Kan AI ons DNA herschrijven? GATTACA Geen sciencefiction meer

Van gen- naar volledige genoombewerking

Tot voor kort waren genetische modificaties vrij primitief, waarbij willekeurig een nieuwe genetische sequentie in de doelorganismen werd ingevoegd. De methode van invoeging was bovendien zeer destructief. Daardoor werden alleen bacteriën en planten routinematig genetisch gemodificeerd, en was genbewerking bij organismen zoals zoogdieren (inclusief mensen) complex, duur en traag.

Dit is gedeeltelijk veranderd met de CRISPR-technologie, die plotseling de weg heeft geopend voor nauwkeurige en gecontroleerde genbewerking, wat resulteerde in de goedkeuring van de eerste gentherapie voor menselijke genetische ziekten eind 2023.

CRISPR is echter nog steeds niet voldoende om meer dan één, of misschien een handvol, genen te bewerken. Een complete revisie van het genoom leek nog steeds buiten bereik.

Dit zou nu wel eens kunnen veranderen dankzij een baanbrekende ontdekking van Chinese onderzoekers van de Chinese Academie van Wetenschappen in Peking. Ze kondigden een nieuwe methode aan die het mogelijk maakt om enorme stukken van complete chromosomen te modificeren, wat de weg vrijmaakt voor genbewerking om te worden vervangen door bewerking van het hele genoom.

Ze publiceerden hun resultaten in het prestigieuze wetenschappelijke tijdschrift Cell¹, onder de titel "Iteratieve recombinasetechnologieën voor efficiënte en nauwkeurige genoommanipulatie op kilobase- tot megabaseschaal'.

Gen versus genoombewerking

Dankzij CRISPR en andere bijbehorende technologieën, zoals “basisbewerking“Het is nu mogelijk geworden om een specifiek gen te modificeren zonder ongewenste, niet-gerichte bewerkingen of schade aan de beoogde genetische sequentie. Het wordt zelfs mogelijk om meerdere genen tegelijk te bewerken.

Het verplaatsen of bewerken van een groter deel van een chromosoom is echter vaak inefficiënt. Hierdoor is het onwaarschijnlijk dat dit in vivo kan worden gedaan bij complexe organismen, aangezien de meeste cellen niet worden gewijzigd of beschadigd raken tijdens het proces.

Het meest gebruikte systeem is het zogenaamde “Cre-Lox”-genoombewerkingssysteem dat gebruikmaakt van de Cre-recombinase uit een bacteriofaag en het herhalen van sequenties van LoxP-plaatsen in genomen.

Bron: Vectorbouwer

De symmetrie van de lox-plaatsen kan soms leiden tot omkeerbare recombinatiereacties, waardoor de gewenste bewerkingen ongedaan worden gemaakt.

Omdat Cre-eiwitten uit vier subeenheden bestaan, kunnen ze de technische inspanningen bemoeilijken en de optimalisatie van de activiteit belemmeren.

Een andere beperking van huidige methoden voor genoombewerking is 'littekenvorming' (recombinatielocaties), waarbij het punt van verwijdering en insertie in het chromosoom door het proces beschadigd raakt, wat potentieel kan resulteren in catastrofale schade aan de resulterende cel, zelfs als het genoombewerkingsproces zou werken.

Verbetering van Cre-Lox voor grootschalige genoombewerking

Nieuwe verbeterde tools

Eerst bouwden de onderzoekers een high-throughput-platform voor snelle modificatie van recombinatiesites en gebruikten ze een asymmetrisch Lox-site-ontwerp.

Op deze manier ontwikkelden ze nieuwe Lox-varianten die de reversibele recombinatie-activiteit (ongewenste omkering) met meer dan een factor 10 verminderen, terwijl de zeer efficiënte voorwaartse recombinatie (het beoogde doel) behouden blijft.

Ten tweede gebruikten ze een AI-ondersteunde recombinase-engineeringmethode (AI-informed Constraints for protein Engineering – AiCErec) om Cre-varianten te genereren met 3.5x de recombinatie-efficiëntie van het eerder gebruikte type.

Bron: Cel

Ten slotte maakten ze gebruik van de hoge bewerkingsefficiëntie van prime-editors om de resterende Lox-sites nauwkeurig te vervangen door de originele genomische sequentie.

Innovaties samenbrengen

Samen maakten deze drie innovaties het mogelijk om DNA in planten en menselijke cellen op een littekenloze manier van kilobase naar megabase te manipuleren.

Het omvat deleties, vervangingen, inversies en translocaties op chromosomaal niveau.

De onderzoekers testten de hulpmiddelen voor verschillende niveaus van genoombewerking:

• Gerichte integratie van grote DNA-fragmenten tot 18.8 kb
• Volledige vervanging van 5-kb DNA-sequenties
• Chromosomale inversies van 12 Mb
• Chromosomale deleties van 4 Mb
• Hele chromosoomtranslocaties.

Het is nu bewezen dat deze gereedschappen grote stukken genetische code in zowel planten als dieren kunnen omdraaien, verwijderen of invoegen.

Bron: Cel

Een van de voorbeelden van genoombewerking die de onderzoekers als test uitvoerden, was het manipuleren van rijst die resistent is tegen herbiciden door een groot deel van het DNA om te draaien (een precieze inversie van 315 kb), iets dat voorheen vrijwel onmogelijk was.

Toekomstige toepassingen

Het is eigenlijk moeilijk om het potentieel van deze nieuwe technologie volledig te bevatten. De reden is dat het hele chromosoomsegmenten naadloos en schijnbaar zeer gecontroleerd kan vervangen.

Dit opent de weg naar een vorm van genetische manipulatie die voorheen volkomen onhaalbaar was, waardoor deze techniek mogelijk net zo impactvol is als de met de Nobelprijs bekroonde ontdekking van CRISPR.

Een voorbeeld van een dergelijke aanpassing zou kunnen zijn dat de manier waarop planten of organismen een bepaalde ziekteverwekker bestrijden, compleet wordt vervangen. Hierbij wordt een heel blok genetisch materiaal tussen variëteiten of soorten overgedragen om zo geheel nieuwe eigenschappen te creëren.

Een andere optie zou kunnen zijn om in de kiemlijn (tijdens de conceptie of op embryoniveau) hele segmenten van chromosomen te veranderen die bij elkaar liggen en specifieke eigenschappen bepalen.

Als dit bij mensen wordt getest en goedgekeurd, kan het bijvoorbeeld de weerstand tegen bepaalde vormen van kanker veranderen, het immuunsysteem, de kans op bepaalde ziektes zoals Alzheimer, fysieke kenmerken zoals haar- en huidskleur, of zelfs genen voor intelligentie en andere mentale eigenschappen.

Tot nu toe werd het onderzoek naar eigenschappen die door meerdere genen worden aangestuurd, vooral complexe eigenschappen zoals het immuunsysteem of intelligentie, die gekoppeld zijn aan honderden verschillende genen, belemmerd door de beperkte toepasbaarheid van zulke ontdekkingen.

Maar als het bewerken van het hele genoom mogelijk wordt, en we ontdekken hoe we een heel chromosoom in één keer kunnen vervangen, kan dat bijdragen aan het creëren van optimaal genetisch materiaal. Daarvoor hebben we wel voldoende inzicht nodig in welke eigenschappen wenselijk zijn en welke niet.

Ethische vragen

Uiteraard zal dit al controversieel zijn voor planten of dieren. En nog meer als het om mensen gaat.

Er zal echter ook een enorme druk en interesse zijn van veel mensen om hun kinderen een langer en gezonder leven te kunnen bieden, of een concurrentievoordeel qua intelligentie of uiterlijk vergeleken met hun 'onbewerkte' leeftijdsgenoten.

Dit is eerder besproken in sciencefiction, met name in de film GATTACA, die een toekomst verkent waarin alleen ‘perfecte’ mensen toegang krijgen tot de hogere lagen van de samenleving, ongeacht hun werkelijke talenten.

Bron: Frame beoordeeld

Een dergelijke uitkomst is onwenselijk. Maar als deze technologie op een ethische en weloverwogen manier wordt toegepast, zou ze juist een enorm potentieel kunnen hebben om de menselijke levensduur te verlengen, de gezondheid op bevolkingsniveau te verbeteren en vrijwel permanent alle genetische ziekten op te lossen, waaraan momenteel miljoenen mensen dagelijks lijden.

Investeren in genomica en biotechnologie

Als genoombewerking een realiteit wordt, zal het massaal testen van genomen om problematische genetische sequenties te detecteren die waarschijnlijk ziekten veroorzaken, heel gewoon worden.

Het zou ook een reguliere test kunnen worden die bij elke pasgeborene wordt uitgevoerd, zelfs als grootschalige genbewerking niet meer wordt geaccepteerd en alleen is toegestaan bij levensbedreigende aandoeningen, maar niet voor uiterlijk of intelligentie.

Bedrijven die een sterke positie hebben op het gebied van genoomsequencing, zullen hier als eerste van profiteren.

Illumina

Hoewel de andere -omics in multiomics (proteomics, transcriptomics, etc.) zijn belangrijk, bijna allemaal zijn ze op de een of andere manier gerelateerd aan genomica, de belangrijkste 'handleiding' van elke levende cel.

En verreweg de grootste producent van genoomsequencingmachines is Illumina. Het bedrijf richt zich op het lezen van korte genetische sequenties, de techniek die wordt gebruikt voor kankerdetectie. Momenteel heeft het meer dan 22,000 sequencers geïnstalleerd in 165 landen.

Ongeveer de helft van de verbruiksartikelen voor sequencingmachines van Illumina wordt gebruikt in klinische toepassingen, de andere helft in openbare en particuliere onderzoekslaboratoria. De helft van de vraag naar klinische toepassingen komt uit de oncologie.

Bron: Illumina

Nu genomics en multiomics centraal komen te staan ​​in het proces van geneesmiddelenontdekking, evenals in kankerdiagnostiek, zal de vraag naar apparatuur van Illumina naar verwachting groot zijn. Het bedrijf verwacht dat de vraag naar NGS (Next Generation Sequencing) met 18% CAGR zal groeien voor klinische toepassingen en met 6% CAGR voor onderzoek, waardoor de totale beschikbare markt (TAM) van de sector zal stijgen van $ 100 miljard voor klinische toepassingen naar $ 25 miljard voor onderzoek in 2033.

Bron: Illumina

Illumina had een ingewikkelde geschiedenis met het vloeibare biopsiebedrijf Grail (GRAL -0.36%), dat oorspronkelijk voortkwam uit Illumina, later werd teruggekocht en nu door de mededingingsautoriteiten in de VS en de EU weer tot een spin-off wordt gedwongen.

Nu deze problemen achter de rug zijn, zou Illumina zijn langetermijngroei kunnen hervatten en de aandelenkoers kunnen stijgen. Dit komt vooral doordat de vloeibare biopsietests van Grail waarschijnlijk nog steeds afhankelijk zullen zijn van Illumina-sequencers.

(Je kunt ook lezen een meer gedetailleerde analyse van Illumina's bedrijf, toekomstige technologieën en geschiedenis in het speciale investeringsrapport).

Laatste Illumina (ILMN) aandelennieuws en ontwikkelingen

Studie waarnaar wordt verwezen

^{1. Chao Sun, Hongchao Li, Yijing Liu, Yunjia Li, Rui Gao, Xiaoli Shi, Hongyuan Fei, Jinxing Liu, Ronghong Liang, Caixia Gao. Iteratieve recombinasetechnologieën voor efficiënte en nauwkeurige genoomengineering op kilobase- tot megabase-schaal. Cel. 04 augustus 2025. DOI: 10.1016 / j.cell.2025.07.011}