MRSA Semakin Umum di Lingkungan Kesehatan – Apakah AI Baru Saja Memberikan Alat untuk Melawan?

Revolusi Medis Pertama

Until the invention of penicillin, the first antibiotic, a simple lung infection or even a small cut, could turn out to be deadly. This was simply a fact of life people lived (and died) with.

Untuk waktu yang lama, kelas antibiotik baru secara teratur ditemukan, memastikan ancaman infeksi bakteri tetap terkendali. Baru-baru ini, munculnya bakteri yang resisten terhadap antibiotik menimbulkan pertanyaan apakah hal ini dapat bertahan lebih lama.

Resistensi antimikroba (AMR) menyebabkan 1,27 juta kematian secara langsung pada tahun 2019, dengan 1 dari 5 korban merupakan anak di bawah usia 5 tahun. Dan 4,95 juta orang yang meninggal pada tahun 2019 menderita infeksi yang resisten terhadap obat, seperti infeksi pernapasan bawah, aliran darah, dan infeksi intra-abdomen.

Hal ini terutama menjadi masalah di rumah sakit, di mana penggunaan antibiotik yang tinggi dan sistem kekebalan yang lemah menjadikan resistensi antibiotik penyebab utama infeksi dan kematian.

Dalam perlombaan antara antibiotik baru dan resistensi antibiotik, bakteri yang menang. Penemuan terbaru kelas antibiotik baru yang mencapai pasar terjadi pada tahun 1987. Secara keseluruhan, pendekatan lama yang secara buta menyaring puluhan ribu bahan kimia untuk potensi antibiotik tidak lagi berhasil.

Sumber: ReAct Group

MRSA – Bencana Kesehatan yang Mengintai

Staphylococcus aureus adalah bakteri yang hidup di kulit. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) adalah bakteri yang resisten terhadap antibiotik umum seperti metisilin, yang sering juga resisten terhadap pengobatan/antibiotik lain.

Sebagian besar infeksi MRSA terjadi di rumah sakit atau lingkungan perawatan kesehatan, misalnya pusat dialisis atau panti jompo. Itu juga dapat menyebar melalui kontak kulit-ke-kulit.

Karena keberadaannya di kulit, Staphylococcus aureus menjadi kandidat yang mungkin menyebabkan infeksi setelah operasi atau luka terbuka.

Infeksi MRSA membunuh lebih dari 10.000 orang setiap tahun, hanya di AS, dengan lebih dari 80.000 infeksi. Strain MRSA juga mulai menjadi resisten terhadap vankomisin, salah satu antibiotik efektif terakhir yang tersedia melawannya.

Hal ini memperluas spektrum MRSA yang tak dapat dibunuh secara luas dan mengembalikan era pra-antibiotik dengan infeksi bakteri mematikan yang umum.

AI Menyelamatkan

Jika penyaringan buta ribuan kandidat untuk antibiotik baru tidak lagi berhasil, bagaimana dengan penyaringan jutaan kandidat secara cerdas? Ini adalah tugas peneliti MIT yang dipimpin oleh peneliti James Collins sedang kerjakan.

Peneliti MIT menggunakan model AI pembelajaran mendalam untuk memprediksi molekul kimia apa yang dapat memiliki aktivitas antibakteri.

Pertama, mereka mengajarkan model AI pola kimia yang diketahui memiliki aktivitas antibakteri. Kemudian, AI dapat memeriksa jutaan molekul potensial untuk potensi serupa.

Untuk ini, peneliti pertama kali menguji aktivitas antibiotik dari 39.000 molekul pada MRSA dan menunjukkan hasilnya kepada AI, yang menggunakannya untuk belajar apa yang berhasil.

Mereka kemudian mengembangkan metode yang disebut ‘Monte Carlo tree search’ untuk membuat hasil AI lebih dapat dipahami oleh peneliti dengan menunjukkan subbagian mana dari molekul antibiotik baru yang potensial diperkirakan bertanggung jawab atas hasil medis.

Kerja Sama AI

Tidak cukup hanya menemukan apa yang dapat membunuh bakteri berbahaya. Penting juga memeriksa bahwa senyawa kimia tersebut aman bagi pasien.

Mengikuti prinsip yang sama seperti penemuan antibiotik, para peneliti juga melatih 3 model pembelajaran mendalam yang berbeda untuk memprediksi toksisitas pada 3 jenis sel manusia.

Hasil temuan tersebut kemudian digabungkan dengan hasil AI yang berfokus pada MRSA untuk menemukan senyawa yang menjadi kandidat baik untuk aktivitas antibiotik maupun profil keamanan.

Ini menggambarkan dengan baik bagaimana penemuan obat berbasis AI tidak hanya mengandalkan manusia yang memandu AI, tetapi semakin pada AI yang “berbicara” satu sama lain dan berkolaborasi.

Hasil yang Mengagumkan

Peneliti MIT menganalisis tidak kurang dari 12 juta senyawa kimia. Pentingnya, semua 12 juta senyawa tersebut tersedia secara komersial, memudahkan komersialisasi sebagai antibiotik baru, karena rantai pasokan untuk memproduksinya sudah ada.

Dengan bantuan AI, daftar pendek kandidat, 280 senyawa, dibuat. Mereka diuji melawan MRSA, dan 2 senyawa dari kelas yang sama terbukti mengurangi MRSA sebesar faktor 10. Antibiotik bekerja dengan mengganggu gradien elektrokimia membran sel bakteri.

Ini merupakan keberhasilan baru bagi tim riset, yang sebelumnya menemukan 2 antibiotik potensial baru (tetapi tidak berguna melawan MRSA), halicin dan aubicin.

Apa Artinya bagi Penemuan Obat di Masa Depan

Dari Farmasi ke Bioteknologi Kembali ke Farmasi?

Penemuan obat selalu menjadi inti model perusahaan farmasi. Ini merupakan bagian penting bisnis, karena paten berakhir dan obat eksklusif baru diperlukan untuk menjaga aliran uang dan mendanai R&D serta kemajuan medis selanjutnya.

Sayangnya, pendekatan menyaring dunia alami dan molekul buatan untuk senyawa aktif baru agak terhenti.

Hal ini menjadi kekuatan pendorong kebangkitan perusahaan biotek, yang menggunakan molekul biologis seperti antibodi alih-alih bahan kimia. Dan mengapa perusahaan farmasi “gaya lama” terpaksa mengakuisisi startup biotek, menjadikan banyak di antaranya menjadi “mesin pemasaran” daripada bisnis yang didorong R&D seperti dulu.

Jika penemuan obat kimia menjadi lebih berhasil, kita mungkin melihat lebih banyak perusahaan farmasi kembali menghabiskan lebih banyak pada R&D dan lebih sedikit pada akuisisi biotek.

Hal ini dapat memiliki konsekuensi luas bagi industri, termasuk:

• Kembalinya pertumbuhan bagi perusahaan farmasi inovatif.
• Potensi penawaran lebih rendah untuk startup biotek.
• Potensi menemukan obat kimia “blockbuster” baru untuk penyakit yang penanganannya masih buruk.

Penggabungan Teknologi & Farmasi

Dampak lain dari penemuan obat berbasis AI yang berhasil adalah prosesnya menjadi kurang terkait dengan kedokteran dan kimia serta lebih tentang data dan jaringan saraf.

Ini membuka bidang untuk hubungan yang lebih dalam antara perusahaan teknologi dan perusahaan farmasi. Potensial, AI penemuan obat dapat menjadi transformasional bagi industri sebagaimana munculnya bioteknologi pada tahun 1980-an.

Kita juga dapat melihat munculnya usaha patungan baru antara raksasa farmasi dan AI. Misalnya, perusahaan penemuan obat yang dimiliki bersama oleh raksasa seperti Pfizer (PFE ) atau Novartis di sisi farmasi dan Google atau Microsoft (MSFT ) di sisi AI.

Jika penemuan obat AI ternyata menjadi salah satu pusat keuntungan utama AI, kita juga dapat melihat perusahaan teknologi mengakuisisi perusahaan farmasi.

Kekuatan Data

AI dibangun berkat harta karun data yang sangat besar. Penelitian MIT tidak terkecuali dan sebagian besar bergantung pada basis data Mcule. Bidang penyedia data digital untuk penemuan obat masih pada tahap awal dan didominasi oleh organisasi nirlaba serta startup milik pribadi.

Dalam jangka panjang, kemungkinan kita akan melihat konsolidasi industri dan mungkin munculnya beberapa penyedia kunci yang juga akan melakukan IPO.

Memprediksi Toksisitas “In-silico”

Satu efek terakhir dari penemuan MIT adalah memikirkan kembali cara memprediksi toksisitas kimia dan keberhasilan uji klinis.

Sampai baru-baru ini, pengalaman & intuisi manusia serta model hewan & in vitro menjadi metode utama untuk menilai risiko yang terkait dengan molekul baru.

Pembelajaran mendalam AI dapat membantu tidak hanya menemukan kelas antibiotik baru tetapi juga memprediksi kandidat mana yang kemungkinan tidak toksik. Ini membuka kemungkinan penggunaan AI untuk mengurangi jumlah obat yang gagal pada fase I uji klinis, yang dirancang untuk menguji toksisitas pada manusia.

Sekitar 35% senyawa kandidat gagal pada fase I uji klinis. Mengurangi angka ini akan mempercepat pengembangan obat dan mengurangi biaya rata-rata R&D.

Sumber: Duxin Sun et al

3 Perusahaan Teratas yang Mendapat Manfaat dari Penemuan Obat AI

Penemuan MIT ini didanai oleh yayasan, nirlaba, dan dana publik. Namun, investor dapat memperoleh eksposur ke penemuan obat berbasis AI melalui beberapa saham yang diperdagangkan secara publik.

Secara umum, perusahaan dalam sistem digital dan AI untuk penemuan obat dapat diatur dalam dua skala:

1. Komputasional versus integrasi data basah (biologis).
2. Tahap pengembangan, kemitraan, dan sumber daya komputasional/data.

Sumber: Recursion

(Perusahaan dalam daftar ini akan menggunakan alat AI, misalnya perangkat keras NVIDIA (NVDA ). Namun, kami fokus di sini pada perusahaan yang murni melakukan penemuan obat dan bukan AI secara umum).

1. Schrödinger, Inc.

SDGR Grafik Harga

Perusahaan ini mengkhususkan diri dalam model berbasis fisika untuk menemukan molekul terbaik untuk tujuan tertentu, menyeimbangkan metrik yang saling bertentangan seperti potensi, kelarutan, setengah hayat, kemampuan sintesis, dll.

Ia juga menggunakan pembelajaran mesin, tetapi penambahan model berbasis fisika memungkinkan pengujian di bidang yang sepenuhnya baru di mana tidak ada dataset untuk “melatih” AI. Ini memungkinkan Schrödinger (SDGR ) beralih dari 1 miliar molekul potensial menjadi hanya 8 kandidat solid dalam hitungan hari, sepenuhnya melalui perhitungan digital.

Sumber: Schrodinger

Schrödinger menandatangani perjanjian kolaborasi 5 tahun dengan Bayer pada 2020 dengan pendapatan $10 juta. Ide perjanjian tersebut adalah menggunakan teknologi Schrödinger bersama model prediksi in-silico Bayer.

Kemitraan terbaru lainnya adalah dengan Lilly pada 2022, dengan total pembayaran milestone hingga $425 juta untuk penemuan yang berhasil.

Kolaborasi sebelumnya mencakup Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) Bristol Myers Squibb, dan perusahaan farmasi kecil lainnya.

Secara keseluruhan, Schrödinger membangun portofolio yang terus berkembang, termasuk semakin banyak molekul kepemilikan dan sepenuhnya dimiliki. Saat ini memiliki 8 produk dalam jalur produksi kepemilikan, dengan 2 berada di fase I uji klinis. Dan 23 produk dalam program kemitraan dan kolaborasi, dengan 5 di fase I dan 3 di fase II uji klinis.

Sumber: Schrodinger

Meskipun belum menghasilkan pendapatan, perusahaan masih belum menguntungkan, fokus pada ekspansi dan pengeluaran R&D untuk meningkatkan teknologinya. Hal ini tidak seharusnya menjadi kekhawatiran serius dalam jangka pendek, karena perusahaan memiliki kas setara beberapa tahun operasi di neraca.

Perusahaan juga mempertimbangkan ekspansi ke segmen baru di luar penemuan obat, seperti biofarmasi kompleks atau bahkan material seperti bahan kimia, baterai, atau polimer.

Sumber: Schrodinger

Investor akan ingin memantau kolaborasi baru, karena hal tersebut akan mencerminkan kemajuan teknologi Schrödinger, sebagaimana dinilai oleh pemimpin industri, serta kemungkinan keberhasilan dalam memperluas teknologi inti ke pasar baru.

2. Exscientia

Perusahaan ini menggunakan AI untuk mengembangkan terapi presisi.

Ia menjalankan teknologi penemuan obat AI “full stack” dengan perangkat lunak khusus di setiap tahap proses penemuan obat.

Sumber: Exscientia

Alih-alih melihat molekul yang ada, Precision Design AI milik Exscientia merancang molekul khusus untuk mencocokkan target yang ditemukan oleh Precision Target AI.

Teknologi Exscientia mengurangi 70% waktu yang diperlukan untuk beralih dari target biologis ke menemukan obat yang sesuai dan proses yang 80% lebih efisien secara modal.

Ini menghasilkan 4 senyawa pada tahap klinis awal, fokus utama pada onkologi (kanker) dan penyakit inflamasi. Perusahaan menunjukkan potensi milestone pra-komersial sebesar $4 miliar.

Sumber: Exscientia

Perusahaan baru mulai mencatat pendapatan tetapi memiliki cadangan kas yang cukup untuk menutupi pengeluaran selama beberapa tahun di neracanya.

Dengan berada di persimpangan antara penemuan obat AI dan terapi presisi, Exscientia menargetkan dua bidang paling transformatif dalam ilmu kedokteran. Berdasarkan kemitraan yang sudah terjalin dengan Merck, Sanofi, dan BMI, perusahaan farmasi besar lainnya juga menganggap platform ini memiliki potensi besar.

3. Recursion Pharmaceuticals, Inc

RXRX Grafik Harga

Semakin banyak AI terlibat dalam penemuan dan pengembangan obat, semakin berharga data untuk melatih AI.

Biologi adalah bidang yang sangat kompleks, dengan data terintegrasi dan terverifikasi kadang terbatas. Ini menjadi masalah serius ketika kesalahan apa pun dapat menimbulkan bias, keterbatasan, dan kesalahan pada AI, yang kemudian mungkin harus dilatih ulang dari awal.

Masalah lain adalah jumlah data yang sangat besar dibutuhkan, jauh melampaui kemampuan manusia untuk menghasilkan dan mengatur secara manual.

Untuk menjawab keterbatasan ini, Recursion membangun platformnya, dengan misi “mengubah penemuan obat menjadi masalah pencarian”. Ia menggabungkan laboratorium kering (in silico) dan laboratorium basah (sampel biologis) dengan:

• Perpustakaan yang berisi 1,7 juta molekul kecil.
• Kultur sel, penyuntingan gen CRISPR, faktor larut, virus hidup, dll.
• Alur kerja robotik laboratorium otomatis yang memungkinkan hingga 2,2 juta percobaan setiap minggu.
• Mikroskop throughput tinggi dan sistem sek sequencing.
• Aliran video kontinu dari kamera, merekam pengukuran holistik perilaku hewan.
• Sumber daya komputasi canggih, yang telah menghasilkan >21 petabyte data berdimensi tinggi milik perusahaan.
• Data ADMET (absorpsi, distribusi, metabolisme, ekskresi, dan toksikologi).

Ini menciptakan dataset unik (dan masif) proteomik (tingkat protein), transkriptomik (tingkat mRNA), fenomik (morfologi sel), ADMET dan “in-vivonomics” (perilaku hewan). Perusahaan juga berencana menambahkan metabolomik dan genomik ke datasetnya di masa depan.

Kekayaan data ini memungkinkan rentang kandidat yang lebih luas pada tahap awal tetapi corong yang lebih sempit ke depan. Hal ini juga harus mempercepat pengembangan kandidat obat berpotensi tinggi.

Sumber: Recursion

Potensi pendekatan ini tidak terlewatkan oleh raksasa farmasi, dengan kolaborasi yang berkembang dalam Fibrosis (Bayer) dan Neurosains (Roche-Genentech).

Perusahaan juga menerima investasi $50 juta dari NVIDIA pada Juli 2023, raksasa baru perangkat keras komputasi AI. Ini terjadi tepat setelah Recursion mengakuisisi pada Mei 2023 startup pra-klinis yang fokus pada kimia obat, Cyclica dan Valance, dengan total $87,5 juta.

Secara total, perusahaan menargetkan $13 miliar dalam potensi milestone di lebih dari 50 program potensial ditambah royalti.

Kemitraan dengan perusahaan teknologi (NVIDIA) dan farmasi (Bayer, Roche), serta akuisisi startup AI-obat yang lebih kecil, dapat menunjukkan bahwa Recursion sedang menjadi kunci industri dan calon akuisitor serial, dengan target menjadi salah satu perusahaan pertama yang menskalakan data biologis ke volume yang belum pernah tercapai sebelumnya.