Efzimfotase Alfa AstraZeneca Tidak Mencapai Titik Akhir Primer dalam Uji HPP

Pada 11 Oktober 2026, AstraZeneca melaporkan hasil lengkap uji fase III HICKORY efzimfotase alfa (ALXN1850), terapi penggantian enzim yang masih dalam tahap penelitian, pada remaja dan orang dewasa berusia 12 tahun ke atas dengan hipofosfatasia (HPP) yang sebelumnya belum pernah diobati dengan Strensiq (asfotase alfa). Uji tersebut tidak mencapai signifikansi statistik pada titik akhir primernya: pada minggu ke-25, selisih rerata kuadrat terkecil (LS) dibandingkan plasebo dalam perubahan dari nilai awal pada Tes Jalan Kaki Enam Menit (6MWT) adalah 17,05 meter (SE 12.223; p=0.1675) pada populasi keseluruhan. Hasil tersebut dipresentasikan pada hari yang sama dalam sesi oral di Pertemuan Tahunan 2026 American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) di Boston, Massachusetts.

AstraZeneca (AZN ) menyatakan bahwa hasil yang lebih baik daripada perkiraan pada kelompok plasebo HPP dengan onset pada usia dewasa menjadi penyebab utama tidak tercapainya signifikansi statistik. Analisis pada minggu ke-25 membandingkan 84 pasien yang menerima efzimfotase alfa dengan 40 pasien yang menerima plasebo. Dalam analisis post hoc pada minggu ke-25, 45,2% pasien yang menerima efzimfotase alfa mencapai perbedaan minimal yang bermakna secara klinis (MCID) dari nilai awal pada 6MWT—yang ditetapkan sebesar 43 meter pada remaja dan 31,1 meter pada orang dewasa—dibandingkan dengan 30,0% pada kelompok plasebo; rasio odds-nya 2,50 (IK 95%: 1,06, 5,91; p nominal=0,0363). Perusahaan menyebut hasil ini menunjukkan peluang 2,5 kali lebih tinggi untuk mencapai respons 6MWT yang bermakna secara klinis.

Pada titik akhir sekunder utama minggu ke-25, perusahaan melaporkan perbaikan dengan signifikansi nominal pada FACIT-Fatigue, dengan perbedaan rerata LS sebesar 5,74 (SE 1,733; p nominal=0,0016) dibandingkan dengan plasebo. Titik akhir sekunder utama lainnya secara numerik lebih menguntungkan efzimfotase alfa: tes Berdiri dari Duduk 30 Detik (30s-STS) menunjukkan perbedaan rerata LS sebesar 0,42 (SE 0,455; p nominal=0,3581), Skala Fungsi Ekstremitas Bawah (LEFS) menunjukkan perbedaan sebesar 3,56 (SE 2,173; p nominal=0,1055), dan Keparahan Nyeri BPI-SF menunjukkan perbedaan sebesar -0,60 (SE 0,300; p nominal=0,0508).

Subkelompok yang Telah Ditentukan Sebelumnya dan Perpanjangan Label Terbuka

Dalam gabungan subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya, yang terdiri atas remaja dan orang dewasa dengan HPP yang berawal pada masa kanak-kanak (n=60), efzimfotase alfa menghasilkan perbedaan rerata LS sebesar 35,6 meter (SE 16,87; p nominal=0,0386) pada 6MWT minggu ke-25. AstraZeneca menyebut hasil ini signifikan secara nominal dan bermakna secara klinis. Perusahaan juga melaporkan signifikansi nominal pada subkelompok ini untuk 30s-STS (perbedaan rerata LS 1,3; SE 0,61; p nominal=0,0384) dan Keparahan Nyeri BPI-SF (perbedaan rerata LS -1,0; SE 0,45; p nominal=0,0260). Pada subkelompok tersebut, LEFS dan FACIT-Fatigue masing-masing menunjukkan perbedaan rerata LS sebesar 3,7 (SE 3,31; p nominal=0,2645) dan 3,5 (SE 2,64; p nominal=0,1876).

Pada subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya, yaitu orang dewasa dengan HPP yang berawal pada usia dewasa (n=64), perbedaan rerata LS pada 6MWT adalah -2,70 meter (SE 17,32; p nominal=0,8764). AstraZeneca menyebut perbaikan pada FACIT-Fatigue signifikan secara nominal dan bermakna secara klinis (perbedaan rerata LS 7,41; SE 2,29; p nominal=0,0021), serta perbaikan pada LEFS bermakna secara klinis (perbedaan rerata LS 3,5; SE 2,91; p nominal=0,2376) dalam subkelompok ini. Titik akhir 30s-STS dan Keparahan Nyeri BPI-SF masing-masing menunjukkan perbedaan rerata LS sebesar -0,43 (SE 0,62; p nominal=0,4927) dan -0,26 (SE 0,40; p nominal=0,5222).

Kathryn Dahir, MD, Direktur Program Gangguan Tulang Metabolik di Vanderbilt Health dan peneliti utama uji HICKORY, mengatakan: “Hasil uji HICKORY Fase III ini menunjukkan manfaat pada sejumlah titik akhir yang relevan secara klinis dan merupakan langkah penting menuju kemungkinan menghadirkan terapi penggantian enzim canggih ini bagi beragam kalangan yang berpotensi memperoleh manfaat.”

Menurut perusahaan, pada minggu ke-49 dalam perpanjangan label terbuka, pasien yang melanjutkan pengobatan dengan efzimfotase alfa terus mengalami perbaikan pada titik akhir primer dan titik akhir sekunder utama. Pasien yang beralih dari plasebo setelah periode evaluasi acak pada minggu ke-25 menunjukkan perbaikan serupa dalam ukuran mobilitas, fungsi fisik, nyeri, dan kelelahan. Pasien yang melanjutkan efzimfotase alfa mencatat perubahan rerata pada 6MWT dari minggu ke-1 sebesar 44,1 meter (SD 60,3) pada minggu ke-37 dan 61,9 meter (SD 78,4) pada minggu ke-49, sedangkan pasien yang beralih dari plasebo mencatat perubahan rerata dari minggu ke-25 sebesar 43,0 meter (SD 71,0) pada minggu ke-49. AstraZeneca menyebut peningkatan ini sebagai perbaikan bermakna secara klinis pada jarak tempuh 6MWT.

Keamanan, Desain Uji, dan Program Fase III

AstraZeneca menyatakan bahwa efzimfotase alfa menunjukkan profil keamanan yang baik dan secara umum dapat ditoleransi dengan baik dalam ketiga uji klinis Fase III. Menurut perusahaan, dalam analisis gabungan uji MULBERRY dan HICKORY yang mencakup data perpanjangan label terbuka, tingkat reaksi di tempat suntikan (ISR) tahunan pada efzimfotase alfa lima kali lebih rendah daripada tingkat yang diamati pada Strensiq dalam uji registrasinya selama 24 minggu pertama pengobatan. Pasien yang menerima efzimfotase alfa juga mencapai median 98,8% hari tanpa ISR.

Gianluca Pirozzi, Wakil Presiden Senior, Kepala Pengembangan, Regulasi, dan Keselamatan di Alexion, AstraZeneca Rare Disease, mengatakan: “Uji klinis HICKORY Fase III dibangun berdasarkan hasil positif dari uji MULBERRY dan CHESTNUT, serta menunjukkan potensi efzimfotase alfa untuk menangani beragam manifestasi klinis HPP yang kompleks pada populasi pasien yang luas.” Efzimfotase alfa telah mendapat Tinjauan Prioritas dari Badan Pengawas Obat dan Makanan AS untuk pengobatan pasien HPP berusia 2 tahun ke atas.

HICKORY adalah uji klinis Fase III global, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, dan multisenter yang melibatkan 124 pasien dari 17 negara di Amerika Utara, Amerika Selatan, Eropa, Asia, dan Australia. Untuk memenuhi syarat, pasien harus didiagnosis menderita HPP dan memiliki salah satu dari kondisi berikut: varian pada ALPL, gen yang mengode alkaline phosphatase (ALP), atau kadar piridoksal 5′-fosfat dalam plasma yang tinggi, sebagai biomarker HPP. Pasien juga harus memiliki kadar ALP yang rendah dan hasil di bawah 85% dari jarak tempuh yang diprediksi pada dua tes 6MWT terpisah, dengan jarak tersebut disesuaikan menurut usia, jenis kelamin, berat badan, dan tinggi badan, serta tanpa kemungkinan penyebab selain HPP. Pasien diacak dengan rasio 2:1 untuk menerima efzimfotase alfa dalam salah satu dari tiga dosis berdasarkan rentang berat badan yang telah ditentukan, atau plasebo. Obat diberikan melalui suntikan subkutan sekali setiap dua minggu selama 24 minggu. Titik akhir primer berupa perubahan 6MWT dari kondisi awal dinilai pada akhir periode evaluasi acak, yaitu Hari ke-169, bersama titik akhir sekunder utama yang mengukur fungsi fisik, nyeri, kelelahan, kualitas hidup, dan keamanan.

Program Fase III yang lebih luas mencakup MULBERRY, uji klinis acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo yang melibatkan 29 anak berusia 2 hingga di bawah 12 tahun yang belum pernah menjalani pengobatan, dari 14 negara. Titik akhir primernya adalah skor Radiographic Global Impression of Change (RGI-C). Program ini juga mencakup CHESTNUT, uji klinis terbuka dengan kontrol aktif yang melibatkan 43 anak dari tujuh negara yang sebelumnya telah diobati dengan Strensiq selama setidaknya enam bulan. Titik akhir primernya adalah kejadian efek samping yang muncul selama pengobatan. Hasil kedua uji klinis tersebut dipresentasikan dalam Konferensi Internasional ke-12 tentang Kesehatan Tulang Anak, dan periode perpanjangan terbuka keduanya masih berlangsung.

HPP adalah penyakit metabolik langka, kronis, dan diturunkan yang disebabkan oleh kurangnya aktivitas enzim alkaline phosphatase. Penyakit ini ditandai dengan mineralisasi yang tidak sempurna, gangguan pengaturan kalsium dan fosfat, serta gangguan fungsi, termasuk kelemahan otot, gejala neurologis, kelelahan menyeluruh, dan nyeri. Perusahaan memperkirakan jumlah pasien HPP yang dapat dijangkau mencapai 13.800 di AS, Jerman, Prancis, Inggris, Italia, Spanyol, Jepang, dan Tiongkok. Dengan mengutip studi prevalensi di AS, perusahaan menyatakan bahwa sekitar 80% orang yang hidup dengan HPP adalah orang dewasa. Strensiq, terapi penggantian enzim milik Alexion yang disetujui di AS, Uni Eropa, Jepang, dan negara-negara lain untuk pasien HPP tertentu, mendapat penetapan obat yatim piatu dari FDA, Badan Obat-obatan Eropa, dan Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja, dan Kesejahteraan Jepang. Efzimfotase alfa sedang dikembangkan sebagai pengobatan subkutan yang diberikan setiap dua minggu kepada pasien HPP berusia 2 tahun ke atas, termasuk pasien tanpa manifestasi tulang yang nyata. Alexion adalah unit penyakit langka AstraZeneca dan berkantor pusat di Boston.