Mappatura delle sinapsi per trattamenti farmacologici personalizzati registra una svolta

Nel cervello umano ci sono fino a 86 miliardi di neuroni. Formano trilioni di connessioni sinaptiche, con ogni neurone che si collega ad altri neuroni per creare una rete complessa. 

È attraverso la segnalazione sinaptica che i neuroni comunicano tra loro nelle sinapsi, che sono giunzioni dove i neuroni possono eccitare o inibire altri neuroni. 

Una connessione sinaptica, nel frattempo, è la giunzione tra neuroni dove comunicano tra loro usando segnali elettrici e chimici. La mappatura delle connessioni sinaptiche è un processo di identificazione di come i neuroni sono collegati tra loro e quanto siano forti queste connessioni. La struttura di queste connessioni si ritiene determini la funzione cerebrale, rendendo questo processo estremamente importante. 

Tuttavia, la mappatura e la caratterizzazione delle connessioni sinaptiche è una sfida aperta. Attualmente, siamo limitati alla mappatura di sole poche centinaia di connessioni sinaptiche. Tuttavia, l’ultimo studio dei ricercatori di Harvard l’ha ampliata a oltre 70.000 con precisione, rendendola una grande svolta nel campo delle neuroscienze, in particolare nella registrazione neuronale.

La mappatura e la catalogazione di questa scala sono state raggiunte da circa 2.000 neuroni di ratto con l’aiuto di un chip di silicio con elettrodi microforo in grado di rilevare simultaneamente segnali sinaptici piccoli ma significativi.

Un tale progresso può aiutarci a creare una mappa dettagliata delle connessioni sinaptiche e permetterci di comprendere meglio come i neuroni si connettono e comunicano.

Lo studio intitolato “Synaptic connectivity mapping among thousands of neurons via parallelized intracellular recording with a microhole electrode array” è stato pubblicato¹ su Nature Biomedical Engineering questo mese.

La parallelizzazione della registrazione intracellulare neuronale su larga scala, secondo lo studio, è una grande sfida che deve essere superata poiché consente di misurare i segnali sinaptici attraverso una rete neuronale, il che a sua volta permette la mappatura e la caratterizzazione delle connessioni sinaptiche.

Scalare la registrazione neuronale con innovazione avanzata dei chip

Per la visualizzazione delle strutture sinaptiche, la microscopia elettronica (EM) si è dimostrata molto efficace, ma non può misurare la forza delle connessioni neuronali. Questo limita la capacità della tecnica di spiegare la funzionalità delle reti neuronali.

Questo è dove entra in gioco la registrazione patch-clamp, offrendo una tecnica più precisa per studiare l’attività sinaptica poiché può penetrare i singoli neuroni e catturare anche segnali deboli con alta sensibilità.

Gli scienziati Erwin Neher e Bert Sakmann hanno ricevuto il Premio Nobel per la Fisiologia o Medicina nel 1991 per la tecnica patch-clamp. Il dispositivo sperimentale ha dimostrato l’esistenza e la funzione dei canali ionici nel guidare compiti importanti nelle cellule viventi come la contrazione muscolare e la trasmissione dell’impulso nervoso. La tecnica ha anche permesso che le caratteristiche chiave dei canali fossero definite con grande precisione. 

Mentre questo metodo può aiutare i ricercatori a identificare e misurare la forza delle connessioni, gli scienziati hanno faticato a registrare segnali intracellulari da più di pochi neuroni alla volta fino a ora.

Guidati dal co-autore senior Donhee Ham, Professore di Ingegneria e Scienze Applicate presso la Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), i ricercatori di questo dipartimento, così come del Dipartimento di Chimica e Biologia Chimica di Harvard, hanno costruito un chip avanzato.

Più precisamente, il team ha costruito una matrice di 4.096 elettrodi microforo su un chip. Questo dispositivo ha effettuato la registrazione intracellulare massivamente parallela di circa 2.000 neuroni di ratto. 

Questo ha fornito ai ricercatori abbondanti dati sui segnali sinaptici, da cui hanno estratto più di 70.000 connessioni sinaptiche.

Il lavoro in realtà si basa sul dispositivo rivoluzionario che il team ha sviluppato qualche anno fa. All’epoca, una matrice di 4.096 elettrodi nanoghiaccio verticali sporgeva da un chip di silicio dello stesso design di circuito integrato. 

Il chip elettronico presentava una densa matrice di elettrodi su scala nanometrica, verticali e rivestiti di polvere di platino (per migliorare la capacità di trasmissione del segnale) sulla sua superficie.

Su quel dispositivo, un neurone poteva avvolgersi attorno a un ago per consentire la registrazione intracellulare, parallelizzata attraverso un gran numero di elettrodi. All’epoca, il team è stato in grado di registrare più di 1.700 neuroni di ratto e mappare oltre 300 connessioni sinaptiche.

I numeri raggiunti erano record, ma il team ha ritenuto di poterli migliorare ulteriormente, da qui l’ultimo studio.

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Rivoluzionare la registrazione intracellulare per la mappatura della connettività

Supportati dal Samsung Advanced Institute of Technology di Samsung Electronics, il team ha progettato e fabbricato la matrice di elettrodi microforo in platino/platino-nero sul chip a semiconduttore complementare a ossido di metallo (CMOS). 

La matrice è stata operata per aprire delicatamente le cellule iniettando piccole correnti attraverso gli elettrodi per parallelizzare la loro registrazione intracellulare.

L’elettronica integrata nel chip di silicio, secondo il co-lead author dello studio e ex ricercatore postdoc Woo-Bin Jung, attualmente docente presso la Pohang University of Science and Technology in Corea del Sud, “gioca un ruolo altrettanto importante quanto l’elettrodo microforo, fornendo correnti delicate in modo elaborato per ottenere l’accesso intracellulare e registrando allo stesso tempo i segnali intracellulari”.

Il design microforo usato qui, nel frattempo, è simile all’elettrodo patch-clamp. Questi elettrodi microforo hanno due vantaggi principali:

1. Sono molto più facili da fabbricare
2. Si collegano all’interno dei neuroni meglio degli elettrodi nanoghiaccio verticali usati precedentemente dal team

“Questa accessibilità è un’altra importante caratteristica del nostro lavoro.”

– Jun Wang, Ricercatore post-dottorato e co-lead Author 

Con questo nuovo design, il team è riuscito a ottenere ottimi risultati. In media, il 90% degli elettrodi microforo (oltre 3.600 su 4.096) sono stati integrati intracellularmente, il che ha aiutato il team a estrarre 70.000 connessioni sinaptiche plausibili da essi, molto più delle 300 con la matrice di elettrodi nanoghiaccio.

Il team non ha ottenuto solo risultati quantitativi ma ha anche raggiunto qualità nei dati di registrazione, il che ha permesso di classificare le connessioni sinaptiche in base alla loro forza e caratteristiche.

Le connessioni sinaptiche sono state catalogate in connessioni sinaptiche elettriche e in eccitatorie forti/eventi, eccitatorie deboli/non-eventi, e inibitorie chimiche, con una stima di tasso di errore complessivo del 5%. 

Secondo lo studio, la mappatura della connettività sinaptica a un livello così esteso, così come la capacità di identificare le connessioni sinaptiche, rappresenta un grande passo verso la mappatura della connettività funzionale di reti neuronali su larga scala.

Nella loro versione precedente, i ricercatori hanno usato il chip ad alte prestazioni per calcolare gli effetti dei farmaci sulle connessioni sinaptiche. All’epoca, il team ha dichiarato di stare costruendo un sistema su scala wafer per testare farmaci per disturbi neurologici come dipendenza, autismo, malattia di Alzheimer, malattia di Parkinson e schizofrenia.

La mappatura della rete sinaptica biologica può anche fornire una nuova strategia per l’intelligenza artificiale per costruire reti neurali artificiali di nuova generazione e processori neuromorfici.

Ora che il team ha ottenuto approfondimenti sulle connessioni sinaptiche dalla enorme quantità di dati ottenuti dalla registrazione intracellulare parallela, stanno “lavorando verso un nuovo design che possa essere implementato in un cervello vivo”.

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Progressi nella mappatura cerebrale & neurotecnologia

Studi come questi sono cruciali per approfondire la nostra comprensione delle intricate connessioni sinaptiche del cervello, rivelando non solo la complessità delle interazioni neuronali ma anche fornendo una base per la ricerca avanzata nella mappatura cerebrale, una delle molte evoluzioni entusiasmanti che stanno plasmando il futuro della ricerca sul cervello.

Il cervello, dopotutto, è una struttura interessante ma complessa, rendendola un campo di crescente interesse tra ricercatori e istituzioni. Curiosamente, più studiamo e conosciamo i nostri cervelli, più diventano complessi. Come ha osservato Jeff Lichtman, professore di biologia molecolare e cellulare ad Harvard, semplicemente descrivere la natura ha rivelato:

“[Che il cervello è] più complicato di quanto pensassimo.”

Da oltre un decennio, Lichtman ha esaminato una specifica area (un millimetro cubico) della corteccia cerebrale per creare una mappa dettagliata delle connessioni nel cervello umano. Alla fine dell’anno scorso, Harvard Magazine ha riportato la loro analisi scoprendo che le cellule gliali che supportano e proteggono i neuroni le dominano 2 a 1. Tuttavia, una spiegazione per questo non è ancora stata trovata. 

Lui e i suoi colleghi hanno anche osservato alcune connessioni molto forti con molte sinapsi per ogni cellula, permettendo all’informazione di fluire attraverso il cervello molto rapidamente, il che, secondo loro, “forse… cosa sono i ricordi”.

Per questo, hanno usato tessuto dal lobo temporale di una donna e lo hanno sezionato in oltre 5.000 sezioni, ciascuna scansionata con un microscopio elettronico multibeam costruito appositamente ad altissima risoluzione. 

I ricercatori di Google hanno poi costruito nuovi metodi di rete neurale per identificare gli elementi in ciascuna di queste sezioni e li hanno combinati per creare uno spazio 3D. Il campione di dimensioni seme che hanno immaginato conteneva 57.000 cellule, 230 millimetri di vasi sanguigni e 150 milioni di sinapsi.

Lichtman intende ora mappare l’intero cervello di un topo, poiché farlo con il cervello umano non è ancora possibile. Nel frattempo, un team di scienziati di Princetonha mappato il cervello di una mosca della frutta adulta. 

In precedenza, i ricercatori hanno mappato il cervello di una mosca della frutta larvale con 3.000 neuroni, ma la mosca della frutta adulta ha quasi 140.000 neuroni e decine di milioni di sinapsi che li collegano. La mappa è stata costruita usando 21 milioni di immagini del cervello della mosca della frutta e un modello AI. Con l’aiuto di questo progetto, i ricercatori mirano a fornire risposte su quali neuroni sono responsabili di quali comportamenti.

Il cervello umano, come ha dichiarato John Ngai, direttore del BRAIN Initiative degli NIH statunitensi, “è più potente di qualsiasi computer creato dall’uomo”, in molti aspetti, “eppure per la maggior parte, non comprendiamo ancora la sua logica di base”. 

E se non abbiamo “una comprensione dettagliata di come i neuroni si connettono tra loro, non avremo una comprensione di base di cosa funziona in un cervello sano o cosa va storto nella malattia”.

Questo è il motivo per cui c’è un interesse crescente nel cercare di mappare i nostri cervelli. Gli scienziati del Research Institute del McGill University Health Centre hanno effettivamente implementato un metodo chiamato “optomapping” questo mese per accelerare drasticamente lo studio dei neuroni.

 Il team ha già testato più di 30.000 connessioni candidate e caratterizzato circa 1.800 sinapsi nella corteccia visiva del cervello di topo. 

Le scoperte chiave ottenute con l’optomapping includono schemi di connessione unici verso diversi tipi di neuroni inibitori, che sfidano ciò che sappiamo sul processo di flusso di informazioni negli strati corticali del cervello. Hanno anche dimostrato il delicato bilanciamento dei pattern di comunicazione del cervello, con alcune connessioni che amplificano i segnali e altre che li attenuano. 

Inoltre, hanno osservato uno squilibrio nel modo in cui diversi tipi di neuroni sono attivati, il che può aiutare in condizioni come l’autismo e l’epilessia. Identificando questi cambiamenti, l’Optomapping potrebbe portare a trattamenti più mirati ed efficaci.

Interessante, questo mese, il gigante tecnologico Meta Platforms (META ) ha annunciato di aver sviluppato un dispositivo che permette alle persone di produrre testo solo con il pensiero. Per questo, è stato usato uno scanner cerebrale e un modello AI chiamato Brain2Qwerty sono stati usati per decodificare il linguaggio dal cervello senza chirurgia.

Tuttavia, le probabilità che il prodotto diventi commerciale sono molto basse a causa di diversi vincoli. Per esempio, lo scanner magnetoencefalografico usato per rilevare segnali magnetici è estremamente grande, pesa circa mezzo tonnellata, ed è costoso, con un prezzo di $2 million. Funziona inoltre solo in una stanza schermata per attenuare il campo magnetico terrestre. 

Ma questo può certamente aiutare ad avanzare la nostra comprensione del cervello umano e della comunicazione.

“Cercare di capire l’architettura precisa o i principi del cervello umano potrebbe essere un modo per informare lo sviluppo dell’intelligenza artificiale. Questo è il percorso.”

– Il responsabile del team Brain & AI di Meta, Jean-Rémi King, ha detto a Tech Review.

I risultati mostrano che il sistema può rilevare quali tasti un dattilografo “esperto” colpirebbe con un’accuratezza fino all’80%. Sebbene non sia perfetto, i ricercatori hanno detto che è sufficientemente accurato per costruire frasi complete dai segnali cerebrali.

Questi sviluppi provenienti da una società con capitalizzazione di mercato di $1.76 trillion, principalmente coinvolta nei social media e nell’IA, possono sorprendere alcuni, ma Meta è coinvolta nella ricerca neurotecnologica da molti anni ormai.

Inoltre, a differenza delle aziende che operano esclusivamente nella neurotecnologia, Meta è redditizia, il che significa che può investire nella ricerca correlata senza preoccuparsi delle risorse.

Per contestualizzare, la società ha recentemente riportato i risultati del Q4, che hanno mostrato un aumento del 21% anno su anno dei ricavi a $48,39 miliardi. Dopotutto, in media 3,35 miliardi di utenti attivi giornalieri (DAP) hanno usato i suoi prodotti. Durante questo periodo, Meta ha registrato $25,02 miliardi in costi e spese e $14,84 miliardi in spese in conto capitale, mentre il flusso di cassa libero era $13,15 miliardi, e contanti, equivalenti e titoli negoziabili erano $77,81 miliardi. Ha anche annunciato un investimento di circa $60-$65 miliardi in AI quest’anno.

Aziende che stanno avanzando in questo settore

Ora, diamo un’occhiata alle importanti società quotate in borsa che stanno facendo progressi significativi nel settore.

1. Neuronetics, Inc.

Questa azienda di tecnologia medica sviluppa prodotti per pazienti che soffrono di disturbi neuro-sanitari. Il suo NeuroStar Advanced Therapy System è un trattamento non invasivo che utilizza la stimolazione magnetica transcranica (TMS) per stimolare aree del cervello associate all’umore. viene utilizzato per trattare pazienti adulti con disturbo depressivo maggiore (MDD). 

Con una capitalizzazione di mercato di $267 million, le azioni STIM sono quotate a $4.80 al momento della stesura, con un aumento impressionante del 198.14% YTD. Il suo EPS (TTM) è -1.22, e il suo P/E (TTM) è -3.94.

Per il Q3 2024, Neuronetics ha registrato $18.5 milioni di fatturato, una perdita netta di $13.3 milioni e una diminuzione della liquidità a $20.9 milioni da $59.7 mln alla fine del 2023. Durante questo periodo, l’azienda ha spedito 48 sistemi NeuroStar negli USA, e il fatturato ha raggiunto $4.1 milioni, mentre le sessioni di trattamento sono cresciute del 2%. 

Neuronetics ha anche acquisito Greenbrook TMS , che si prevede accelererà il suo percorso verso la redditività, secondo il CEO Keith J. Sullivan.

Secondo i risultati preliminari del Q4, il fatturato di Neuronetics per il Q4 si stima a $22.1 milioni e $74.5 milioni per l’intero 2024. Tuttavia, ha annunciato aspettative migliori per quest’anno, con un fatturato totale tra $145 milioni e $155 milioni e flusso di cassa positivo nel terzo trimestre. 

#2. NeuroOne Medical Technologies Corporation   

Questa azienda di tecnologia medica sviluppa soluzioni minimamente invasive per la stimolazione cerebrale, la registrazione EEG e soluzioni di ablazione per chi soffre di disturbi neurologici come epilessia, distonia, tremori, malattia di Parkinson e dolore cronico.

I suoi prodotti includono la tecnologia di elettrodi corticali Evo per la registrazione, il monitoraggio e la stimolazione del tessuto cerebrale. 

Poi c’è il sistema di ablazione OneRF per creare “lesioni a radiofrequenza nel tessuto nervoso per procedure neurochirurgiche funzionali”. NeuroOne ha effettivamente ottenuto l’approvazione FDA per il suo OneRF Ablation System, rendendolo il primo e unico a riceverla sia per la segnalazione dell’attività elettrica sia per l’ablazione del tessuto nervoso.

Con una capitalizzazione di mercato di $34.56 million, le azioni NMTC sono attualmente quotate a $1.12, in rialzo del 35.61% YTD. Il suo EPS (TTM) è -0.27, e il P/E (TTM) è -4.21.

Nel primo trimestre dell’anno fiscale 2025, la società ha riportato $3.3 milioni di ricavi da prodotti e $1.9 milioni di profitto lordo da prodotti mentre le spese operative sono diminuite. Al 31 dicembre 2024, aveva liquidità e equivalenti di $1.1 milioni, inferiori ai $1.5 milioni di cui disponeva al 30 settembre 2024.

Conclusione

Le scoperte nel campo della ricerca cerebrale sono fondamentali per il progresso dell’umanità. Dopotutto, è il nostro organo più importante, che controlla quasi tutte le funzioni, dal pensiero, memoria ed emozione al movimento, vista e udito. Quindi, avere una comprensione più profonda del cervello è una necessità, e la più recente ricerca che fa progressi nella mappatura della connettività sinaptica su larga scala segna un passo significativo nella decodifica esattamente di come i neuroni interagiscono e comunicano.

Man mano che questi progressi continuano a perfezionarsi, possono aprire la strada a una comprensione più profonda della funzionalità del cervello, supportare nuove strategie terapeutiche per condizioni complesse e rivoluzionare la ricerca neurologica.

Clicca qui per un elenco delle principali aziende farmaceutiche blue chip.

Riferimento allo studio:

1. Wang, J., Jung, W. B., Gertner, R. S., et al. (2025). Synaptic connectivity mapping among thousands of neurons via parallelized intracellular recording with a microhole electrode array. Nature Biomedical Engineering. https://doi.org/10.1038/s41551-025-01352-5