Cinque aziende di terapie cellulari: rassegna storica del 2023

Il potere della cellula staminale

Il corpo contiene centinaia di tipi cellulari specializzati. Neuroni e cellule di muscoli, vasi sanguigni, fegato e reni differiscono per biochimica, dimensioni, forma e funzione.

Lo sviluppo inizia da una cellula uovo fecondata. Durante lo sviluppo embrionale le cellule si specializzano. La maggior parte conserva lo stesso patrimonio genetico di base, ma ciò non rende tutte le cellule staminali. Le staminali possono autorinnovarsi e differenziarsi. Una cellula muscolare matura normalmente non diventa un neurone, ma in laboratorio alcune cellule specializzate possono essere riprogrammate in staminali pluripotenti indotte. Due categorie importanti sono:

• Staminali pluripotenti: possono generare quasi tutti i tipi cellulari del corpo.
• Staminali multipotenti: possono generare un insieme più limitato di tipi cellulari correlati.

La capacità di differenziarsi offre un notevole potenziale terapeutico. Si studiano la riparazione del cuore dopo un infarto, la sostituzione di cellule nelle malattie neurodegenerative e il trattamento delle lesioni del midollo spinale. Sono ambiti di ricerca distinti, non cure generalmente dimostrate.

Guarire con le cellule staminali

Questo potenziale è noto da tempo, ma lo sviluppo incontra diverse difficoltà:

1. Le cellule staminali sono rare nel corpo e richiedono condizioni specifiche per rimanere vive.
2. Il sistema immunitario dell’ospite potrebbe rigettare le cellule staminali di un’altra persona, come spesso accade con i trapianti d’organo.
3. Trasformare le cellule staminali nel tessuto differenziato desiderato è difficile da controllare.

I primi studi cercavano di riprodurre l’ambiente chimico delle staminali e della loro differenziazione. I risultati erano promettenti ma limitati.

Una migliore comprensione di DNA e RNA ha contribuito ai progressi del settore.

Lo studio della differenziazione aiuta a controllare lo sviluppo cellulare. Alcune cellule specializzate del paziente possono anche essere riprogrammate in staminali pluripotenti indotte.

Aree di ricerca terapeutica per le staminali

La sostituzione cellulare può essere utile quando un tessuto sano viene danneggiato o perde la propria funzione. Integrazione sicura, rigetto ed efficacia variano però secondo la malattia. Alcuni esempi sono:

• Neurologico: la perdita di neuroni o altre cellule nervose contribuisce a diverse malattie. La sostituzione viene studiata, ma ricostruire i giusti collegamenti funzionali resta complesso.
• Cardiovascolare: un infarto può uccidere una parte del muscolo cardiaco. La riparazione con nuove cellule è una direzione di ricerca.
• Diabete di tipo 1: il sistema immunitario distrugge le cellule che producono insulina. Sostituirle può ripristinare la produzione in alcuni pazienti, ma occorre affrontare rigetto e autoimmunità. Non è garantita una guarigione completa.
• Insufficienza renale: gravi danni ai reni limitano la filtrazione del sangue. Si studiano approcci rigenerativi per preservarne la funzione e ridurre il bisogno di dialisi prolungata.
• Ustioni: le ustioni profonde possono richiedere la sostituzione della pelle. Innesti cutanei coltivati vengono usati in situazioni selezionate.
• Artrite: il danno alla cartilagine è presente in alcune malattie articolari. Ripararla è un obiettivo terapeutico, ma non risolve automaticamente tutte le cause di artrite.

Puoi anche leggere di più sulle terapie con cellule staminali in questo articolo NIH.

Le 5 migliori aziende di cellule staminali

La rassegna descrive aziende e programmi all’inizio del 2023, con dati finanziari prevalentemente del 2022. L’ordine rifletteva la capitalizzazione di allora e non costituisce una classifica attuale o un consiglio di acquisto.

1. Vertex

VRTX Grafico dei prezzi

All’inizio del 2023 Vertex disponeva di quattro farmaci approvati per la fibrosi cistica e ampliava le proprie attività. Circa il 70% delle spese operative era destinato a ricerca e sviluppo, in cui lavoravano tre quinti dei dipendenti.

L’azienda collaborava strettamente con CRISPR Therapeutics (CRSP ) nell’editing genetico. La collaborazione comprendeva malattia falciforme, beta-talassemia e approcci per il diabete di tipo 1.

Vertex sviluppava anche un analgesico non oppioide in fase 3. L’articolo stimava il mercato interessato in quattro miliardi di dollari. Successo commerciale e prezzo dipendevano da risultati clinici, approvazione e concorrenza.

Diabete: Il futuro focus di Vertex

Il diabete di tipo 1 rappresentava un grande mercato potenziale per Vertex, con circa 2,5 milioni di pazienti stimati in Europa e Nord America. Esistevano già insulina e altri strumenti di gestione. L’azienda studiava la sostituzione cellulare per ridurre il bisogno di insulina somministrata dall’esterno. Vertex acquisì Semma nel 2019 e la concorrente ViaCyte nel 2022. ViaCyte aveva già una collaborazione con CRISPR Therapeutics. Seguirono un ulteriore accordo di licenza tra Vertex e CRISPR per lo sviluppo del prodotto e l’autorizzazione ad avviare nuovi studi clinici. L’autorizzazione alla sperimentazione non equivale all’approvazione commerciale.

(Puoi leggere di più su questa tecnologia di trattamento del diabete in questo articolo dettagliato.)

I ricavi dei farmaci per la fibrosi cistica salirono da tre miliardi di dollari nel 2018 a circa 8,9 miliardi nel 2022. L’utile operativo aumentò nello stesso periodo da 635 milioni a circa 3,3 miliardi di dollari.

Vertex era la maggiore azienda di questa lista storica. Il successo della terapia cellulare per il diabete o dell’analgesico allora sperimentale poteva ampliarne significativamente l’attività. I ricavi esistenti della fibrosi cistica riducevano la dipendenza da quei programmi, ma non garantivano un investimento sicuro o una valutazione azionaria ragionevole.

2. Vericel

VCEL Grafico dei prezzi

I prodotti approvati di Vericel riguardavano la riparazione della cartilagine e l’assistenza alle ustioni gravi.

Il trattamento di riparazione della cartilagine, MACI, utilizza condrociti autologhi coltivati per alcuni difetti della cartilagine del ginocchio. L’azienda sviluppava strumenti per la somministrazione artroscopica e studiava ulteriori applicazioni. L’articolo stimava il mercato potenziale in tre miliardi di dollari.

NexoBrid per le ustioni fu approvato dalla FDA il 28 dicembre 2022; la disponibilità commerciale negli USA era allora prevista nel secondo trimestre 2023. Rimuove tessuto morto mediante enzimi e non è una terapia staminale. Epicel, un innesto cutaneo coltivato, era disponibile in precedenza. La stima del mercato interessato era 600 milioni di dollari.

Al 31 dicembre 2022 Vericel aveva circa 140 milioni di dollari tra liquidità e investimenti, senza debiti. Nel 2022 il flusso di cassa operativo era positivo per 17,7 milioni, ma la perdita netta era 16,7 milioni. La crescita annua di circa il 20% per gli anni successivi era una previsione, non una certezza.

Vericel combinava prodotti approvati e flussi di cassa operativi positivi. La situazione finanziaria di allora e mercati relativamente piccoli, ancora poco serviti, erano elementi dell’analisi di investimento.

Il contributo commerciale atteso di NexoBrid poteva aumentare i ricavi successivi, ma l’approvazione non garantiva un determinato ritmo di crescita.

 3. Sangamo Therapeutics

SGMO Grafico dei prezzi

Sangamo sviluppava terapie geniche e cellulari. Due programmi principali all’inizio del 2023 erano:

• Una terapia genica per l’emofilia A, in collaborazione con Pfizer , allora in fase 3. La presentazione della domanda di licenza biologica (BLA) era allora prevista per la fine del 2024. Era un calendario di sviluppo, non una promessa di approvazione.
  • La direzione descriveva i primi risultati come promettenti e riferiva che Pfizer considerava il programma uno dei propri progetti di ricerca promettenti.
• Una terapia genica per la malattia di Fabry, in fase 1/2.

Altri due programmi di terapia cellulare del portafoglio di allora erano:

• TX200, una terapia CAR-Treg autologa con linfociti T regolatori modificati per ridurre il rigetto del trapianto renale, in fase 1/2. Non è una terapia staminale.
• Una terapia con staminali ematopoietiche geneticamente modificate per la malattia falciforme, in fase 1/2.

Il portafoglio di ricerca di allora indicava altri cinque programmi di terapia cellulare e nove programmi di ingegneria genomica.

La regolazione genica veniva studiata per malattie neurologiche, comprese patologie da prioni e malattia di Huntington. Tra i partner figuravano Pfizer, Novartis, Biogen e Takeda. Tuttavia, nel marzo 2023 Biogen e Novartis comunicarono la cessazione dei rispettivi accordi, efficace da giugno. Queste collaborazioni non rimasero quindi permanentemente attive.

Sangamo aveva investito in capacità produttive proprie. Alla fine del 2022 disponeva di 307,5 milioni di dollari tra liquidità, equivalenti e titoli negoziabili. La presentazione di allora indicava 815 milioni ricevuti dalle collaborazioni e fino a 3,6 miliardi di possibili pagamenti futuri al raggiungimento di traguardi. Tali importi dipendevano dai progressi e dalla prosecuzione degli accordi; non erano liquidità disponibile né ricavi garantiti.

Sangamo offriva esposizione a terapie geniche e cellulari sperimentali. Le collaborazioni potevano finanziare lo sviluppo senza nuove azioni, ma permanevano rischi clinici, interruzioni contrattuali e necessità di capitale.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Grafico dei prezzi

BrainStorm sviluppava NurOwn principalmente per la sclerosi laterale amiotrofica, SLA, con interesse di ricerca per altre aree neurologiche. L’autismo è una condizione del neurosviluppo e non va equiparato alle malattie neurodegenerative. L’azienda cercava l’approvazione per la SLA, ma lo studio di fase 3 non aveva dimostrato efficacia sull’esito primario, come segnalato dalla FDA già nel marzo 2021. Le analisi dei sottogruppi non dimostravano un effetto preventivo.

BrainStorm utilizza la propria piattaforma tecnologica cellulare autologa (NurOwn®): raccoglie cellule stromali mesenchimali dal midollo osseo del paziente e le tratta affinché secernano fattori neurotrofici. Non le trasforma in neuroni. I sette giorni citati si riferiscono a una fase di laboratorio, non all’intero trattamento o a una rigenerazione nervosa dimostrata.

Secondo il comunicato dei risultati del 30 marzo 2023, liquidità, equivalenti e depositi bancari a breve erano complessivamente circa tre milioni di dollari al 31 dicembre 2022. La perdita netta per tutto il 2022 era circa 24,3 milioni. Le risorse limitate rendevano necessari ulteriori finanziamenti tramite azioni, debiti o altri accordi per proseguire lo sviluppo.

La tecnologia di BrainStorm era scientificamente interessante, ma comportava notevoli rischi clinici e finanziari. Un calo del prezzo azionario non è da solo una ragione per comprare.

5. Gamida Cell

La tecnologia di Gamida si concentrava sull’uso della nicotinamide (NAM) per migliorare il potenziale terapeutico delle staminali.

All’inizio del 2023 l’azienda presentava due programmi principali:

• Omidubicel: cellule ematopoietiche lavorate da sangue di cordone ombelicale di donatore, per trapianto dopo trattamento preparatorio. L’espansione con nicotinamide aumenta la dose cellulare disponibile. I risultati clinici sostenevano recupero più rapido dei neutrofili e meno infezioni, non un vantaggio generale di sopravvivenza dimostrato.
  • La data obiettivo PDUFA di omidubicel era il 1° maggio 2023. Indica il termine previsto per la decisione regolatoria, non l’inizio di altri sei-dieci mesi di attesa. La FDA approvò il prodotto come Omisirge il 17 aprile 2023 per pazienti da 12 anni con neoplasie ematologiche destinati a trapianto di sangue cordonale dopo condizionamento mieloablativo.
• GDA-201: terapia sperimentale con cellule natural killer, NK, per tumori del sangue, tra cui linfoma non Hodgkin e mieloma.

L’approccio di Gamida mirava ad ampliare le opzioni di trapianto per pazienti senza donatore adatto. L’azienda disponeva anche di un impianto produttivo costruito e ispezionato.

Nel terzo trimestre 2022 l’azienda aveva 62 milioni di dollari di attività correnti e una perdita netta di 17 milioni. Emise azioni per 14 milioni nel trimestre. Il debito convertibile di circa 72 milioni comportava un possibile ulteriore effetto diluitivo.

L’analisi storica considerava Gamida più speculativa per il portafoglio limitato e il rischio di diluizione. Una valutazione bassa non garantiva rendimento. Nel 2024 seguì una procedura di ristrutturazione per trasformarla in azienda privata. Questa rassegna del 2023 non è quindi una raccomandazione attuale di comprare azioni Gamida quotate.

Altre aziende coinvolte nella ricerca con cellule staminali

Anche grandi aziende farmaceutiche studiano terapie staminali. I singoli programmi possono però rappresentare una piccola parte della loro attività.

AstraZeneca (AZN ) e Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) avevano investito in terapie cellulari o approcci rigenerativi e aziende correlate. Per simili gruppi farmaceutici, i farmaci principali restavano una fonte di ricavi più importante dei singoli programmi di ricerca.