AstraZeneca Efzimfotase Alfa BLA Diberikan Tinjauan Prioritas FDA untuk HPP

AstraZeneca (AZN ) menyatakan pada 18 September 2026 bahwa Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat telah menerima Biologics License Application (BLA) yang diajukan oleh Alexion, AstraZeneca Rare Disease, untuk efzimfotase alfa dan memberikan aplikasi tersebut Tinjauan Prioritas untuk pengobatan pasien dengan hipofosfatasia (HPP) berusia dua tahun ke atas. Tanggal Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), yaitu tanggal tindakan FDA untuk keputusan regulatori­nya, diperkirakan akan terjadi pada paruh pertama tahun 2027, menurut pengumuman perusahaan.

FDA memberikan Tinjauan Prioritas kepada aplikasi obat yang, jika disetujui, akan menawarkan perbaikan signifikan dibandingkan pilihan pengobatan yang tersedia dengan menunjukkan peningkatan keamanan atau kemanjuran, mencegah kondisi serius, atau meningkatkan kepatuhan pasien. Pengajuan regulatori untuk efzimfotase alfa juga sedang ditinjau di Jepang dan pasar lainnya. AstraZeneca menyatakan bahwa, jika disetujui, efzimfotase alfa akan menjadi pengobatan pertama yang menangani kelainan rangka dan gangguan fungsional tanpa memandang usia onset penyakit, dengan dosis setiap dua minggu.

Marc Dunoyer, Chief Executive Officer Alexion, mengatakan: “Tinjauan Prioritas hari ini menandai langkah penting bagi komunitas HPP dan memperkuat potensi efzimfotase alfa untuk mendefinisikan kembali hasil pengobatan.” Dunoyer menyatakan bahwa terapi ini dirancang untuk menangani manifestasi rangka dan fungsional penyakit dengan pemberian mandiri setiap dua minggu, dan ia menyebutkan tingkat reaksi tempat suntikan tahunan yang lima kali lebih rendah dibandingkan Strensiq, terapi HPP yang disetujui oleh Alexion.

HPP adalah penyakit metabolik langka, kronis, dan diwariskan yang disebabkan oleh aktivitas defisiensi enzim alkaline phosphatase (ALP). Penyakit ini ditandai oleh mineralisasi tulang yang cacat, regulasi kalsium dan fosfat yang terganggu, serta gangguan fungsional seperti kelemahan otot, gejala neurologis, kelelahan umum, dan nyeri. Penyakit ini dapat bersifat progresif, dan manifestasi klinis dapat muncul pada usia berapa pun dan berkembang seiring waktu. Populasi pasien HPP yang dapat ditangani diperkirakan sebanyak 13.800 di Amerika Serikat, Jerman, Prancis, Inggris, Italia, Spanyol, Jepang, dan China, menurut data AstraZeneca yang ada, dan kira-kira 80 % orang yang hidup dengan HPP adalah orang dewasa.

Program Fase III Tiga Uji Klinis

BLA didasarkan pada hasil dari apa yang AstraZeneca sebut sebagai program klinis fase III terbesar dalam HPP: HICKORY pada remaja dan dewasa berusia 12 tahun ke atas yang belum pernah menerima Strensiq (asfotase alfa), MULBERRY pada anak-anak berusia dua hingga kurang dari 12 tahun yang belum pernah menerima Strensiq, dan CHESTNUT pada anak-anak yang sebelumnya telah menerima Strensiq. Program ini melibatkan 196 pasien yang mencakup anak-anak, remaja, dan dewasa dengan HPP yang muncul pada masa pediatrik atau dewasa di 22 negara, kata perusahaan ketika melaporkan hasil utama pada 31 Maret 2026.

MULBERRY adalah uji coba teracak, double-blind, dan terkontrol plasebo yang melibatkan 29 pasien dari 14 negara di Amerika Utara, Amerika Selatan, Eropa, dan Asia. Peserta diwajibkan memiliki riket terkait HPP pada sinar-X rangka serta aktivitas ALP serum yang rendah, dan diacak 2:1 untuk menerima dosis efzimfotase alfa berbobot atau plasebo setiap dua minggu melalui injeksi subkutan selama 24 minggu. End point utama, Skor Radiographic Global Impression of Change (RGI-C), dinilai pada Hari 169, dengan end point sekunder meliputi Rickets Severity Score (RSS), Six-Minute Walk Test (6MWT), Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT-2), dan Peabody Developmental Motor Scales (PDMS-3).

CHESTNUT adalah uji coba teracak, terbuka, dan terkontrol aktif pada 43 anak dari tujuh negara yang telah menerima Strensiq dengan dosis 6 mg/kg per minggu selama minimal enam bulan sebelum percobaan. Peserta diacak 1:1 untuk menerima efzimfotase alfa setiap dua minggu atau melanjutkan Strensiq melalui tiga atau enam injeksi subkutan per minggu selama 24 minggu. End point utama adalah insiden kejadian merugikan yang muncul selama pengobatan (TEAE), dengan end point sekunder utama berupa perubahan dari baseline pada RSS dan RGI-C.

HICKORY adalah uji coba teracak, double-blind, dan terkontrol plasebo yang melibatkan 124 remaja dan dewasa dari 17 negara. Pasien yang memenuhi syarat memiliki kadar ALP rendah dan dua tes 6MWT terpisah yang berada di bawah 85 % dari jarak prediksi yang disesuaikan dengan usia, jenis kelamin, berat, dan tinggi badan. Pasien diacak 2:1 selama 24 minggu, dengan end point utama berupa perubahan dari baseline pada 6MWT dan end point sekunder utama meliputi tes Duduk ke Berdiri selama 30 detik, Lower Extremity Functional Scale, Brief Pain Inventory Short Form, dan skor FACIT-Fatigue. Pasien yang menyelesaikan periode randomisasi setiap uji coba berhak melanjutkan ke periode perpanjangan terbuka yang sedang berlangsung.

Hasil Minggu ke-25 dan Data Keamanan

MULBERRY mencapai titik akhir utama, dengan pasien yang menerima efzimfotase alfa memperoleh skor median RGI-C sebesar 1,67 pada minggu ke-25 dibandingkan 0 pada plasebo, selisih median 1,67 (95% CI: 0,66–2,00; p=0,0003), menurut hasil terperinci yang dirilis pada 28 Juni 2026 dan dipresentasikan pada International Conference on Children’s Bone Health (ICCBH) ke-12 di Montreal. Uji coba juga memenuhi titik akhir sekunder kunci, dengan RSS median yang diamati -1,00 versus 0 pada plasebo (selisih median -1,00; 95% CI: -2,00– -0,33; p=0,0008). Titik akhir sekunder lainnya meliputi selisih median yang signifikan secara nominal sebesar 9,0 pada skor normatif Global Function Paediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI) (p nominal=0,0234), selisih median 34,5 meter pada 6MWT (p nominal=0,4785), selisih median 7,0 pada komposit Strength and Agility BOT-2 (p nominal=0,0384), dan selisih median 0,14 pada EQ-5D-Y yang dilaporkan secara mandiri dan proksi (p nominal=0,0196).

Pada studi CHESTNUT, kejadian TEAE pada minggu ke-25 adalah 90,5% pada anak-anak yang beralih ke efzimfotase alfa dibandingkan 86,4% pada yang tetap menggunakan Strensiq. Kesehatan tulang tetap terjaga setelah peralihan, dengan selisih median skor RGI-C sebesar 0 dan selisih median RSS sebesar 0 pada kelompok efzimfotase alfa versus -0,08 pada kelompok Strensiq (selisih median 0,08; 95% CI: -0,17–0,32).

Pada studi HICKORY, efzimfotase alfa menunjukkan perbaikan numerik namun tidak mencapai signifikansi statistik pada titik akhir utama 6MWT pada minggu ke-25, hasil yang AstraZeneca atribusikan sebagian besar kepada hasil yang lebih baik dari yang diharapkan pada kelompok plasebo HPP onset dewasa. Perusahaan melaporkan perbaikan yang signifikan secara nominal pada FACIT-Fatigue dalam populasi studi secara keseluruhan, serta manfaat signifikan secara nominal pada mobilitas, fungsi fisik, dan pengurangan nyeri dalam kombinasi subkelompok pra‑spesifikasi remaja dan dewasa dengan HPP onset pediatrik. Temuan awal dari ekstensi terbuka yang sedang berlangsung menunjukkan perbaikan berkelanjutan pada titik akhir utama dan sekunder kunci pada minggu ke-48, dan peserta yang beralih dari plasebo ke efzimfotase alfa setelah periode randomisasi menunjukkan perbaikan klinis yang bermakna pada berbagai hasil efektivitas setelah 24 minggu pengobatan.

Eric Rush, MD, seorang ahli genetika klinis di Children’s Mercy Hospital Kansas dan peneliti utama dalam uji coba MULBERRY, mengatakan dalam pengumuman bulan Maret: “Hasil dari uji klinis global MULBERRY menunjukkan potensi efzimfotase alfa untuk menangani patofisiologi mendasar HPP serta mencegah dan membalikkan dampak skeletal dan fungsional yang signifikan dari penyakit langka seumur hidup ini.”

Terkait keamanan, AstraZeneca menyatakan bahwa efzimfotase alfa menunjukkan profil keamanan yang menguntungkan dan umumnya dapat ditoleransi dengan baik pada ketiga uji coba. Dalam analisis gabungan MULBERRY dan HICKORY, tingkat reaksi di tempat injeksi tahunan lima kali lebih rendah dengan efzimfotase alfa dibandingkan Strensiq dalam uji registrasi selama 24 minggu pertama pengobatan, dan pasien yang menerima efzimfotase alfa mencapai median 98,8% hari bebas ISR selama pengobatan, lapor perusahaan.

Efzimfotase alfa (ALXN1850) adalah terapi penggantian enzim investigasional yang dirancang sebagai pengobatan subkutan yang diberikan setiap dua minggu untuk menggantikan aktivitas enzim ALP yang defisiensi yang menjadi penyebab HPP. Strensiq telah disetujui di AS, UE, Jepang, dan negara lain untuk pengobatan pasien tertentu dengan HPP serta memiliki penetapan obat yatim piatu dari FDA, European Medicines Agency, dan Kementerian Kesehatan, Tenaga Kerja, dan Kesejahteraan Jepang.

Hasil uji MULBERRY dan CHESTNUT telah dipresentasikan pada ICCBH ke-12, sedangkan hasil uji HICKORY akan dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan Perhimpunan Amerika untuk Penelitian Tulang dan Mineral tahun 2026 yang akan datang, menurut AstraZeneca.