Le terapie basate su RNA stanno guadagnando trazione: quali sono le opzioni per gli investitori?

Una Nuova Comprensione

When looking at the mechanics of a cell, we can resume the process as such:

• Il DNA è il modello/manuale di istruzioni.
• L’RNA è l’ordine effettivo fornito.
• Le proteine sono prodotte secondo gli ordini dell’RNA e sono le “macchine” che effettivamente svolgono il lavoro necessario nel corpo.

Fonte: Ark Invest

Ciascuno di questi livelli può essere modificato per le terapie. Questo approccio mirato è comunemente chiamato terapia di precisione, qualcosa che abbiamo spiegato in dettaglio nell’articolo “Le terapie di precisione potrebbero crescere di 6 volte, da 500 miliardi a 3 trilioni entro il 2030”.

È stato solo molto recentemente, meno di 20 anni fa, che gli scienziati hanno iniziato a capire davvero come questi 3 livelli di “codifica” funzionano nei nostri corpi. E ancora meno per avere strumenti pratici e metodi sufficientemente economici per progettare farmaci con essi. Nel 2003, sequenziare un genoma umano costava 1 miliardo di dollari. Oggi è tra 600 e 1 000 dollari. L’obiettivo è arrivare a un prezzo di 100‑200 dollari entro pochi anni.

Un Nuovo Paradigma Terapeutico

La prima conseguenza di tutte queste nuove conoscenze è che ora comprendiamo la causa radice di molte malattie. Una proteina difettosa, un gene mancante o un ormone specifico che non svolge correttamente il suo ruolo. Invece di modificare alla cieca la chimica del corpo sperando nel meglio, sappiamo cosa non va.

La seconda conseguenza è permettere all’industria farmaceutica di rivolgere la sua attenzione all’approccio classico. Ora può partire da ciò che è sbagliato nel corpo e mirare a correggerlo.

Unicità dell’RNA

Il DNA può risolvere le malattie genetiche, ma l’RNA è più versatile. Combina molti vantaggi unici rispetto ad altri tipi di terapie di precisione:

• È interamente “programmabile”, poiché la sequenza di RNA può essere scritta e programmata per uno scopo specifico, similmente al codice digitale.
• È in grado di entrare facilmente nei bersagli come l’interno delle cellule, soprattutto rispetto alle proteine che sono bloccate dalle membrane cellulari.
• Modulabile: diverse concentrazioni o versioni alternative possono modulare i risultati terapeutici
• Versatile: l’RNA ha molte funzioni diverse nelle cellule e può quindi essere usato in molteplici modi per scopi medici. Esistono molti tipi diversi di RNA: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA, ecc… (se vuoi una spiegazione molto tecnica di tutti i tipi di RNA, puoi leggere questo articolo di Nature del 2022)

Crescita delle Terapie a base di RNA

I brevetti sulle tecnologie RNA sono decollati solo nel 2005 e da allora hanno accelerato. Il pipeline di sperimentazioni cliniche è maturato lentamente, con la fase II che è diventata più numerosa nel 2010 e la fase III nel 2017.

Il numero di terapie a base di RNA in sviluppo nel 2022 era quasi 600, rispetto a appena 200 nel 2010.

Fonte: Ark Invest

L’aspetto “programmabile” dell’RNA lo rende molto più prevedibile e facile da comprendere. Consente un ciclo di sviluppo molto più rapido, riducendo i costi di sviluppo dei farmaci. Le terapie a base di RNA costano in media 1,25 miliardi di dollari da sviluppare e solo 5 anni, rispetto a oltre 2 miliardi di dollari e 10 anni per i farmaci chimici e gli anticorpi.

Fonte: Ark Invest

Tecnologie RNA & aziende

Vaccini mRNA

Il vaccino mRNA è la tecnologia mRNA più conosciuta grazie al Covid-19. Ha anche evidenziato la forza di questa tecnologia, permettendo di “codificare” un vaccino in poche settimane non appena il genoma del virus è stato sequenziato.

La tecnologia è ora in espansione verso molti altri patogeni oltre al Covid. È anche un buon candidato per molte malattie rare e trattamenti oncologici. I leader evidenti sono,

1. BioNTech

BNTX Grafico dei prezzi

2. Moderna

MRNA Grafico dei prezzi

Abbiamo discusso in dettaglio il futuro delle terapie mRNA in “La prossima applicazione della tecnologia mRNA: Terapie oncologiche”.

Interferenza dell’RNA (RNAi)

Non tutto l’RNA è usato per produrre proteine. Alcuni RNA sono creati per interagire con altre molecole di RNA e sono chiamati RNAi (per interferenza dell’RNA). Può annullare l’attività di un gene difettoso o ridurre la produzione di una proteina indesiderata.

Onpattro e 3 altri farmaci approvati dalla FDA per malattie rare, commercializzati da Alnylam (ALNY), sono basati su tale tecnologia.

Ci sono anche altri farmaci RNAi in sviluppo, di cui 5 hanno raggiunto la fase III di sperimentazioni cliniche:

• Fitusiran, di Sanofi  (SNY) & Genzyme (privata)
• Nedosiran di Dicerna Pharmaceuticals (privata)
• Teprasiran di Quark Pharmaceuticals (privata)
• Tivanisiran di Sylentis S.A. (privata)
• Vutrisiran di Alnylam (ALNY)

La tecnologia RNAi è solo all’inizio. Metodi più avanzati stanno venendo sviluppati, in particolare per consentire un’attività più precisa della molecola RNAi o per limitare la necessità di un vettore come le vescicole lipidiche usate anche nei vaccini mRNA.

Uno dei leader in questa direzione è la coreana Olix Pharmaceutical (226950.KQ), che sta sviluppando cell penetrating asymmetric siRNA (cp-asiRNA) e ha alcuni prodotti in fase II di sperimentazioni cliniche.

Puoi leggere di più sulle terapie RNAi in questo articolo:RNAi-Based Therapeutics and Novel RNA Bioengineering Technologies.

Splicing dell’RNA / Oligonucleotidi antisenso (ASOs)

Alcuni RNA vengono modificati prima di essere usati come modello per la produzione di proteine, un processo chiamato “splicing”. Tale splicing può essere usato per rimuovere parti difettose di un gene in alcune malattie genetiche. Ad esempio, i seguenti farmaci utilizzano questa tecnologia:

• Eteplirsen, commercializzato da Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, commercializzato da Biogen(BIIB).

Questa tecnologia è particolarmente promettente per i disturbi neurologici e potrebbe avere il potenziale per trattare la malattia di Parkinson o la malattia di Huntington, sebbene un programma di ricerca per la malattia di Huntington da parte di Roche e Wave Therapeutics sia stato interrotto nel 2021.

micro-RNA (miRNA) & antisense-RNA (asRNA)

MicroRNA e antisense-RNA sono RNA presenti naturalmente che non codificano per alcun gene. Invece, regolano l’attività dell’mRNA standard in modo abbastanza simile all’RNAi.

Entrambi miRNA e asRNA sono stati scoperti come coinvolti in molte malattie. Il trattamento potrebbe fornire un riequilibrio

• Regulus(RGLS), l’azienda, è stata inizialmente creata come joint venture tra il leader dell’RNAi Alnylam (ALNY) e Ionis Pharmaceuticals  (IONS). Questo è stato fatto affinché Regulus potesse sfruttare e combinare licenze esclusive per brevetti di entrambe le società. Ha un farmaco in fase I per malattie renali.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) è un leader nelle terapie antisense-RNA. Attualmente ha 3 farmaci commercializzati e un ricco pipeline di potenziali nuovi farmaci, di cui 9 sono in fase III di sperimentazioni cliniche:
  • 12 terapie neurologiche.
  • 8 terapie cardiovascolari.
  • 3 terapie per malattie rare.
  • 8 altre malattie (Epatite B, malattie renali, ecc…)