Biotecnologia
Scoperte non invasive per l’Alzheimer che trasformano la diagnosi
Oggi più di 7 milioni di americani convivono con l’Alzheimer. Questo numero aumenterà nei prossimi anni, con una previsione di quasi 13 milioni entro il 2050, secondo il dati forniti dall’Alzheimer Association.
Allo stesso modo, i costi sanitari e di assistenza a lungo termine per le persone affette da demenza dovrebbero raggiungere quasi 1 trilione di dollari entro il 2050.
A livello globale, oltre 57 milioni di persone convivevano con la demenza nel 2021, con la malattia di Alzheimer (AD) che rappresenta la maggior parte (60‑70%) dei casi. Si prevede che questi numeri raggiungano i 139 milioni entro il 2050.
Per quanto riguarda il rischio di vita di sviluppare l’Alzheimer a 45 anni, è particolarmente alto per le donne, 1 su 5, rispetto a 1 su 10 per gli uomini. Inoltre, due terzi degli americani affetti da Alzheimer sono donne.
Inoltre, gli americani neri anziani hanno circa il doppio di probabilità di contrarre la malattia rispetto ai bianchi anziani, mentre gli ispanici anziani hanno circa una volta e mezzo le probabilità.
Sebbene la malattia di Alzheimer si verifichi più spesso dopo i 65 anni, con il rischio che aumenta significativamente con l’età, può verificarsi anche in persone più giovani nei casi di rara forma precoce di Alzheimer.
I ricercatori ritengono che circa 110 persone su 100.000 di età compresa tra 30 e 64 anni abbiano una demenza a esordio precoce.
Allora, cos’è esattamente la malattia di Alzheimer? È un disturbo cerebrale progressivo che distrugge lentamente la memoria, il pensiero, il ragionamento e le capacità di apprendimento. Può anche modificare il comportamento e la personalità, nonché indebolire o eliminare il linguaggio e la comprensione spaziale.
Questa malattia neurodegenerativa è la forma più comune di demenza, un termine generico per il declino cognitivo e la perdita di memoria.
La malattia di Alzheimer non è una parte normale dell’invecchiamento. È un processo biologico che inizia con l’accumulo di proteine nel cervello. Due proteine in particolare ne sono responsabili:
- Amiloide, che forma placche al di fuori delle cellule cerebrali
- Tau, che forma grovigli all’interno delle cellule cerebrali
L’accumulo di queste due proteine provoca la morte delle cellule cerebrali e porta al restringimento del cervello.
I primi sintomi di questa malattia includono la dimenticanza di conversazioni o eventi recenti e, col tempo, portano a una grave perdita di memoria che influisce sulla capacità di una persona di svolgere anche semplici attività quotidiane.
Negli stadi avanzati, la perdita di funzione cerebrale può persino causare infezioni, disidratazione o scarsa nutrizione, potenzialmente portando alla morte. L’Alzheimer uccide più persone rispetto al cancro al seno e alla prostata messi insieme. Da anni è tra le dieci principali cause di morte nelle persone di età pari o superiore a 65 anni.
Tuttavia, non esiste una cura per la malattia di Alzheimer. I farmaci, invece, aiutano a rallentare la sua progressione e a gestire i sintomi.
Ora, per diagnosticare questa malattia, gli operatori sanitari utilizzano la salute del paziente, la storia medica, la routine quotidiana e qualsiasi cambiamento nell’umore e nel comportamento del paziente. Utilizzano anche diversi test, tra cui esami del sangue, test cognitivi, test del liquido cerebrospinale (CSF), risonanza magnetica cerebrale, tomografia computerizzata, PET scan e valutazioni psichiatriche e di salute mentale.
La ricerca in questo ambito sta ampliando la gamma di questi test e strumenti per la diagnosi precoce, incluso l’uso dell’IA e dell’imaging avanzato per identificare cambiamenti nel cervello.
Le scoperte non invasive per l’Alzheimer sono inoltre oggetto di studio per la diagnosi precoce e il trattamento dei sintomi.
A riguardo, all’inizio di quest’anno, una sperimentazione clinica ha scoperto che l’apertura ripetuta della barriera emato-encefalica (BBB) mediante ultrasuoni focalizzati sui lobi frontali non è solo sicura, ma può anche ridurre le placche amiloidee.
Ha inoltre migliorato i sintomi neuropsichiatrici comuni (ansia, agitazione, irritabilità e deliri) correlati alla malattia. Secondo Neal Kassell, MD, fondatore e presidente della Focused Ultrasound Foundation, che ha finanziato la ricerca condotta dall’Ospedale Anam dell’Università di Corea in collaborazione con l’Università Yonsei:
“La ricerca sull’Alzheimer è rimasta relativamente stagnante negli ultimi decenni, ma gli ultrasuoni focalizzati offrono speranza in un campo che ha a lungo cercato soluzioni innovative e ha il potenziale di cambiare il corso di questa devastante malattia.”
Clicca qui per scoprire come l’IA può aiutare a prevedere la malattia di Alzheimer.
La Frequenza Cardiaca a Riposo Migliora la Predizione del Rischio di Demenza in Diverse Popolazioni
Mentre gli scienziati hanno iniziato a guardare oltre il cervello per segnali di avvertimento precoce, c’è un collegamento evidente che viene trascurato: la connessione cuore-cervello. Un team internazionale di ricercatori ha effettivamente scoperto che la frequenza cardiaca a riposo può aiutare nella rilevazione del rischio di demenza con maggiore precisione nella maggior parte dei gruppi razziali.
La frequenza cardiaca è semplicemente il numero di volte che il nostro cuore batte al minuto. Una frequenza cardiaca a riposo normale, cioè quando siamo calmi e inattivi, varia tra 60 e 100 battiti al minuto. Variazioni nella frequenza cardiaca possono indicare una condizione cardiaca o altri problemi di salute.
La stessa misurazione del battito cardiaco che ci aiuta a monitorare la salute del cuore e il livello di fitness, secondo i ricercatori, può anche aiutare a prevedere il rischio di demenza.
Secondo Newman Sze, professore di Scienze della Salute presso la Brock University e Canada Research Chair in Meccanismi di Salute e Malattia, una frequenza cardiaca anomala è uno dei fattori di rischio più importanti per la demenza dopo l’obesità e l’ipertensione.
Ad esempio, possono segnalare stress cronico sottostante e disfunzione autonoma, che potenzialmente contribuiscono alla neurodegenerazione e a una scarsa perfusione cerebrale.
“Se la frequenza cardiaca a riposo è troppo bassa o troppo veloce a causa di un’insufficienza del muscolo cardiaco, non viene pompato abbastanza sangue al cervello. Il cervello non riceve abbastanza ossigeno e nutrienti, il che porta alla degenerazione cerebrale.”
– Sze
Tuttavia, la caratteristica non è catturata in uno degli strumenti prognostici più utilizzati, il modello CAIDE.
Per valutare la suscettibilità di un paziente a sviluppare demenza in futuro, lo strumento di valutazione internazionale Cardiovascular Risk Factors, Aging and Incidence of Dementia (CAIDE) utilizza diverse misurazioni fisiologiche e sociali.
Il modello CAIDE è stato fondamentale nella presa di decisioni cliniche, nella consulenza ai pazienti e nella gestione del rischio.
Pur mostrando forti capacità predittive, l’attuale modello non cattura l’intero quadro della salute di una persona, soprattutto tra i diversi gruppi razziali negli Stati Uniti, ha affermato. La validità limitata del modello esistente può tradursi in un accesso diseguale all’assistenza sanitaria, disparità nella qualità delle cure e variazioni nei fattori di rischio legati alla demenza, come le malattie cardiovascolari.
Inoltre, i modelli predittivi, come osservato nello studio, sono spesso costruiti usando una popolazione molto selettiva, il che non funziona per le diverse demografie.
Così, il team di ricerca composto da otto membri ha investigato gli impatti dell’inclusione della frequenza cardiaca a riposo (RHR) nel modello CAIDE per vedere se aggiungendo questo elemento il modello migliorerebbe e aumenterebbe l’accesso equo alla predizione della demenza.
Dopotutto, la RHR è un indicatore accessibile e non invasivo della salute cardiaca, che, a differenza dei tradizionali fattori di rischio cardiovascolare, offre informazioni aggiuntive relative alla funzione del sistema nervoso autonomo e alle risposte allo stress cardiovascolare.
Per valutare l’efficacia della RHR, il team ha utilizzato i dati di 44.467 partecipanti statunitensi di età pari o superiore a 18 anni, inclusi quelli di 65 anni e più, raccolti dal National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC) tra il 2005 e il 2023. Sono state incluse anche informazioni da test cognitivi, esami fisici e interviste.
Per sviluppare il modello, il team ha impiegato un algoritmo random forest nel dataset NACC.
La tecnica di machine learning (ML) ha catturato relazioni complesse e non lineari tra le variabili, migliorando la predizione del rischio di demenza del team.
I partecipanti nel database sono stati inizialmente suddivisi in gruppi razziali auto‑riferiti: Bianco, Afroamericano, Ispanico, Asiatico e due popolazioni indigene: Amerindio e Nativo dell’Alaska.
Il team di ricerca ha poi fatto passare ciascun gruppo attraverso l’attuale modello CAIDE, composto da età, sesso, livello di istruzione, attività fisica, indice di massa corporea (BMI), livello di colesterolo e misurazioni dell’ipertensione, insieme al biomarcatore dell’allele ε4 dell’apolipoproteina E (APOE), il più forte fattore di rischio genetico per l’AD.
Il processo è stato poi ripetuto con il modello CAIDE‑RHR che includeva la frequenza cardiaca a riposo. Sze afferma:
“Questo aggiustamento ha migliorato significativamente la predizione del rischio di demenza nella maggior parte dei gruppi razziali, offrendo un modo più inclusivo e accessibile per identificare gli individui a rischio.”
Il vantaggio è che la frequenza cardiaca a riposo è facile da misurare, il che significa che più persone possono essere sottoposte a screening e monitorate. Questo rende il modello CAIDE‑RHR più inclusivo.
Mentre in passato sono stati fatti tentativi per migliorare l’accuratezza del modello CAIDE mediante analisi di laboratorio ad alta intensità di risorse per rilevare biomarcatori della demenza in campioni di sangue, ciò comporta il rischio di ridurre l’accesso per le popolazioni multirazziali e svantaggiate.
“Al contrario, la frequenza cardiaca a riposo può essere misurata con un semplice bracciale per la pressione sanguigna o posizionando le dita sul polso — metodi rapidi, non invasivi e ampiamente disponibili, anche in contesti comunitari svantaggiati.”
– Shakiru Alaka, dottorando e autore principale dello studio.
Secondo i risultati dello studio, pubblicato su Alzheimer’s & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, il modello CAIDE‑RHR ha migliorato significativamente l’accuratezza della predizione del rischio di demenza per tutti i gruppi razziali nello studio, eccetto le popolazioni indigene americane. Tuttavia, ciò potrebbe dipendere dal basso numero di partecipanti, ha osservato. Secondo Sze:
“Questo risultato evidenzia l’importante connessione tra la salute del cuore e quella del cervello.”
Il modello CAIDE‑RHR, a basso costo e non invasivo, ha continuato, è “un passo verso la colmatura delle lacune sistemiche nel modo in cui valutiamo il rischio di demenza tra popolazioni diverse” che potrebbe essere integrato nella cura di routine “per aiutare a identificare chi è a rischio prima e in modo più equo”.
Compiti Cognitivi Basati su Video Individuano l’Alzheimer Anni Prima dei Sintomi
Mentre lo studio precedente ha utilizzato ML e la frequenza cardiaca a riposo, uno studio dei ricercatori di Rutgers‑Newark sta usando videogiochi per la diagnosi precoce dell’Alzheimer e ha scoperto che è efficace quanto i test del sangue.
I ricercatori hanno sviluppato i giochi per aiutare a rilevare la malattia anni prima che i sintomi diventino evidenti.
Questi innovativi test per la demenza forniscono una forma non invasiva di screening, corrispondente ai risultati dei test del sangue ampiamente disponibili che rivelano biomarcatori per la malattia di Alzheimer. I nuovi test non invasivi offrono inoltre il vantaggio aggiuntivo di essere indolori e convenienti perché non richiedono tecnici specializzati per prelevare campioni di sangue.
Pubblicato sulla rivista Alzheimer’s Research & Therapy, lo studio è stato condotto dall’Aging & Brain Health Alliance, che si concentra sul ruolo della genetica e dello stile di vita nel ritardare l’Alzheimer.
Con la più recente scoperta, i ricercatori non dovranno più attendere che la malattia sia diagnosticata convenzionalmente e potranno selezionare i partecipanti alle sperimentazioni farmacologiche nelle fasi più precoci della malattia in modo non invasivo, risparmiando anni nel calendario delle sperimentazioni cliniche.
“È davvero entusiasmante per noi perché anche prima che i problemi cognitivi diventino evidenti, abbiamo un segnale di avvertimento precoce.”
– Autrice principale Miray Budak del Center for Molecular & Behavioral Neuroscience
L’alleanza sta effettivamente sviluppando e testando il suo strumento di screening basato su videogiochi da oltre due decenni. E finalmente, hanno ulteriori prove che confermano che è, in effetti, efficace nel rilevare una ridotta funzione cerebrale anni prima che i pazienti o i loro cari notino sintomi.
Il test videogame, chiamato compito di generalizzazione, misura la capacità cognitiva di una persona. Questo avviene dimostrando quanto bene una persona riesce a dedurre una regola relativa a forme e colori e poi applicarla a nuovi esempi.
Il team ha inoltre sviluppato una valutazione diversa che utilizza l’imaging MRI per rilevare il calo della flessibilità cerebrale.
Per testare l’efficacia dei loro strumenti, il team ha recentemente condotto uno studio con 148 partecipanti, tutti afroamericani e cognitivamente non compromessi. Hanno eseguito diversi test cognitivi, incluso il compito di generalizzazione, prima di fornire campioni di sangue e sottoporsi a una risonanza magnetica cerebrale.
A differenza dei test cognitivi attualmente in uso, che richiedono ai partecipanti di ricordare una lista di parole o disegnare un orologio e spesso non rilevano i sintomi dell’Alzheimer fino a quando è troppo tardi, gli strumenti di Rutgers‑Newark sono semplici, utilizzabili a livello globale e supportano l’intervento precoce, permettendo alle persone di proteggere meglio la salute del loro cervello.
Modelli Digital Twin Personalizzati per la Diagnosi Precoce dell’Alzheimer
Nel frattempo, un nuovo studio ha creato un modello digital twin per aiutare nella diagnosi della malattia di Alzheimer nelle sue fasi precliniche, come il declino cognitivo soggettivo (SCD), che può consentire una gestione tempestiva della condizione.
Gli attuali metodi diagnostici precoci non sono adatti a tali screening preclinici a causa della loro disponibilità limitata e dell’affidabilità diagnostica. Inoltre, si basano su metodi invasivi e scarsi, il che aumenta la sotto‑diagnosi dell’AD nelle sue forme precliniche.
Per superare queste sfide, lo studio ha presentato il modello Digital Alzheimer’s Disease Diagnosis o DADD, che fornisce biomarcatori digitali della malattia di Alzheimer sfruttando la modellazione cerebrale personalizzata e le registrazioni EEG. I segnali EEG sono stati raccolti da soggetti sani e da pazienti con SCD.
L’elettroencefalografia (EEG) è uno strumento ampiamente adottato che è stato ampiamente utilizzato per investigare gli effetti dell’AD e del declino cognitivo sull’attività elettrica cerebrale misurata durante compiti cognitivi o a riposo.
Sebbene l’EEG offra i vantaggi di costi ridotti e ampia disponibilità, a differenza di metodi diagnostici più costosi come MRI e PET, presenta delle limitazioni, principalmente riguardo alla risoluzione spaziale e agli effetti di conduzione del volume.
Inoltre, non esiste una pipeline diagnostica per l’AD basata su registrazioni EEG che abbia raggiunto l’uso clinico.
Qui, lo studio ha osservato che i modelli computazionali e i digital twin offrono una soluzione promettente, ma sono raramente usati negli ambienti clinici.
Così, il team ha creato il modello DDD, che ha utilizzato meccanismi associati alle malattie per creare un digital twin personalizzato per ogni paziente. Il modello DADD ha mostrato alta accuratezza nella previsione dei biomarcatori del liquido cerebrospinale (CSF) dell’Alzheimer così come nella conversione al declino cognitivo clinico.
I biomarcatori digitali derivati dal modello sono stati in grado di distinguere in modo robusto tra SCD e partecipanti sani, con un miglioramento del 7% nell’accuratezza della classificazione rispetto ai biomarcatori EEG standard.
Il modello ha inoltre identificato con successo i pazienti positivi per i biomarcatori CSF dell’AD con un’accuratezza dell’88%, molto più alta rispetto al 58% di accuratezza dei biomarcatori EEG. Lo studio ha osservato:
“Predire i biomarcatori CSF combinando i digital twin con registrazioni non invasive potrebbe rivoluzionare la diagnosi dell’AD nelle sue fasi iniziali, aprendo la strada all’applicazione clinica dei digital twin nella diagnostica dell’AD.”
I Test di Finger‑Tapping con Sensori Magnetici Rivelano l’Alzheimer nella Sua Prima Fase
Mentre il deterioramento cognitivo è un sintomo centrale e precoce della malattia di Alzheimer, può anche alterare il modo in cui il corpo funziona.
Questi cambiamenti fisici possono includere muscoli rigidi, affaticamento, perdita di equilibrio o coordinazione, trascinamento dei piedi, difficoltà a stare in piedi o sedersi, e contrazioni incontrollabili.
Studi che hanno esaminato la funzione delle dita nei pazienti con demenza hanno riscontrato deterioramenti nel controllo motorio fine. Inoltre, hanno segnalato intervalli più lunghi tra i tap delle dita e meno tap nei pazienti con AD e Mild Cognitive Impairment (MCI) rispetto a individui anziani sani.
Per testare ciò, il National Center for Geriatrics and Gerontology (NCGG) del Giappone e Hitachi hanno collaborato e hanno riportato un’alta correlazione tra specifici movimenti di finger‑tapping e demenza di tipo Alzheimer. Per questo, hanno utilizzato una tecnica di analisi delle forme d’onda che ha permesso di estrarre una varietà di pattern di tap dai dati di capacità motorie con l’aiuto di sensori magnetici (UB1).
I pazienti con demenza hanno mostrato tap più lenti e meno regolari, dimostrando che questo semplice movimento ritmico può servire da indicatore precoce del declino cognitivo.
Nella loro successiva ricerca congiunta, NCGG e Hitachi hanno esplorato le differenze nei movimenti delle dita durante il finger‑tapping tra individui anziani sani e pazienti con AD e MCI. Questa volta, hanno utilizzato UB‑2, il dispositivo migliorato di finger‑tap a sensore magnetico.
Secondo lo studio, i pazienti con malattia di Alzheimer possono sperimentare una durata di contatto ritardata durante il finger‑tapping, ritmo irregolare e ritardo temporale tra le due mani.
I risultati dello studio hanno mostrato che la durata del contatto nei pazienti con AD e MCI era “significativamente più lunga” rispetto a quella degli anziani sani. Questo ritardo nella durata del contatto durante il finger‑tapping, si osserva, potrebbe essere un pattern caratteristico osservato già dallo stadio MCI, come fase più precoce.
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| Metodo | Tipo | Invasività | Costo approssimativo | Accuratezza di rilevamento |
|---|---|---|---|---|
| Modello di Frequenza Cardiaca a Riposo (CAIDE‑RHR) | Misurazione fisiologica | Non invasivo | Basso | Alta (varia per gruppo) |
| Compiti cognitivi con videogiochi | Test cognitivo | Non invasivo | Basso | Comparable ai test del sangue |
| Modello EEG Digital Twin (DADD) | EEG + Modellazione computazionale | Non invasivo | Medio | Fino all’88% |
| Finger‑tapping con sensore magnetico | Valutazione delle abilità motorie | Non invasivo | Basso | Alta per la rilevazione in fase precoce |
Investire nel Trattamento dell’Alzheimer
La compagnia farmaceutica globale, Eli Lilly and Company (LLY ), è un nome di spicco nel settore, impegnata nello sviluppo di farmaci per l’Alzheimer.
L’anno scorso, il suo trattamento per l’Alzheimer per adulti con AD sintomatico precoce, Kisunla™ (donanemab‑azbt), ha ricevuto l’approvazione della FDA. Il trattamento ha mostrato risultati promettenti nel rallentare il declino cognitivo nei pazienti in fase precoce
Eli Lilly and Company (LLY )
Eli Lilly è una società con una capitalizzazione di mercato di 605,2 miliardi di dollari, le cui azioni attualmente scambiano a 648,38 dollari, in calo del 17,17% YTD. Il titolo della società ha raggiunto il picco a 972,5 dollari alla fine del 2024.
(LLY )
Il titolo ha recentemente subito un crollo fino a un minimo di 19 mesi, dovuto a un imprevisto intoppo per il suo farmaco orale per l’obesità, orforglipron. Mentre i pazienti che hanno assunto il dosaggio più alto della pillola per 72 settimane hanno perso fino all’11,5% di peso corporeo in più rispetto a chi ha assunto un placebo, i risultati sono stati più deboli rispetto al Wegovy di Novo Nordisk.
I risultati del secondo trimestre di Eli Lily, tuttavia, hanno dipinto un quadro rialzista. Le sue vendite sono aumentate del 38% a 15,56 miliardi di dollari, mentre l’utile per azione rettificato è aumentato del 61% a 6,31 dollari.
Ultime Notizie e Sviluppi sul Titolo Eli Lilly (LLY)
Il Futuro della Rilevazione Non Invasiva dell’Alzheimer
Ogni tre secondi, qualcuno sviluppa demenza, il che dimostra quanto sia fondamentale trovare trattamenti efficaci per questa malattia debilitante. Anche se non esiste ancora una cura, i ricercatori stanno ottenendo importanti scoperte.
Dalle letture del battito cardiaco ai tap delle dita, dai videogiochi ai digital brain twin, la ricerca sull’Alzheimer sta convergendo verso diagnosi più rapide, economiche e inclusive. Rilevando e gestendo i sintomi molto prima che emergano, queste misure quotidiane possono consentire alle persone di preservare la loro salute cognitiva più a lungo e ridurre il carico sui caregiver!
Riferimenti:
1. He, Q., Wang, W., Zhang, Y., Xiong, Y., Tao, C., Ma, L., You, C., Ma, J., & Jiang, Y. Onere globale della demenza a esordio precoce, dal 1990 al 2021: un’analisi età‑periodo‑coorte dallo Studio Global Burden of Disease 2021. Translational Psychiatry, 15(1), 56, pubblicato 17 febbraio 2025. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03275-w
2. Alzheimer’s Association. 2022 Fatti e cifre sulla malattia di Alzheimer. Alzheimer’s & Dementia, 18(4), 700–789, pubblicato 14 marzo 2022. https://doi.org/10.1002/alz.12638
3. Alaka, S.A., Ngan, S.-F.C., Shookoni, M., MacPherson, R.E.K., Faught, B.E., Klentrou, P., Kalaria, R., Chen, C.P., & Sze, S.K. Migliorare la validità dei punteggi di rischio di demenza CAIDE con la frequenza cardiaca a riposo e il machine learning: un’analisi dal National Alzheimer’s Coordinating Center su tutte le razze/etnie. Alzheimer’s & Dementia, pubblicato 8 agosto 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70442
4. Budak, M., Fausto, B.A., Osiecka, Z., et al. Elevati livelli plasmatici di p‑tau231 sono associati a una ridotta generalizzazione e a una minore flessibilità della rete dinamica del lobo temporale mediale tra gli anziani afroamericani sani. Alzheimer’s Research & Therapy, 16, 253, pubblicato 22 novembre 2024. https://doi.org/10.1186/s13195-024-01619-0
5. Amato, L.G., Lassi, M., Vergani, A.A., et al. I digital twin e le registrazioni non invasive consentono una diagnosi precoce della malattia di Alzheimer. Alzheimer’s Research & Therapy, 17, 125, pubblicato 31 maggio 2025. https://doi.org/10.1186/s13195-025-01765-z
6. Sugioka, J., Suzumura, S., Kawahara, Y., Osawa, A., Maeda, N., Ito, M., Nagahama, T., Kuno, K., Shiramoto, K., Kizuka, S., Mizuguchi, T., Sano, Y., Kandori, A., & Kondo, I. Valutazione delle caratteristiche dei movimenti delle dita nei pazienti con demenza utilizzando un dispositivo di finger‑tap a sensore magnetico. Japanese Journal of Comprehensive Rehabilitation Science, 11, 91–98, pubblicato 2020. https://doi.org/10.11336/jjcrs.11.91
