10 Saham Spesialis Penyakit Langka

Penyakit langka: menuju pengobatan yang lebih baik

Banyak penyakit yang dahulu sering mematikan kini lebih mudah ditangani, meskipun belum sepenuhnya teratasi. Antibiotik mengobati infeksi bakteri tertentu, vaksin mencegah sejumlah infeksi virus, dan insulin membantu pengelolaan diabetes.

Namun, banyak penyakit langka masih belum memiliki terapi yang memadai. Sebagiannya disebabkan perubahan genetik atau gangguan biologis di dalam sel, bukan infeksi dari luar. Kemajuan biosains membuka peluang pengobatan baru, tetapi tidak menjamin semua penyakit tersebut dapat disembuhkan.

Pengurutan genom manusia dan metode analisis yang semakin baik membantu peneliti memahami penyebab penyakit langka. AI juga membantu menafsirkan data dan menemukan petunjuk baru.

Teknologi seperti penyuntingan gen berpotensi memperbaiki fungsi sel tertentu. Keamanan, efektivitas, dan kelayakannya tetap harus dibuktikan untuk setiap penyakit.

Dalam definisi Uni Eropa, penyakit langka memengaruhi kurang dari satu dari 2.000 orang. Ada lebih dari 6.000 penyakit dalam kategori ini. Secara gabungan, jumlah penderitanya diperkirakan mencapai beberapa persen populasi, termasuk sekitar 30 juta orang di Eropa.

Banyak penyakit langka mulai muncul pada masa anak-anak dan sebagian besar memiliki asal genetik. Angka sekitar 72% berasal dari perkiraan tertentu; proporsi dan lama keterlambatan diagnosis berbeda menurut jenis penyakit serta sistem kesehatan. Rata-rata lima tahun tidak berlaku untuk setiap pasien.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR, singkatan dari Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, menjadi dasar sejumlah alat penyuntingan gen yang dapat diarahkan ke lokasi tertentu. Pengembangan CRISPR-Cas9 sebagai alat penyuntingan genom mendapat Nobel Kimia 2020. Ketepatan penyuntingan tetap perlu dinilai dan tidak berarti bebas dari perubahan yang tidak diinginkan.

Sumber: Lab Associates

CRISPR Therapeutics (CRSP ) didirikan antara lain oleh Emmanuelle Charpentier, salah satu pengembang teknologi CRISPR-Cas9.

Perusahaan mengembangkan terapi berbasis CRISPR-Cas9 untuk hemoglobinopati, kanker, diabetes, dan penyakit lainnya. Program-program tersebut berada pada tahap pengembangan yang berbeda.

Program awal yang paling maju menargetkan beta-talasemia dan penyakit sel sabit.

Terapi yang dikembangkan bersama Vertex ini mendapat persetujuan dengan nama Casgevy untuk indikasi tertentu pada kedua penyakit tersebut, dengan cakupan sesuai yurisdiksi. Casgevy merupakan terapi CRISPR pertama yang mendapat persetujuan. Harga daftar di Amerika Serikat sekitar US$2,2 juta untuk terapi tersebut, belum tentu mencakup seluruh biaya perawatan.

Penyuntingan langsung di dalam tubuh atau in vivo merupakan arah penelitian jangka panjang. Casgevy menggunakan pendekatan ex vivo: sel punca pembentuk darah diambil dari pasien, disunting di luar tubuh, lalu diberikan kembali setelah pengondisian. Ini bukan prosedur sederhana atau bebas risiko.

Bidang penyakit langka lain yang disebut dalam penelitian perusahaan mencakup:

• Distrofi otot Duchenne, dengan pekerjaan persiapan menuju pengajuan IND; bukan persetujuan obat.
• Porfiria hepatik akut, dengan pengembangan menuju tahap IND.
• Distrofi miotonik tipe 1, pada tahap praklinis dalam daftar yang dibahas.
• Fibrosis kistik, pada tahap praklinis dalam daftar yang dibahas.
• Dua program penyakit langka lain yang belum diungkapkan dalam daftar tersebut.

Program CAR-T alogenik yang menargetkan keganasan sel B juga diteliti dalam uji klinis. Tahap uji bukan jaminan persetujuan atau keberhasilan komersial.

Potensi lain adalah terapi sel untuk diabetes tipe 1. Program ini pernah melibatkan ViaCyte, yang kemudian diakuisisi Vertex, tetapi ViaCyte memilih keluar dari kolaborasi pada Januari 2024, efektif pada Februari 2024. Hal itu tidak mengakhiri kerja sama Casgevy antara Vertex dan CRISPR Therapeutics.

Perbandingan lebih lanjut tersedia dalam artikel “Penyuntingan gen: CRISPR Therapeutics dibandingkan Beam Therapeutics (BEAM )”.

2. Bluebird Bio

Bersamaan dengan persetujuan Casgevy, Bluebird Bio memperoleh persetujuan Amerika Serikat pada Desember 2023 untuk terapi gen penyakit sel sabit bernama Lyfgenia. Perusahaan juga memiliki terapi beta-talasemia bernama Zynteglo. Keduanya terkait platform terapi penambahan gen, tetapi merupakan produk dengan nama zat aktif dan persetujuan yang berbeda.

Lyfgenia tidak menggunakan CRISPR. Terapi ini memakai vektor lentivirus yang dimodifikasi untuk memasukkan materi genetik ke sel pasien.

Sel punca pembentuk darah pasien dimodifikasi agar menghasilkan hemoglobin HbA^T87Q. Sel tersebut diberikan kembali untuk membantu mengurangi masalah akibat hemoglobin sel sabit. Prosedur tetap memiliki risiko, termasuk risiko keganasan darah yang memerlukan pemantauan.

Persetujuan Lyfgenia tidak otomatis menghasilkan keuntungan bagi pemegang saham. Tiga persetujuan terapi gen menunjukkan pengalaman pengembangan perusahaan, tetapi keberhasilan klinis berbeda dari keberhasilan keuangan.

Penjualan Lyfgenia dan Zynteglo penting bagi prospek perusahaan. Investor juga perlu menilai program pengembangannya, kebutuhan pendanaan, kemampuan produksi, dan akses pasien.

3. Editas Medicine, Inc.

Editas didirikan bersama oleh sejumlah ilmuwan, termasuk Jennifer Doudna. Perusahaan mengembangkan pendekatan Cas9 serta versi AsCas12a yang direkayasa. Cas12a dan Cas12a2 bukan nama yang dapat dipertukarkan begitu saja.

Pembahasan enzim yang berbeda tersedia dalam artikel “Apa itu CRISPR-Cas12a2 dan mengapa penting?”.

Karakteristik Cas12a yang sedang dimanfaatkan antara lain:

• Pengenalan lokasi target yang berbeda dari Cas9, sehingga dapat menjangkau beberapa lokasi yang sulit bagi Cas9.
• Efisiensi penyuntingan yang dapat berbeda menurut target dan rancangan; bukan selalu lebih tinggi daripada Cas9.
• Kemungkinan menyasar beberapa lokasi secara bersamaan dengan rancangan yang sesuai.

Sumber: Editas

Ikhtisar perusahaan yang terkait dengan Jennifer Doudna tersedia dalam artikel “Perusahaan Jennifer Doudna yang patut diperhatikan”.

Dalam konteks 2024, reni-cel, sebelumnya EDIT-301, diteliti pada fase 1/2 untuk penyakit sel sabit dan beta-talasemia. Hasil awal sudah diumumkan pada 2023; karena itu, pernyataan bahwa belum ada hasil sampai Mei 2024 tidak benar. Jumlah target peserta suatu uji juga tidak sama dengan jumlah pasien yang telah menerima terapi.

Sumber: Editas

Investor perlu menilai kedalaman dan lama tindak lanjut hasil klinis, keselamatan, serta kebutuhan pengondisian. AsCas12a belum otomatis lebih unggul daripada Cas9 hanya karena menggunakan enzim berbeda.

Program lain menargetkan amaurosis kongenital Leber atau LCA. Setelah pengembangan dihentikan sementara pada 2022,  Editas Medicine (EDIT ) melaporkan pada Mei 2024 hasil penelitian EDIT-101: 11 dari 14 peserta mengalami perbaikan terukur pada setidaknya satu ukuran yang dievaluasi. Hasil kecil dan awal ini tidak membuktikan kesembuhan atau manfaat yang sama pada semua pasien. Pembahasan tersedia dalam “Dari kebutaan hingga pengganti daging: penyuntingan gen CRISPR terus memberikan hasil menjanjikan”.

4. Beam Therapeutics

Beam didirikan pada 2017 dengan fokus pada teknologi “penyuntingan basa”. Pendekatan ini mengubah basa tertentu tanpa harus membuat patahan ganda DNA seperti banyak metode CRISPR-Cas9. Cakupan perubahan dan risikonya berbeda; tidak selalu lebih tepat untuk semua kebutuhan.

“Banyak pendekatan penyuntingan gen ibarat gunting yang memotong genom. Penyunting basa ibarat pensil yang memungkinkan penghapusan dan penulisan ulang satu huruf genom pada satu waktu.” — Giuseppe Ciaramella, pemimpin ilmiah Beam dalam kutipan tersebut

Dalam periode yang dibahas, Beam masih berada pada pengembangan klinis awal. Fasilitas produksinya dijadwalkan mulai beroperasi pada akhir 2023; jadwal historis ini bukan keterangan status terkini. Programnya mencakup penelitian praklinis dan uji fase awal.

Bidang yang ditargetkan meliputi hematologi, termasuk penyakit sel sabit, onkologi, penyakit penyimpanan glikogen, dan defisiensi alfa-1 antitripsin. Beam juga bekerja sama dengan Apellis dan Pfizer (PFE ).

Sumber: BEAM Therapeutics

Dengan makin banyaknya program untuk penyakit sel sabit, prospek Beam bergantung pada bukti manfaat, keamanan dan kelayakan penyuntingan basa, serta perkembangan program penyakit lainnya. Keunggulan terhadap metode Cas9 belum boleh dianggap pasti.

5. Sangamo Therapeutics

Sangamo mengembangkan terapi gen, pengaturan genom, dan terapi sel. Dua program klinis yang penting dalam konteks awal 2024 adalah:

• Terapi gen hemofilia A bersama Pfizer, yang berada pada fase 3. Pengajuan izin biologis atau BLA masih merupakan rencana, bukan persetujuan yang sudah diperoleh.
  • Perusahaan menyampaikan hasil awal yang menjanjikan dan menyoroti pandangan Pfizer mengenai potensi aset tersebut. Penilaian perusahaan tetap harus dibedakan dari hasil akhir uji klinis.
• Terapi gen penyakit Fabry, dalam uji fase 1/2 pada periode yang dibahas.

Program terapi sel harus dibedakan berdasarkan jenis selnya:

• TX200 merupakan terapi sel T regulator yang dimodifikasi, bukan terapi sel punca, untuk mengurangi respons penolakan transplantasi ginjal. Program ini diteliti pada fase 1/2 dan tidak menjamin hilangnya seluruh risiko penolakan.
• Program penyakit sel sabit berbasis sel punca pembentuk darah dihentikan pengembangannya pada awal 2023.

Daftar penelitian perusahaan juga mencakup program terapi sel serta rekayasa dan pengaturan genom. Jumlah program dalam daftar historis dapat berubah karena restrukturisasi atau keputusan mitra.

Penelitian pengaturan gen mencakup penyakit neurologis seperti penyakit prion dan Huntington. Kerja sama dengan perusahaan farmasi besar harus dipahami sesuai program dan periodenya; tidak semua hubungan historis masih aktif pada 2024.

Sumber: Sangamo

Pada awal 2024, program hemofilia termasuk yang paling maju secara klinis.

Sangamo memberi paparan pada teknologi gen dan sel, tetapi posisi keuangannya tidak dapat disebut aman hanya karena memiliki kemitraan. Laporan 2024 menyoroti kebutuhan pendanaan tambahan dan ketidakpastian kelangsungan usaha. Pembayaran tonggak kemajuan bersyarat bukan uang yang pasti diterima.

6. UniQure

UniQure mengembangkan HEMGENIX , terapi gen hemofilia B yang disetujui di Amerika Serikat pada November 2022 dan Uni Eropa pada Februari 2023. Harga daftar Amerika Serikat sekitar US$3,5 juta per terapi, bukan harga yang seragam di seluruh negara.

Perusahaan menggunakan vektor virus adeno-associated atau AAV untuk sejumlah terapi penambahan gen. Pendekatan ini berbeda dari penyuntingan CRISPR, walaupun vektor virus juga dapat dipakai untuk mengantarkan komponen penyuntingan.

Bidang penelitian lain yang disebut meliputi:

• Penyakit Huntington
• Epilepsi lobus temporal
• Penyakit Fabry
• ALS terkait SOD1

Sumber: Uniqure

Pemilihan AAV atau teknologi penyuntingan bergantung pada tujuan terapi dan jaringan yang ditargetkan; keduanya tidak selalu saling menggantikan. Metode peningkatan pengantaran dibahas dalam “Meningkatkan pengantaran terapi gen dengan pulsa listrik”.

Program UniQure dapat membuka peluang bagi penderita penyakit langka, tetapi setiap manfaat harus dibuktikan melalui pengembangan klinis dan penilaian regulator.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta berfokus pada penyakit genetik, termasuk sejumlah penyakit langka.

Dalam konteks awal 2024, empat terapi yang telah disetujui perusahaan berkaitan dengan distrofi otot Duchenne. Program distrofi otot limb-girdle atau LGMD masih dalam pengembangan; empat persetujuan tersebut bukan persetujuan untuk LGMD.

Prevalensi Duchenne diperkirakan sekitar satu dari 3.500–5.000 bayi laki-laki. Perkiraan LGMD sekitar 2,27–10 per 100.000 orang bergantung pada populasi dan metode studi.

Sebagian obatnya menggunakan oligomer morfolino fosforodiamidat atau PMO untuk melewati ekson tertentu. Pada Juni 2023, perusahaan memperoleh persetujuan awal Amerika Serikat untuk terapi gen ELEVIDYS. Terapi ini berbeda dari PMO dan persetujuannya memiliki kriteria pasien tertentu.

Sumber: Sarepta

Program pengembangannya juga berfokus pada Duchenne dan beberapa bentuk LGMD. Perkiraan cakupan 70% pasien LGMD adalah potensi gabungan program jika berhasil, bukan manfaat yang sudah tersedia bagi seluruh pasien tersebut.

Sumber: Sarepta

8. RegenXBio

REGENXBIO mengembangkan terapi gen dengan vektor AAV yang dimodifikasi. Penambahan gen melalui AAV tidak otomatis berarti menyunting urutan DNA pasien.

Platformnya bertujuan meningkatkan pengantaran dan ekspresi transgen, mengelola respons imun, serta mempermudah produksi. Tujuan tersebut tidak berarti semua keterbatasan AAV sudah teratasi.

Sumber: RegenXbio

Pada 2024, program utamanya mencakup Duchenne, mukopolisakaridosis seperti MPS II atau sindrom Hunter, dan penyakit retina. MPS II bukan nama lain penyakit Sanfilippo, yang termasuk MPS III. Program retina mencakup kerja sama dengan AbbVie (ABBV ).

Sumber: RegenXbio

Angka pasar US$17 miliar untuk penyakit retina, US$7 miliar untuk Duchenne, dan US$1 miliar untuk MPS merupakan proyeksi historis dengan cakupan dan asumsi tertentu. Itu bukan pendapatan REGENXBIO yang dijamin akan terealisasi.

Program MPS II termasuk yang paling maju dan perusahaan merencanakan pengajuan regulasi pada 2024. Program Duchenne dan retina juga membutuhkan biaya besar. Jadwal pengajuan retina pada 2025 dalam rencana perusahaan tetap merupakan perkiraan, bukan persetujuan atau kepastian pendanaan.

9. Vertex

Vertex memiliki sejumlah modulator CFTR untuk fibrosis kistik. Pada 2024, kombinasi yang mencakup vanzacaftor berada pada pengembangan akhir; itu tidak berarti semua pasien yang tidak cocok dengan obat lama pasti dapat diobati. VX-522 merupakan terapi mRNA inhalasi yang diteliti bersama Moderna, bukan penyuntingan permanen DNA.

Keterlibatan penting lainnya adalah terapi gen penyakit darah.

Bersama CRISPR Therapeutics, Vertex mengembangkan Casgevy untuk indikasi tertentu pada beta-talasemia bergantung transfusi dan penyakit sel sabit.

Vertex mengalokasikan bagian besar biaya operasinya untuk riset dan pengembangan. Angka 70% yang dikutip harus dibaca sebagai data periode tertentu, bukan rasio tetap.

Sumber: Vertex

Kemitraan Casgevy tetap terpisah dari program sel diabetes. Keputusan ViaCyte keluar dari kolaborasi diabetes pada 2024 tidak membatalkan kerja sama terapi penyakit darah.

Program lain dalam konteks 2024 mencakup:

• VX-548 untuk nyeri akut, suatu pendekatan nonopioid dalam pengembangan akhir pada periode tersebut. Keamanan dan efektivitas harus dinilai dari uji klinis; tidak semua efek samping dapat dikesampingkan.
• Inaxaplin untuk penyakit ginjal yang dimediasi APOL1, yang memasuki bagian fase 3 dari uji fase 2/3.
  • Program untuk penyakit ginjal polikistik autosomal dominan pada uji fase awal.
• Program distrofi miotonik tipe 1 pada fase 1/2.
• Program distrofi otot Duchenne.
• Program Alpine Immune Sciences, yang berfokus pada penyakit autoimun. Akuisisi senilai sekitar US$4,9 miliar diumumkan pada April 2024 dan diselesaikan pada Mei 2024.

Sumber: Vertex

Pendapatan dari pengobatan fibrosis kistik membantu Vertex mendanai bidang terapi baru. Fibrosis kistik sudah memiliki perawatan sebelum modulator Vertex; kontribusi perusahaan bukan berarti penyakit tersebut dahulu sama sekali tidak dapat ditangani. Casgevy menambah peluang, tetapi biaya peluncuran dan akses pasien juga memengaruhi hasil keuangan.

10. Amgen

Amgen (AMGN ) merupakan salah satu perusahaan bioteknologi besar dengan sejarah panjang. Perbandingan harga saham sekitar US$0,11 pada 1984 dan US$225–285 pada 2022 bergantung pada penyesuaian pemecahan saham dan tanggal pengamatan; bukan jaminan kinerja masa depan.

Eritropoietin manusia rekombinan merupakan salah satu keberhasilan awalnya, dengan persetujuan pada 1989. Portofolionya kemudian berkembang ke artritis reumatoid, osteoporosis, kanker, dan penyakit lain.

Dalam ringkasan historis yang dikutip, perusahaan memiliki 27  terapi yang disetujui dan menjangkau sekitar 11 juta pasien. Sembilan produk dengan penjualan gabungan sekitar US$10,5 miliar dilaporkan tumbuh 16% pada 2022. Angka ini tidak boleh dianggap sebagai ukuran portofolio terkini.

Daftar historis yang digunakan menyebut 39 kandidat, termasuk 18 pada fase 3. Banyak program lanjutannya berada di bidang inflamasi dan onkologi; jumlah berubah seiring perkembangan uji.

Contoh program penyakit langka pada 2024 meliputi:

• Penyakit Sjögren: dazodalibep, protein fusi yang diteliti pada fase 3, serta program antibodi AMG 329 pada pengembangan klinis.
• Vaskulitis terkait ANCA pada anak: studi TAVNEOS direncanakan pada 2024. TAVNEOS sudah memiliki persetujuan untuk indikasi dewasa tertentu; program anak tidak sama dengan persetujuan tersebut.
• Penyakit mata tiroid: TEPEZZA sudah disetujui untuk indikasi tertentu, sementara cara pemberian subkutan diteliti pada fase 3.
• Penyakit terkait IgG4 dan miastenia gravis: UPLIZNA diteliti pada fase 3 untuk indikasi tersebut. Persetujuan produk pada penyakit lain tidak otomatis mencakup keduanya.
• Lupus eritematosus diskoid, dermatomiositis, dan miositis inflamasi antisintetase: daxdilimab diteliti pada fase 2.
• Sklerosis sistemik kutan difus dan fibrosis paru idiopatik: fipaxalparant, molekul kecil, diteliti pada fase 2.
• Pengembangan TEPEZZA juga mencakup perluasan cara pemberian; ini adalah bagian dari program penyakit mata tiroid yang sama, bukan obat langka tambahan yang berbeda.

AMG 133, juga dikenal sebagai maridebart cafraglutide atau MariTide, merupakan kandidat terapi obesitas. Salah satu jadwal yang diteliti adalah pemberian setiap empat minggu, dibandingkan pemberian Wegovy setiap minggu. Hasil penelitian harus membuktikan manfaat dan keamanan; kandidat ini belum boleh disebut pasti lebih kuat daripada terapi yang sudah ada.

Perusahaan juga mengembangkan biosimilar, yaitu produk biologis yang sangat mirip dengan obat rujukan. Biosimilar bukan salinan identik seperti obat generik molekul kecil; jumlah produk dalam daftar lama dapat berubah.

Amgen berperan penting dalam perkembangan industri bioteknologi, bersama banyak perusahaan dan peneliti lain. Industri tersebut tidak diciptakan hampir sendirian oleh satu perusahaan.

Programnya menunjukkan upaya memperluas portofolio, termasuk obesitas dan penyakit langka dengan berbagai mekanisme. Prospek investasi tetap bergantung pada bukti klinis, persetujuan, persaingan, pembiayaan, dan valuasi.