Bioprinting guidato dagli ultrasuoni: una nuova frontiera nella medicina di precisione

Il sistema sanitario e medico ha compiuto enormi progressi nell’ultimo secolo. Nei tempi antichi, gli esseri umani dipendevano dalle piante medicinali. Ma, naturalmente, mancavano di coerenza e specificità nella somministrazione del farmaco.

Successivamente, compresse e capsule divennero popolari per la conservazione dei farmaci. Si dissolvono quando entrano in contatto con i fluidi gastrointestinali, permeano la parete intestinale e vengono poi assorbite nel flusso sanguigno attraverso i capillari, senza alcun controllo sul rilascio del farmaco.

L’uso di rivestimenti sui farmaci per mascherare il loro sapore amaro ha ulteriormente modificato la velocità di rilascio del farmaco. Nel tempo, i materiali dei rivestimenti sono passati dall’oro e dall’argento alla perla, allo zucchero e ai rivestimenti enterici.

Il rivestimento enterico è un rivestimento polimerico esterno sui farmaci orali. Questa barriera impedisce al farmaco di dissolversi nell’ambiente gastrico dello stomaco, consentendo così un rilascio controllato. Ulteriori progressi in questi rivestimenti nel corso degli anni hanno migliorato ulteriormente la somministrazione dei farmaci.

Il primo terapeutico a nanoparticelle sotto forma di coniugato polimero-farmaco fu segnalato negli anni ’50, mentre la prima nanotecnologia, nota come liposoma, non fu scoperta fino agli anni ’60. Entrambi segnarono l’origine dei nanocarrier.

Nel tempo, sono stati sviluppati polimeri intelligenti e idrogeli per stabilizzare i sistemi di somministrazione dei farmaci, mentre si cercava di sviluppare sistemi di somministrazione di farmaci basati su nanotecnologie mirate.

Negli ultimi anni, sono stati compiuti progressi significativi verso lo sviluppo riuscito di dispositivi di somministrazione localizzata di farmaci che consentono un controllo preciso del rilascio del farmaco. Tecniche come micelle, idrogeli, liposomi e nanoparticelle offrono un rilascio prolungato di agenti terapeutici in posizioni specifiche.

Questi approcci migliorano l’efficacia del trattamento riducendo al minimo la tossicità tissutale evitando la circolazione sistemica degli agenti terapeutici.

I dispositivi impiantabili per la somministrazione di farmaci, in particolare, rilasciano efficacemente i farmaci in regioni localizzate. Questi dispositivi sono realizzati con componenti biocompatibili e biodegradabili e possono essere progettati per rilasciare farmaci con dosaggi diversi e per somministrazioni continue o intermittenti.

Un’attenzione specifica è rivolta agli impianti non invasivi per tessuti profondi, noti anche come impianti intelligenti o impianti minimamente invasivi. Questi dispositivi, progettati per monitorare le funzioni corporee, somministrare farmaci o persino favorire la rigenerazione tissutale, vengono inseriti nel corpo senza procedure chirurgiche estese.

Ora, un team di scienziati del Caltech ha compiuto progressi significativi verso l’obiettivo finale di fornire ai medici la capacità di stampare con precisione capsule miniature che possano consegnare le cellule necessarie per la riparazione dei tessuti nella posizione esatta, ad esempio all’interno di un cuore pulsante.

Per questo, hanno costruito la piattaforma di stampa sonora in vivo per tessuti profondi (DISP). La nuova tecnica di stampa 3D in vivo guidata dall’imaging¹ è stata pubblicata sulla rivista Science.

DISP: Stampa sonora guidata dall’imaging per terapie su tessuti profondi

La stampa tridimensionale (3D) o manifattura additiva sta guadagnando molta attenzione grazie alla sua versatilità, capacità di creare design complessi e opzioni di personalizzazione.

Con questo processo di produzione, gli oggetti 3D vengono creati a partire da un file digitale depositando strati di materiale. Ciò consente una rapida prototipazione, riduzione dei costi di produzione e prodotti personalizzati, fattori che hanno guidato la sua ampia adozione, in particolare in settori come la manifattura, la sanità e persino la moda.

Nel settore sanitario, la stampa 3D sta rivoluzionando la produzione di impianti medici. È diventata uno strumento di grande valore per generare impianti specifici per il paziente, sia esternamente che direttamente all’interno del corpo.

Tuttavia, questa promessa di impianti personalizzati incontra le limitazioni della necessità di procedure chirurgiche invasive. Gli impianti destinati all’interno del corpo sono ulteriormente limitati dalla necessità di materiali precursori e di un metodo di polimerizzazione sicuro per l’uso nel corpo umano che possa essere attivato con precisione dall’esterno.

Per affrontare questi problemi, gli scienziati si stanno rivolgendo alla stampa a ultrasuoni.

Ad esempio, in uno studio² dell’anno scorso, ricercatori della Facoltà di Ingegneria Biomedica del Technion hanno presentato una tecnica non invasiva per bioprintare tessuti e cellule in profondità all’interno del corpo mediante irradiazione con onde sonore esterne emesse da un trasduttore ultrasonico esterno.

Ora, il team di scienziati del California Institute of Technology ha costruito una piattaforma che sfrutta la stampa a ultrasuoni guidata dall’imaging, capace di penetrare molto più in profondità rispetto ad altri metodi.

Invece della tradizionale stampa 3D, che utilizza ugelli, in questo studio vengono impiegati fasci sonori focalizzati che generano picchi di temperatura controllati per avviare un processo simile alla stampa.

Finanziato dal National Institutes of Health, dall’American Cancer Society, dal Heritage Medical Research Institute e dal Challenge Initiative della UCLA, lo studio combina gli ultrasuoni con liposomi a bassa temperatura (LTSL) carichi di agenti di reticolazione.

Il liposoma, o vescicola lipidica, è una piccola struttura chiusa presente nelle cellule viventi che contiene lipidi, un gruppo di composti come grassi, cere, monogliceridi e digliceridi che svolgono varie funzioni nel nostro organismo, tra cui immagazzinare energia, segnalazione, assorbimento di vitamine, produzione di ormoni e funzioni strutturali delle membrane cellulari.

Queste vescicole sono utilizzate in varie applicazioni, tra cui targeting dei farmaci, somministrazione di farmaci e studi in vitro della dinamica delle membrane cellulari.

I liposomi nello studio sono immersi in una soluzione polimerica che contiene i monomeri del polimero desiderato e il carico da consegnare, come un farmaco terapeutico.

Il polimero è un agente di contrasto per l’imaging che si manifesta quando avviene la reticolazione. nello studio, vengono utilizzate vescicole gassose a questo scopo. Attraverso il monitoraggio in tempo reale, l’imaging a ultrasuoni basato su vescicole gassose (GV) consente la creazione di pattern personalizzati negli animali vivi.

Le GVs sono nanostrutture proteiche riempita d’aria che fungono da agenti di imaging e terapeutici per ultrasuoni, risonanza magnetica e tecniche ottiche. Sono sempre più utilizzate come agenti di contrasto nell’imaging a ultrasuoni grazie alle loro proprietà uniche che consentono di generare contrasto non lineare sotto ultrasuoni. Le GVs possono essere codificate geneticamente e ingegnerizzate, rendendole agenti di imaging versatili.

L’incorporazione di LTSL carichi di agenti di reticolazione nel bio-ink consente alla nuova piattaforma di offrire una reticolazione rapida e precisa di diversi biomateriali funzionali su richiesta, utilizzando ultrasuoni focalizzati.

Il team ha convalidato la loro piattaforma stampando con successo vicino alle aree cancerose nella vescica di topi e in profondità nei muscoli della gamba di conigli in vivo.

Utilizzando la piattaforma DISP per stampare polimeri caricati con un farmaco chemioterapico (doxorubicina) vicino a un tumore della vescica nei topi, il team è riuscito a ottenere una morte cellulare tumorale molto più elevata per diversi giorni rispetto a coloro che hanno ricevuto il farmaco tramite iniezione diretta di soluzioni farmaceutiche.

Sicurezza, precisione e biocompatibilità: il potenziale clinico di DISP

Il team del Caltech ha sviluppato una tecnica per stampare in 3D polimeri in posizioni specifiche all’interno di animali viventi. Elham Davoodi, assistente professore di ingegneria meccanica presso l’Università dello Utah, è l’autrice principale dello studio, che ha completato durante il suo periodo di post-dottorato al Caltech.

Questo metodo utilizza il suono per la localizzazione. È già stato impiegato per stampare polimeri simili a colla per sigillare ferite interne e capsule polimeriche per la somministrazione selettiva di farmaci.

In precedenza, gli scienziati hanno utilizzato la luce infrarossa per attivare la polimerizzazione, il processo in cui piccole unità chiamate monomeri si legano insieme per formare molecole più grandi chiamate polimeri, all’interno di animali viventi.

Tuttavia, l’infrarosso ha una penetrazione molto limitata. “Raggiunge solo subito sotto la pelle,” ha osservato Wei Gao, professore di ingegneria medica al Caltech e investigatore del Heritage Medical Research Institute.

Al contrario, la nuova tecnica può raggiungere tessuti profondi e può anche stampare diversi materiali per un’ampia gamma di applicazioni mantenendo “eccellente biocompatibilità”.

Per realizzare la stampa in vivo su tessuti profondi, il team si è rivolto agli ultrasuoni, una piattaforma ampiamente utilizzata in biomedicina a questo scopo.

Ma avevano bisogno di un modo per attivare il legame dei monomeri, o la reticolazione, in una posizione specifica e solo quando desiderato.

Così, il team ha introdotto un nuovo approccio, combinando gli ultrasuoni con LTSL carichi di agenti di reticolazione e poi incorporati in una soluzione polimerica contenente monomeri polimerici e il carico. Qui possono essere inclusi anche altri componenti, come cellule e materiali conduttivi quali argento o nanotubi di carbonio. Il bioink risultante è stato poi iniettato direttamente nel corpo.

Ora, per avviare la stampa, gli scienziati hanno utilizzato ultrasuoni focalizzati, che hanno aumentato la temperatura in un’area mirata di pochi (circa 5) gradi. Questo fa sì che i liposomi rilascino il loro contenuto, permettendo così l’inizio della stampa del polimero in una posizione precisa. Secondo Gao:

“Aumentare la temperatura di pochi gradi Celsius è sufficiente perché le particelle di liposoma rilascino i nostri agenti di reticolazione. Dove gli agenti vengono rilasciati, è dove avverrà la polimerizzazione o la stampa localizzata.”

Le vescicole gassose, derivate da batteri e utilizzate qui come agente di contrasto per l’imaging, ci indicano che tutto funziona come previsto mostrando un forte segnale nell’imaging a ultrasuoni. Sono sensibili ai cambiamenti chimici che avvengono quando la soluzione monomerica liquida si reticola per creare una rete gel.

Quando avviene la trasformazione, le vescicole cambiano contrasto, identificabile tramite l’imaging a ultrasuoni. Ciò consente agli scienziati di rilevare facilmente quando e con precisione dove è avvenuta la reticolazione della polimerizzazione, permettendo di modificare i pattern stampati negli animali vivi.

Oltre a gel bioadesivi e polimeri, lo studio descrive anche l’uso della tecnica per stampare idrogeli bioelettrici, polimeri con materiali conduttivi incorporati utilizzati per il monitoraggio interno dei segni vitali fisiologici.

Ora, la verifica della piattaforma DISP attraverso esperimenti riusciti su topi e conigli senza segni di infiammazione o danni tissutali dimostra il potenziale della piattaforma per la somministrazione localizzata di farmaci, la sostituzione di tessuti e la bioelettronica. Con il corpo che elimina l’inchiostro non polimerizzato entro una settimana, si evidenzia ulteriormente il profilo di sicurezza della piattaforma.

Inoltre, la sua capacità di stampare materiali carichi di cellule, farmaci, bioadesivi e conduttivi dimostra la sua versatilità per varie applicazioni mediche. Tuttavia, per essere tradotta in uso clinico, la piattaforma necessita di ulteriori perfezionamenti.

“È una nuova direzione di ricerca nel campo della bioprinting. Il nostro prossimo passo è provare a stampare su un modello animale più grande e, speriamo, nel prossimo futuro, potremo valutare questo negli esseri umani.”

– Gao

Il team mira a migliorare la capacità della piattaforma DISP di localizzare con precisione e applicare ultrasuoni focalizzati tramite apprendimento automatico.

“In futuro, con l’aiuto dell’IA, vorremmo essere in grado di attivare autonomamente una stampa ad alta precisione all’interno di un organo in movimento, come un cuore pulsante.”

– Gao

Investire nella bioprinting 3D

Un attore storico nell’industria della stampa 3D, 3D Systems (DDD ) è uno dei nomi principali da tenere d’occhio mentre questo settore si evolve. L’azienda offre soluzioni complete di stampa 3D e manifattura digitale, inclusi stampanti 3D per metalli, materiali e plastica, software e servizi. Dai laboratori dentali e produttori automobilistici ai progettisti di semiconduttori e produttori di dispositivi medici, progetta software e sviluppa stampanti per tutti i tipi di industrie e materiali.

3D Systems (DDD )

3D Systems opera attraverso due segmenti: Soluzioni per la Sanità, che serve il settore dentale, la medicina rigenerativa, i dispositivi medici e i servizi sanitari personalizzati, e Soluzioni Industriali, che serve i settori dei trasporti, dell’aerospazio, della difesa e della manifattura generale.

Nel 2021, ha acquisito Allevi per espandere la sua iniziativa di medicina rigenerativa accelerando la crescita nei laboratori di ricerca farmaceutica. Come segnala l’azienda sul suo sito web, la bioprinting 3D ha avanzato lo sviluppo di modelli preclinici senza animali e la modellazione di malattie 3D attraverso design bioprint iterativi e la capacità di ricreare la biologia umana in vivo.

Lo stesso anno, ha anche acquisito Additive Works GmbH, una società tedesca di software, per ampliare le sue capacità di simulazione per l’ottimizzazione rapida dei processi di stampa 3D su scala industriale.

Le azioni dell’azienda attualmente scambiano a $1,94, in calo del 22,26% dall’inizio dell’anno. A questo livello di prezzo, le azioni di 3D Systems hanno subito un notevole declino rispetto al picco di circa $48,60 raggiunto all’inizio del 2021, similmente a molte altre azioni sul mercato.

3D Systems ha raggiunto una capitalizzazione di mercato di $345,6 milioni, il suo EPS (TTM) è -1,93 e il P/E (TTM) è -1,32.

Per quanto riguarda i dati finanziari, mostrano che nel primo trimestre del 2025, 3D Systems ha registrato un fatturato di $94,5 milioni, in calo dell’8% rispetto allo stesso trimestre dell’anno precedente a causa di vendite di materiali inferiori.

Il fatturato delle Soluzioni per la Sanità ha rappresentato $41,3 milioni, mentre $53,2 milioni sono stati attribuiti alle Soluzioni Industriali.

Questo, ha detto il CEO Dr. Jeffrey Graves, riflette “una continuazione delle pressioni sfavorevoli sui ricavi, poiché molti clienti stanno ritardando i loro investimenti in capitale” per ottenere maggiore chiarezza sugli eventuali impatti tariffari, oltre all’incertezza geopolitica e macroeconomica in corso.

Il margine di profitto lordo per il periodo è stato del 34,6%, e il margine di profitto lordo non GAAP è stato del 35% a causa di volumi più bassi e prezzi sfavorevoli. La perdita netta, nel frattempo, è stata di $37 milioni. Alla fine di marzo 2025, la liquidità e gli equivalenti erano $135 milioni, e il debito totale, al netto dei costi di finanziamento differiti, era $212,3 milioni.

Tuttavia, l’azienda sta lavorando a un’iniziativa di risparmio sui costi da $50 milioni, che sarà completata entro metà 2026. È inoltre previsto che raggiunga il pareggio su base EBITDA nell’ultimo trimestre di quest’anno.

Inoltre, il suo bilancio si è rafforzato grazie alla vendita del portafoglio Geomagic, fornendo un aumento post-fiscale di oltre $100 milioni alle riserve di liquidità, portandole a $250 milioni al 30 aprile 2025.

Gli aspetti positivi di 3D Systems come opzione di investimento sono che l’azienda sta registrando una crescita costante nei mercati Aerospaziale e della Difesa, e i suoi più recenti sistemi hardware hanno mostrato un aumento delle vendite. Inoltre, l’infrastruttura AI è un altro settore su cui 3D Systems si sta concentrando per guidare il suo progresso.

“La nostra deliberata conservazione degli investimenti in R&D negli ultimi anni ha prodotto una significativa ondata di introduzione di nuove tecnologie in tutto il nostro portafoglio prodotti, inclusi sia le piattaforme polimeriche che metalliche.”

– Gravel

Ha osservato che, sebbene ciò influisca negativamente sulla redditività a breve termine, il forte interesse dei clienti significa che “i nostri nuovi sistemi sono sempre più preferiti per la produzione di componenti ad alta qualità/alta affidabilità, per applicazioni all’interno del corpo umano e in sistemi industriali avanzati.” Diversi nuovi prodotti stanno ora entrando nella fase critica di commercializzazione.

Quest’anno, finora, 3D Systems ha collaborato con il principale produttore di veicoli commerciali Daimler Truck (DTG.DE ) per facilitare la stampa remota di ricambi. La stampa on-demand serve a superare i colli di bottiglia della catena di approvvigionamento e a ridurre i tempi di consegna del 75%.

Le sue resine di stampa 3D NextDent, clinicamente validate, ora coprono oltre 30 applicazioni, inclusi interventi di riparazione dei denti. L’azienda ha anche annunciato il primo impianto facciale in PEEK stampato in 3D nella sua soluzione di manifattura additiva point-of-care in collaborazione con l’University Hospital Basel.

In un recente evento, 3D Systems ha anche presentato diversi nuovi prodotti, come QuickCast® Diamond™ e PSLA 270, e un nuovo modulo per stampanti di estrusione pellet EXT Titan di grande formato. Ha inoltre introdotto una stampante 3D ad alta velocità e precisione Figure 4® 135 e il materiale Figure 4 Tough 75C FR Black per ridurre i costi della produzione ad alta varietà e basso volume.

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Conclusione

Il sistema sanitario ha attraversato una trasformazione enorme negli ultimi decenni. Questo percorso, dalle miscele a base di erbe alla nanomedicina sofisticata, dimostra che l’evoluzione della somministrazione dei farmaci è stata contraddistinta dall’innovazione tecnologica.

Ora, l’ultima innovazione degli scienziati del Caltech rappresenta un passo notevole nella rivoluzione medica. Utilizzando le stesse onde sonore attualmente impiegate per l’imaging interno del corpo, la piattaforma DISP è in grado di penetrare molto più in profondità nei tessuti. Una miscela su misura di soluzione (bioink) e trasduttore a ultrasuoni focalizzati (FUS) consente, nel frattempo, la stampa precisa.

Man mano che la tecnologia avanza verso modelli animali più grandi e sperimentazioni umane, DISP, con la sua biocompatibilità, precisione e adattabilità, promette di ridefinire la somministrazione dei farmaci e la guarigione interna.

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Studi citati:

1. Davoodi, E., Li, J., Ma, X., Najafabadi, A. H., Yoo, J., Lu, G., Sani, E. S., Lee, S., Montazerian, H., Kim, G., Williams, J., Yang, J. W., Zeng, Y., Li, L. S., Jin, Z., Sadri, B., Nia, S. S., Wang, L. V., Hsiai, T. K., Weiss, P. S., Zhou, Q., Khademhosseini, A., Wu, D., Shapiro, M. G., & Gao, W. (2025). Stampa sonora in vivo guidata dall’imaging per tessuti profondi. Science, 388(6747), 616–623. https://doi.org/10.1126/science.adt0293

2. Debbi, L., Machour, M., Dahis, D., Shoyhet, H., Shuhmaher, M., Potter, R., Tabory, Y., Goldfracht, I., Dennis, I., Blechman, T., Fuchs, T., Azhari, H., & Levenberg, S. (2024). Polimerizzazione mediata dagli ultrasuoni per la consegna di cellule, farmaci e stampa 3D. Small Methods, 8(6), 2301197. https://doi.org/10.1002/smtd.202301197