혁신적인 연구, 고급 치유 요인에 대한 새로운 통찰을 밝혀내다

새로운 연구는 상처 치유를 크게 가속화하는 방법을 발견했으며, 이는 전 세계 의료비용에서 $250 bln에 해당합니다.

상처 치유는 큰 임상 문제이며, 2014년 한 해에만 미국에서 800만 명 이상이 영향을 받았습니다. 인구 고령화와 비만이 증가하면서 상처 폐쇄 제품 시장 규모는 2022년에 214억 달러에 달했으며, 이번 십년 말까지 4% 이상 추가 성장할 것으로 예상됩니다.

이러한 충격적인 수치에는 이유가 있습니다. 피부는 우리 몸의 가장 바깥쪽 부분으로, 표피, 진피, 그리고 피하 조직이라는 세 층으로 구성됩니다. 화학 물질, 병원균, 기계적 손상, 그리고 자외선으로부터 몸을 보호하는 최초의 장벽 역할을 합니다.

우리 몸에서 가장 접근하기 쉬운 장기이기 때문에 손상되기 쉽고, 이는 상처로 이어집니다. 이러한 손상은 흔하며 경미한 것부터 심각한 것까지 다양합니다. 일반적으로 급성 상처와 만성 상처로 구분됩니다.

상처가 발생하면 우리 몸은 세포, 화학 물질, 물리적 사건들의 복잡한 상호작용을 통해 스스로 복구를 시작합니다. 이는 두 가지 메커니즘을 통해 이루어집니다: 손상된 조직을 동일한 세포를 복제하여 대체하는 조직 재생, 그리고 파괴된 조직을 복구하지만 원래의 구조와 특수 기능을 잃는 조직 복구.

급성 상처의 정상 치유 과정은 주로 네 단계, 즉 지혈, 염증, 증식, 재형성을 포함합니다. 이 정상 단계를 거치지 못한 상처는 조절되지 않은 염증 상태에 머무르게 됩니다.

1단계에서는 손상이 혈관을 손상시키고, 몸은 혈소판을 활성화하고 성장 인자를 방출하여 출혈을 멈춥니다. 2단계에서는 호중구라는 특수 백혈구가 죽은 조직을 분해하고 제거합니다. 이 단계 후반부에서는 단핵구가 나타나 대식세포라는 큰 세포로 성숙하며, 손상된 조직을 섭취하고 사이토카인, 케모카인, 성장 인자를 방출합니다.

3단계에서는 대식세포가 다양한 물질을 생성하여 새로운 조직을 형성하게 하고, 이는 상처 부위를 메우고 닫습니다. 4단계, 즉 마지막 단계에서는 콜라겐을 생성하고 분해하여 새로운 조직을 재형성합니다.

여러 요인이 이 상처 치유 과정을 방해합니다. 약물, 감염, 동반 질환은 물론 생활 습관, 영양 상태, 피부의 기존 무결성도 포함됩니다.

이러한 요인에는 혈류에 영향을 주는 흡연; 면역 기능을 감소시키는 알코올; 치유를 늦추는 방사선; 조직 사멸을 일으키는 괴사; 말초 신경병증 및 허혈과 같은 합병증을 초래하는 당뇨병; 조직 산소 공급이 부족하고 허혈 위험이 증가하는 비만; 콜라겐 생성과 섬유아세포 증식을 감소시키는 스테로이드; 그리고 혈관 신생을 억제하는 비스테로이드성 소염제(NSAIDs) 등이 있습니다.

면역 체계 활용

피부 손상은 수백만 명의 일상 생활을 방해하며, 감염과 장기 입원, 심지어 사망까지 초래합니다. 효과적인 상처 관리 전략을 찾기 위해 많은 자원이 투입되고 있습니다.

상처 치료 분야에서는 급성 및 만성 상처 관리를 위한 새로운 치료 접근법과 기술 혁신을 찾는 데 중점을 두고 있습니다. 이는 상처 치유 과학과 손상 후 조직이 어떻게 복구·재생되는지를 이해하는 것을 의미합니다.

많은 진전이 이루어졌지만, 아직 발견해야 할 단계가 더 많습니다. 바로 이것이 새로운 연구가 달성한 바입니다. 연구팀은 고령화와 당뇨와 같은 상황에서 손상되는 상처 치유 과정의 핵심 부분을 발견함으로써 큰 돌파구를 마련했습니다.

성공적인 재생 의학 치료는 조직 치유에 핵심적인 역할을 하는 요인을 활용해야 합니다. 조직 치유에 있어 우리 면역 체계는 매우 중요한 역할을 합니다.

따라서 면역 체계를 조절하여 상처 치유를 촉진하는 것이 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다. 적절한 치유를 위해 면역 구성 요소가 복합적인 일련의 사건을 함께 일으킵니다. 따라서 면역 구성 요소를 제어하는 재생 전략은 특히 당뇨병이나 노화와 같은 질환으로 인한 면역 조절 장애가 조직 치유를 손상시킨 경우에 효과적입니다.

이러한 상황은 조직 치유에 부정적인 영향을 미쳐 보통 손상 부위에 지속적인 염증을 일으킵니다. 당뇨병 환자는 실제로 발 궤양(DFU) 발생 위험이 평생 25%이며, 그 중 14%가 절단으로 진행됩니다.

“당뇨병과 관련된 이 흔한 상처의 발생 가능성은 사람들의 수명이 늘어나고 의료 복잡성이 증가함에 따라 상승하고 있습니다.”

– ARMI의 Dr Yen-Zhen Lu, 최신 연구의 공동 책임 저자

조직 복구와 재생에 핵심적인 또 다른 요인은 신경계입니다. 연구에 따르면 말초 신경은 조직을 재생할 수 있는 일부 동물 종에서 필수적입니다. 쥐에서 신경을 제거한 연구에서는 통각성 뉴런이 피부 복구를 촉진하고, 비펩티드성 C-섬유가 자외선 손상 후 지방 조직(우리 몸 전체에 퍼진 결합 조직)의 재생을 장려한다는 것이 밝혀졌습니다.

현재 통각성 감각 뉴런, 즉 통각수용체는 온도, 염증, 화학 물질부터 강한 압력에 이르는 독성 자극을 감지하고 반응함으로써 통증을 감지하는 특수 1차 감각 신경입니다.

조직에 신경 종말을 가진 이러한 감각 뉴런은 면역 조절자로서 중요한 역할을 하며, 보호 효과와 해로운 효과를 모두 발휘합니다. 예를 들어, 통각수용체는 염증을 감소시키거나 강화할 수 있습니다.

통각수용체가 면역 체계를 조절하고, 면역 체계가 조직 복구와 재생에 핵심적인 역할을 한다는 점을 고려하여, 연구진은 급성 손상 후 조직 치유에서 펩티드성 감각 뉴런의 중요성을 조사했습니다. 연구진은 또한 신경-면역 상호작용을 활용해 조직 치유를 촉진하는 방안을 추가로 탐구했습니다.

팀은 근육과 피부를 통각수용체가 있는 조직 모델로 사용했으며, 이 모델에서 면역 체계가 복구와 재생을 돕는 것을 확인했습니다.

감각 뉴런을 활용한 조직 치유

신경-면역 상호작용이 급성 상처 후 조직 복원을 어떻게 영향을 미치는지에 대한 명확한 이해는 아직 없지만, 최신 연구 Nature에 발표된 연구는 NaV1.8 통각수용체를 제거하거나 파괴하는 것이 핵심적인 역할을 한다는 것을 보여주었습니다.

Nav1.8, 즉 전압 개폐성 나트륨 채널은 등쪽근위신경절(DRG)에 존재하며, 이는 작은 감각 뉴런인 C-섬유가 모여 있는 척수 신경의 등쪽 뿌리 부분에 위치합니다. 이러한 C-섬유는 기계적 자극에 의해 활성화되어 통증 신호를 전달할 수 있습니다. 따라서 Nav1.8의 위치는 만성 통증 치료를 위한 신약 개발에 중요한 치료 표적이 될 수 있습니다.

연구에 따르면 치유 과정 동안 통각수용체 종말이 손상된 조직으로 성장하고, 신경펩티드 CGRP를 통해 면역 세포와 소통한다는 것이 밝혀졌습니다.

“놀랍게도, 이 신경펩티드가 면역 세포에 작용해 이를 조절함으로써 손상 후 조직 치유를 촉진합니다.”

– 책임 연구원 Mikaël Martino

CGRP, 즉 칼시토닌 유전자 관련 펩티드,는 감각 신경에서 방출되며 상처 치유에 중요한 보호 메커니즘을 가지고 있습니다. 이는 호중구, 단핵구, 대식세포의 수용체 활성 변형 단백질 1(RAMP1)을 통해 작용하여 염증을 억제하고, 세포 사멸을 촉진하며, 식세포작용을 강화하고, 대식세포를 재생을 촉진하는 표현형으로 편향시킵니다.

CGRP가 호중구(감염과 싸우는 백혈구)와 대식세포(미생물을 죽이고 죽은 세포를 제거하며 다른 면역 세포의 작용을 촉진하는 백혈구)에 미치는 효과는 트롬보스판틴-1 방출을 통해 매개됩니다.

특히 감각 뉴런은 CGRP의 분포에 중요합니다. 이는 쥐에서 감각 뉴런을 선택적으로 제거했을 때 CGRP가 감소하고 피부 상처 치유와 손상 후 근육 재생이 크게 감소한다는 사실로 입증되었습니다.

하지만 작은 펩티드인 CGRP는 조직에 국소적으로 전달될 때 지속적인 효과를 얻는 데 어려움이 있습니다. 또한 체내 CGRP 농도가 높으면 비표적 효과가 발생할 수 있어 권장되지 않습니다.

따라서 팀은 CGRP를 설계하고 ECM 결합 서열과 융합시켜 활성을 손상시키지 않으면서 유지와 보호를 개선했습니다. 최종적으로 CGRP 변형체는 피부에 국소적으로, 근육에는 피브린 히드로젤을 통해 전달되었습니다.

1 μg을 전달했을 때 두 가지 CGRP 변형체 모두 상처 치유와 근육 회복을 향상시켰습니다. 엔지니어링된 CGRP 250 ng의 낮은 용량은 더 좋은 결과를 보였으며, 10 μg의 높은 용량은 말초 통각 민감화를 초래했습니다.

결론적으로, 연구는 통각수용체가 결핍된 쥐와 당뇨병 환자에서 관찰되는 말초 신경병증을 가진 쥐에서 엔지니어링된 eCGRP를 주입하면 상처 폐쇄가 가속화되고 근육 재생이 촉진된다는 것을 발견했습니다. 연구는 또한 CGRP 적용이 각막 복구를 촉진할 가능성이 있다고 언급했습니다.

이는 신경-면역 상호작용을 활용함으로써 면역 조절 장애로 인해 치유되지 못하는 조직을 관리할 수 있음을 보여줍니다.

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효과적인 치료를 위한 새로운 길 열기

앞서 살펴본 바와 같이, 최신 연구는 “통각수용체, 면역 세포, 그리고 조직 치유 과정 사이의 복잡한 상호작용”이라는 중대한 발견을 했으며, 이는 급성 손상 후 조직 치유 과정에 대한 이해를 크게 진전시킬 중요한 의미를 가집니다.

이 발견은 마르티노 부교수에 따르면 “감각 뉴런이 조직의 복구와 재생을 조율하는 결정적인 역할을 밝힘으로써 재생 의학의 판도를 완전히 바꿀 잠재력을 가지고 있다”고 하며, 환자 결과 개선에 대한 유망한 함의를 제공합니다.

또한 이러한 결과는 치유가 잘 이루어지지 않는 조직과 만성 상처 치료에 크게 도움이 될 수 있습니다. 마르티노는 호주 재생 의학 연구소(ARMI, Monash University)와 EMBL Australia의 그룹 리더이며, 다음과 같이 말했습니다:

“신경-면역 상호작용을 활용함으로써 팀은 손상된 조직 치유의 근본 원인 중 하나를 해결하는 혁신적인 치료법을 개발하고자 하며, 이는 수백만 명에게 희망을 제공한다.”

그는 “신경-면역-재생” 잠재력을 활용하면 기존 접근법과 병행하거나 단독 치료제로서 효과적인 치료법을 만들 수 있다고 덧붙였습니다.

치유 과정의 복잡한 측면에서 기본 메커니즘을 밝히는 것은 상처 연구와 보다 나은, 더 효과적인 치료법을 찾는 데 근본적입니다.

현재 수많은 임상 시험이 진행 중이며, 새로운 약물과 첨단 치료법에 초점을 맞추고 있습니다. 특히 급성·만성 상처 치료를 위한 새로운 작용 메커니즘을 가진 혁신적인 상처 드레싱이 수백 가지가 전임상 및 임상 단계에 있습니다.

급성 상처에서는 출혈을 억제하고, 누출되는 체액을 흡수하며, 상처를 닫아 치유를 촉진하는 드레싱 개발이 진행되고 있습니다. 예를 들어 알긴산, 폴리(N-이소프로필아크릴아마이드), 하이드로젤과 같은 물질을 활용해 강력히 접착되는 드레싱을 만들고 상처 수축을 가속화하려는 연구가 진행 중입니다.

일반적인 치유 단계를 통과하지 못하는 만성 상처에서는 염증 단계가 과도하게 지속되는 것을 목표로 하는 새로운 붕대가 개발되고 있습니다. 또한 이러한 붕대는 피부 조직을 복구하고 감염으로부터 보호합니다. 당뇨병성 상처에서는 신경펩티드 서브스턴스 P 방출과 비만 세포 안정제 전달을 통해 급성 염증을 유도해 치유를 촉진하려는 연구가 진행 중이며, 당뇨병 쥐에서는 조직 손상을 일으키는 친염증 인자를 제거함으로써 조직 재생과 치유가 개선되는 것이 입증되었습니다.

또 다른 중점 분야는 3D 바이오프린팅이 큰 관심을 받고 있는 중증 화상 상처용 피부 대체물입니다. 또한 줄기세포, 엑소좀, 펩티드와 관련된 고급 항흉터·치유 치료제에 대한 임상 시험도 진행 중입니다.

이러한 모든 진전에도 불구하고 급성·만성 상처 치료는 여전히 많은 도전에 직면해 있습니다. 이를 해결하려면 다양한 상황에서 손상과 상처 치유를 유발하는 과정에 대한 보다 깊은 이해가 필요합니다.

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결론

인간은 대부분 흉터 없이 상처를 치유하는 데 실패했지만, 많은 동물은 흉터 없이 상처를 재생할 수 있습니다. 두꺼운 피부를 가진 포유류인 고래류는 깊은 연부 조직 손상을 놀라운 수준으로 치유하는 능력을 보여주지만, 그들의 상처 치유에 대한 핵심 정보는 아직 부족합니다. 반면, 도룡뇽은 인상적인 재생 능력을 가지고 있습니다. 내부·외부 손상을 흉터 없이 치유할 뿐만 아니라, 잃어버린 사지를 재생할 수 있습니다.

주목할 만하게y, 흉터 없이 재생할 수 있는 동물들은 \”매우 작고\” \”거의 젤라틴 같은\” 조직을 가진 뼈를 가지고 있습니다.

인간이 이러한 능력이 없는 것이 아니라, 인간 태아가 자궁 내에서 흉터 없이 피부 상처를 치유하는 놀라운 능력이 과학자들에 의해 연구되어 왔으며, 이는 출생 후에 잃어버리는 능력입니다. 그러나 앞서 논의한 바와 같이, 해당 분자의 발견으로 동물 모델에서 치유 속도가 최대 2.5배 빨라지고 근육 재생이 1.6배 향상되는 등 치유 과정이 크게 가속화되었습니다.

전반적으로 혁신, 돌파구, 그리고 기술 발전은 환자들이 가장 효과적인 치료를 받을 수 있도록 보장하며, 이는 인간을 위한 상처 관리와 고급 치유의 밝은 미래를 예고합니다.

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