Viisi soluhoitoja kehittävää yritystä: katsaus vuoden 2023 tilanteeseen

Kantasolun voima

Kehomme koostuu sadoista erilaistuneista solutyypeistä. Hermosolut sekä lihasten, verisuonten, maksan ja munuaisten solut eroavat biokemialtaan, kooltaan, muodoltaan ja tehtäviltään.

Kehityksemme alkaa yhdestä hedelmöittyneestä munasolusta. Alkion kehittyessä solut erilaistuvat. Useimmilla säilyy sama perimän perusrakenne, mutta se ei tee kaikista soluista kantasoluja. Kantasolut pystyvät uusiutumaan ja erilaistumaan. Kypsä lihassolu ei tavallisesti muutu hermosoluksi, mutta laboratoriossa tiettyjä erilaistuneita soluja voidaan ohjelmoida takaisin pluripotenteiksi kantasoluiksi. Kaksi tärkeää ryhmää ovat:

• Pluripotentit kantasolut: voivat muodostaa lähes kaikkia kehon solutyyppejä.
• Multipotentit kantasolut: voivat muodostaa rajatumman joukon keskenään läheisiä solutyyppejä.

Erilaistumiskyky antaa kantasoluille huomattavia hoitomahdollisuuksia. Tutkimuskohteita ovat esimerkiksi sydäninfarktin vaurioittama kudos, hermosolujen korvaaminen hermoston rappeumasairauksissa ja selkäydinvammojen hoito. Kyse on eri tutkimusalueista, ei yleisesti osoitetuista parannuskeinoista.

Hoito kantasoluilla

Mahdollisuudet on tunnettu pitkään, mutta kehitykseen liittyy vaikeuksia:

1. Kantasoluja esiintyy kudoksissa rajallisesti, ja niiden kasvattaminen edellyttää sopivia olosuhteita.
2. Vastaanottajan immuunijärjestelmä voi hylkiä toiselta ihmiseltä saatuja soluja, kuten elinsiirroissakin.
3. Erilaistumisen ohjaaminen halutuksi, toimivaksi solutyypiksi on vaikeaa.

Varhaisissa tutkimuksissa jäljiteltiin kantasolujen kemiallista ympäristöä ja erilaistumista. Tulokset olivat lupaavia mutta rajallisia.

DNA:n ja RNA:n toiminnan syvempi ymmärtäminen on edistänyt alan tutkimusta.

Erilaistumisen tutkiminen auttaa hallitsemaan solujen kehitystä. Joitakin potilaan erilaistuneita soluja voidaan myös ohjelmoida indusoiduiksi pluripotenteiksi kantasoluiksi.

Kantasolujen hoitotutkimuksen kohteita

Solujen korvaaminen voi olla hyödyllistä, kun terve kudos vaurioituu tai menettää toimintakykynsä. Turvallinen kiinnittyminen, immuunireaktiot ja hoidon teho vaihtelevat kuitenkin sairauden mukaan. Tutkimusalueita ovat esimerkiksi:

• Hermoston sairaudet: hermosolujen tai muiden hermoston solujen kuolema vaikuttaa moniin sairauksiin. Solujen korvaamista tutkitaan, mutta oikeiden toiminnallisten yhteyksien rakentaminen on vaikeaa.
• Sydän- ja verisuonisairaudet: sydäninfarkti voi tuhota osan sydänlihaksesta. Kudoksen korjaaminen uusilla soluilla on tutkimuskohde.
• Tyypin 1 diabetes: immuunijärjestelmä tuhoaa insuliinia tuottavia soluja. Korvaavat solut voivat palauttaa insuliinintuotantoa joillakin potilailla, mutta hyljintä ja autoimmuniteetti on ratkaistava. Kyse ei ole varmasti saavutettavasta täydellisestä paranemisesta.
• Munuaisten vajaatoiminta: vaikea munuaisvaurio heikentää veren suodatusta. Uudistavia hoitoja tutkitaan toiminnan säilyttämiseksi ja pitkäkestoisten dialyysihoitojen tarpeen vähentämiseksi.
• Palovammat: syvät palovammat voivat vaatia ihon korvaamista. Viljeltyjä ihosiirteitä käytetään valikoiduissa tilanteissa.
• Niveltulehdukset: ruston vaurioituminen liittyy joihinkin nivelsairauksiin. Ruston korjaaminen on hoitotavoite, mutta se ei poista kaikkia niveltulehdusten syitä.

Lue lisää kantasoluhoidoista tästä NIH:n artikkelista.

Viisi soluhoitoja kehittävää yritystä

Tämä katsaus kuvaa yrityksiä ja niiden tutkimusohjelmia vuoden 2023 alun tilanteessa, pääosin vuoden 2022 taloustiedoilla. Järjestys perustui silloiseen markkina-arvoon eikä ole nykyinen paremmuusjärjestys tai ostosuositus.

1. Vertex

VRTX Hintakaavio

Vuoden 2023 alussa Vertexillä oli neljä hyväksyttyä lääkettä kystiseen fibroosiin, ja se laajensi toimintaansa uusille aloille. Noin 70 prosenttia toimintakuluista kohdistui tutkimukseen ja kehitykseen, jossa työskenteli kolme viidesosaa henkilöstöstä.

Yhtiö teki läheistä yhteistyötä geenimuokkaukseen keskittyvän CRISPR Therapeuticsin kanssa (CRSP ). Yhteistyöhön kuuluivat sirppisolutauti, beetatalassemia ja tyypin 1 diabeteksen hoitomenetelmät.

Vertex kehitti tuolloin myös ei-opioidista kipulääkettä vaiheen 3 tutkimuksessa. Artikkeli arvioi kyseisen markkinan kooksi neljä miljardia dollaria. Kaupallinen menestys ja hinnoittelu riippuivat tutkimustuloksista, hyväksynnästä ja kilpailusta.

Diabetes Vertexin kehityskohteena

Tyypin 1 diabetes oli Vertexille suuri mahdollinen markkina: Euroopassa ja Pohjois-Amerikassa arvioitiin olevan yhteensä 2,5 miljoonaa potilasta. Insuliinihoitoja ja muita sairauden hallintakeinoja oli jo olemassa. Yhtiö tutki solujen korvaamista ulkoisesti annostellun insuliinin tarpeen vähentämiseksi. Vertex osti Semman vuonna 2019 ja sen kilpailijan ViaCyten vuonna 2022. ViaCytellä oli jo yhteistyösopimus CRISPR Therapeuticsin kanssa. Tätä seurasi Vertexin ja CRISPR:n uusi lisenssisopimus tuotteen kehittämiseksi ja lupa uusien kliinisten tutkimusten aloittamiseen. Tutkimuslupa ei ole myyntilupa.

(Tästä yksityiskohtaisesta artikkelista voit lukea lisää diabeteksen soluhoitoteknologiasta.)

Kystisen fibroosin lääkkeiden liikevaihto kasvoi kolmesta miljardista dollarista vuonna 2018 noin 8,9 miljardiin vuonna 2022. Liikevoitto nousi samalla 635 miljoonasta noin 3,3 miljardiin dollariin.

Vertex oli historiallisen listan suurin yritys. Diabeteksen soluhoidon tai tuolloin kehitetyn kipulääkkeen onnistuminen saattoi muuttaa sen liiketoimintaa merkittävästi. Kystisen fibroosin lääkkeiden tulovirta vähensi riippuvuutta näistä hankkeista, mutta ei taannut turvallista sijoitusta tai kohtuullista osakearvostusta.

2. Vericel

VCEL Hintakaavio

Vericelin hyväksytyt tuotteet kohdistuivat ruston korjaamiseen ja vaikeiden palovammojen hoitoon.

Ruston korjaushoito MACI käyttää potilaan omia viljeltyjä rustosoluja tiettyjen polven rustovaurioiden hoitoon. Yhtiö kehitti tähystysleikkauksessa käytettäviä annosteluvälineitä ja tutki uusia käyttökohteita. Artikkeli arvioi mahdollisen markkinan kooksi kolme miljardia dollaria.

Palovammojen hoitoon tarkoitettu NexoBrid sai FDA:n hyväksynnän 28. joulukuuta 2022. Kaupallista saatavuutta Yhdysvalloissa odotettiin tuolloin vuoden 2023 toisella neljänneksellä. Se poistaa kuollutta kudosta entsyymien avulla eikä ole kantasoluhoito. Viljelty ihosiirre Epicel oli käytössä jo aiemmin. Artikkelin markkina-arvio oli 600 miljoonaa dollaria.

Vericelillä oli 31. joulukuuta 2022 noin 140 miljoonaa dollaria rahavaroja ja sijoituksia eikä velkaa. Vuoden 2022 liiketoiminnan rahavirta oli 17,7 miljoonaa dollaria positiivinen, mutta nettotappio oli 16,7 miljoonaa dollaria. Noin 20 prosentin vuotuinen kasvu seuraavina vuosina oli odotus, ei varma tulos.

Vericel yhdisti hyväksytyt tuotteet ja positiivisen liiketoiminnan rahavirran. Silloinen taloudellinen asema ja suhteellisen pienet, vielä vähän hyödynnetyt markkinat olivat sijoitusanalyysin lähtökohtia.

NexoBridin odotettiin tukevan myöhempää liikevaihdon kasvua, mutta hyväksyntä ei taannut tiettyä kasvuvauhtia.

 3. Sangamo Therapeutics

SGMO Hintakaavio

Sangamo kehitti geeni- ja soluhoitoja. Vuoden 2023 alussa kaksi keskeistä tutkimusohjelmaa olivat:

• Hemofilia A -geeniterapia, yhteistyössä Pfizerin kanssa , tuolloin vaiheessa 3. Biologisen valmisteen myyntilupahakemuksen (BLA) jättämistä odotettiin tuolloin vuoden 2024 lopussa. Tämä oli kehitysaikataulu, ei lupaus hyväksynnästä.
  • Johto kuvaili varhaisia tuloksia lupaaviksi ja kertoi, että Pfizer piti hanketta yhtenä lupaavista tutkimusohjelmistaan.
• Fabryn tautiin suunnattu geeniterapia, vaiheessa 1/2.

Kaksi muuta tuolloista soluhoito-ohjelmaa olivat:

• TX200, potilaan omiin muokattuihin säätelijä-T-soluihin perustuva CAR-Treg-hoito munuaissiirteen hyljinnän vähentämiseksi, vaiheessa 1/2. Kyse ei ole kantasoluhoidosta.
• Geenimuokattuihin verta muodostaviin kantasoluihin perustuva hoito sirppisolutautiin, vaiheessa 1/2.

Silloinen tutkimusputki sisälsi vielä viisi soluhoito-ohjelmaa ja yhdeksän genomin muokkauksen ohjelmaa.

Geenien toiminnan säätelyä tutkittiin muun muassa prionisairauksien ja Huntingtonin taudin hoitoon. Yhteistyökumppaneihin kuuluivat Pfizer, Novartis, Biogen ja Takeda. Biogen ja Novartis ilmoittivat kuitenkin maaliskuussa 2023 sopimustensa päättämisestä kesäkuusta alkaen, joten yhteistyöt eivät jatkuneet pysyvästi.

Sangamo oli investoinut omaan valmistuskapasiteettiin. Yhtiöllä oli vuoden 2022 lopussa 307,5 miljoonaa dollaria rahavaroja, rahavaroihin rinnastettavia eriä ja jälkimarkkinakelpoisia arvopapereita. Tuolloisessa esityksessä kerrottiin yhteistyösopimuksista saaduista 815 miljoonasta dollarista ja enintään 3,6 miljardin dollarin mahdollisista tulevista virstanpylväsmaksuista. Tulevat maksut riippuivat tutkimuksen edistymisestä ja sopimusten jatkumisesta eivätkä olleet käytettävissä olevaa käteistä tai taattua liikevaihtoa.

Sangamo tarjosi sijoittajille altistumista kokeellisille geeni- ja soluhoidoille. Yhteistyösopimukset saattoivat rahoittaa kehitystä ilman uusia osakkeita, mutta kliiniset riskit, sopimusten päättyminen ja rahoitustarpeet säilyivät.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Hintakaavio

BrainStorm kehitti NurOwn-hoitoa erityisesti amyotrofiseen lateraaliskleroosiin eli ALS-tautiin ja oli kiinnostunut myös muista hermoston tutkimusalueista. Autismi on hermoston kehitykseen liittyvä tila, eikä sitä pidä rinnastaa hermoston rappeumasairauksiin. Yhtiö tavoitteli hyväksyntää ALS-hoitoon, mutta vaiheen 3 tutkimus ei osoittanut tehoa ensisijaisessa päätetapahtumassa, kuten FDA totesi jo maaliskuussa 2021. Alaryhmäanalyysit eivät todistaneet ehkäisevää vaikutusta.

BrainStorm käyttää potilaan omiin soluihin perustuvaa NurOwn®-teknologia-alustaansa: luuytimestä kerätään mesenkymaalisia stroomasoluja, joita käsitellään erittämään hermosoluja tukevia kasvutekijöitä. Soluja ei muuteta hermosoluiksi. Mainittu seitsemän päivän käsittely viittaa laboratoriovaiheeseen, ei koko hoitoon tai todistettuun hermoston uusiutumiseen.

Yhtiön 30. maaliskuuta 2023 julkaiseman tilinpäätöstiedotteen mukaan rahavarat, rahavaroihin rinnastettavat erät ja lyhytaikaiset pankkitalletukset olivat 31. joulukuuta 2022 yhteensä noin kolme miljoonaa dollaria. Koko vuoden 2022 nettotappio oli noin 24,3 miljoonaa dollaria. Niukat varat lisäsivät lisärahoituksen tarvetta osakeanneilla, velalla tai muilla sopimuksilla tutkimuksen jatkamiseksi.

BrainStormin teknologia oli tieteellisesti kiinnostavaa, mutta siihen liittyi merkittäviä kliinisiä ja taloudellisia riskejä. Osakekurssin lasku ei yksin perustele osakkeen ostamista.

5. Gamida Cell

Gamidan teknologia keskittyi nikotiiniamidin (NAM) käyttöön kantasolujen hoitomahdollisuuksien parantamiseksi.

Vuoden 2023 alussa yhtiöllä oli kaksi keskeistä tutkimusohjelmaa:

• Omidubicel on luovuttajan napanuoraverestä käsiteltyihin verta muodostaviin soluihin perustuva siirtohoito. Nikotiiniamidilla tehtävä solujen kasvatus lisää käytettävissä olevaa solumäärää. Tutkimukset tukivat neutrofiilien nopeampaa palautumista ja infektioiden vähentymistä, eivät yleisesti osoitettua eloonjäämisen paranemista.
  • Omidubicelin PDUFA -tavoitepäivä oli 1. toukokuuta 2023. Se tarkoitti viranomaispäätöksen tavoiteajankohtaa, ei vielä 6–10 kuukauden lisäodotuksen alkua. FDA hyväksyi tuotteen Omisirge-nimellä 17. huhtikuuta 2023 vähintään 12-vuotiaille verisyöpäpotilaille, joille oli suunniteltu napanuoraverisiirto luuytimen toimintaa tuhoavan esihoidon jälkeen.
• GDA-201: kokeellinen luonnollisiin tappajasoluihin eli NK-soluihin perustuva hoito verisyöpiin, kuten non-Hodgkin-lymfoomaan ja myeloomaan.

Gamidan lähestymistavan tavoitteena oli laajentaa siirtohoidon mahdollisuuksia potilaille, joille ei löytynyt sopivaa luovuttajaa. Yhtiöllä oli myös rakennettu ja tarkastettu tuotantolaitos.

Vuoden 2022 kolmannella neljänneksellä yhtiöllä oli 62 miljoonaa dollaria lyhytaikaisia varoja ja nettotappiota 17 miljoonaa dollaria. Se laski tuolloin liikkeeseen 14 miljoonan dollarin arvosta osakkeita. Noin 72 miljoonan dollarin vaihtovelkakirjat lisäsivät mahdollista osakeomistusten laimenemista.

Historiallinen analyysi piti Gamidaa spekulatiivisempana tapauksena suppean tutkimusputken ja osakeomistuksen laimenemisriskin vuoksi. Halpa arvostus ei taannut tuottoa. Vuonna 2024 seurasi uudelleenjärjestelymenettely yhtiön muuttamiseksi yksityiseksi, joten vuoden 2023 katsaus ei ole nykyinen suositus ostaa pörssilistattuja Gamidan osakkeita.

Muut kantasoluja tutkivat yritykset

Myös suuret lääkeyhtiöt tutkivat kantasoluja. Yksittäiset ohjelmat voivat kuitenkin olla vain pieni osa niiden liiketoimintaa.

AstraZeneca (AZN ) ja Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) olivat investoineet soluhoitoihin tai uudistaviin hoitomenetelmiin ja alan yrityksiin. Näin suurten lääkeyhtiöiden keskeiset lääkkeet olivat yksittäisiä tutkimusohjelmia merkittävämpi liikevaihdon lähde.