Bioteknologia
Pallomaiset nukleiinihapot parantavat kemoterapian jakelua dramaattisesti
Lisää Securities.io suosikkilähteisiisi Google-palvelussa
Nanoteknologiaan perustuva terapeuttinen jakelu syövässä
Syövän ymmärryksemme on kehittynyt merkittävästi viimeisten vuosikymmenten aikana, mikä on johtanut erilaisten syöpäsoluja tappavien molekyylien löytämiseen. Ongelma on kuitenkin se, että syöpäsolut ovat edelleen osa kehoa, vaikka ne toimivat poikkeavasti ja lopulta tappavat muut solut.
Tämä tarkoittaa, että samat lääkkeet, jotka tappavat syöpäsolut, voivat olla melko myrkyllisiä myös kehon muille soluille. Lisäksi syöpäsolujen aineenvaihdunta- ja geneettiset poikkeavuudet estävät usein niiden kykyä imeä juuri niitä kemikaaleja, jotka ovat hyödyllisiä niiden torjumisessa.
Näiden molempien syiden vuoksi syöpä lääkkeiden toimittaminen syöpäsoluihin voi olla yhtä tärkeää, ellei tärkeämpää, kuin itse lääkkeen teho. Näin negatiiviset sivuvaikutukset vähenevät, ja hoito on riittävän tehokas pelastaakseen potilaan.
Tarkka kohdistus on myös tärkeää syövän uusiutumisen riskin vähentämiseksi, sillä suurempi tehokkuus tarkoittaa pienempää mahdollisuutta, että jäljelle jäävät syöpäsolut “piiloutuvat” hoitotoimenpiteestä.
Erityisen lupaava toimitusmenetelmä käyttää pallomaisia nukleiinihapot (SNA), uutta nanomolekyylityyppiä, joka on hyvin siedetty elimistössä. Northwesternin yliopiston tutkijat osoittivat äskettäin, että SNA:t voivat radikaalisti lisätä leukemialääkkeen tehokkuutta.
He julkaisi tuloksensa ACS Nano1, otsikolla “Chemotherapeutic Spherical Nucleic Acids”.
Haasteet syöpä lääkkeiden jakelussa
Suuri osa syövän selviytymisasteen noususta viimeisen kahden vuosikymmenen aikana on liittynyt parempiin lääkkeiden jakelujärjestelmiin. Esimerkiksi vasta-aineet, erityisesti monoklonaaliset vasta-aineet, ovat nousseet yhdeksi parhaista hoitovaihtoehdoista monille syöpätyypeille.
Toinen vaihtoehto on käyttää passiivista lääkkeen kohdistusjärjestelmää, jossa biomolekyylit tai nanopartikkelit pyrkivät erityisesti syöpäsoluihin.
Lähde: MDPI
Vaikka vasta-aineet ovat olleet onkologian keskiössä viime vuosina, nouseva vaihtoehto on nanoteknologia, jossa erityisesti suunnitellut nanopartikkelit pystyvät kiinnittymään suoraan syöpäsoluihin ja toimittamaan kemoterapian solukalvon läpi.
Lähde: MDPI
Pallomaiset nukleiinihapot (SNA)
Tässä tutkimuksessa tutkijat käyttivät liposomaalisia pallomaisia nukleiinihapokonstruktioita (SNA). Ne koostuvat nanopartikkelikärjestä, jonka ympärillä on tiiviisti pakattu, voimakkaasti orientoitunut nukleiinihappojen kuori.
Lähde: Nature
SNA:t luotiin ensimmäisen kerran vuonna 1996 Chad Mirkinin toimesta Northwesternin yliopistossa, joka on myös tämän tutkimuksen päätutkija.
Erilaisia SNA:ita voidaan luoda vaihtamalla nanopartikkelikärjen luonnetta (kulta, hopea, pii, liposomi, proteiinit jne.) ja nukleiinihappojen sekvenssejä (DNA, RNA jne.).
Lähde: Cancers
Rakenteellinen nanolääketiede: Uusi aikakausi lääkkeiden jakelussa
Aikaisemmissa tutkimuksissa havaittiin, että solut tunnistavat SNA:t ja ottavat ne sisään. Vielä tärkeämpää on, että syöpäsolut, johtuen niiden liiallisesta aktiivisuudesta, sisäyttävät SNA:t paljon nopeammin kuin terveet solut.
Joten syöpäsolujen luonne tekee niistä reaktiivisempia SNA:ita kohtaan.
“Useimmilla soluilla on roskienkeräinreseptoreita pinnallaan. Mutta myeloidisolut yliekspressoivat näitä reseptoreita, joten niitä on vielä enemmän.
Jos ne tunnistavat molekyylin, ne vetävät sen soluun. Sen sijaan, että SNA:t joutuisivat pakottamaan sisäänpääsyn, ne otetaan luonnollisesti vastaan näiden reseptorien toimesta.
Tämä on osa laajenevaa rakenteellisen nanolääketieteen alaa, joka käyttää tarkkaa rakenteellista sekä koostumuksellista hallintaa hienosäätääkseen, miten nanolääkkeet vuorovaikuttavat ihmisen elimistön kanssa.
Tällä hetkellä on 7 SNA-pohjaista hoitoa kliinisissä kokeissa, ei vain syöpään, vaan myös tartuntatauteihin, neurodegeneratiivisiin sairauksiin ja autoimmuunisairauksiin.
Esikliiniset tulokset akuutissa myeloidileukemiassa (AML)
Kemoterapian SNA:iden rakentaminen
Tutkijat testasivat liposomaalista SNA:ta leukemian hoitoon. He käyttivät 5-fluorourasilia (5-Fu), jossa SNA:n nukleiinihappokomponentti koostui 10:stä kemiallisesti kytketystä 5-fluoro-2′-deoxyuridine-yksiköstä.
Lähde: ACS Publications
Perinteinen kemoterapia 5-Fu epäonnistuu usein tavoittamaan syöpäsolut tehokkaasti. Se voi myös aiheuttaa monia ongelmallisia kemoterapian sivuvaikutuksia: pahoinvointia, väsymystä ja harvinaisissa tapauksissa jopa sydämen vajaatoimintaa.
Ongelma ei ole pelkästään lääkkeen oma toksisuus, vaan myös se, että vain noin 1 % hoidosta liukenee elimistössä. Siksi se muodostaa kokkareita tai pysyy kiinteänä, eikä keho pysty imeyttämään sitä tehokkaasti.
Me kaikki tiedämme, että kemoterapia on usein kamalan myrkyllistä. Mutta monet eivät tajua, että se on myös usein huonosti liukenevaa, joten meidän on löydettävä tapoja muuttaa se vesiliukoiseksi ja toimittaa se tehokkaasti.”
SNA-reseptorien yliekspressointi myeloidisoluissa (jotka aiheuttavat leukemian) tarkoittaa, että jopa pienempi 5-Fu -annos saavuttaa syöpäsolut, kun taas paljon pienempi annos päätyy terveisiin soluihin.
Lisäetu on, että liposomaaliset SNA:t ovat erittäin liukoisia, mikä poistaa myös kyseisen ongelman.
Nykyiset kemoterapialääkkeet tappavat kaiken, mitä ne kohtaavat. Ne siis tappavat syöpäsolut, mutta myös paljon terveitä soluja. Rakenteellinen nanolääketieteemme etsii ensisijaisesti myeloidisoluja.
Sen sijaan, että koko keho ylikuormitettaisiin kemoterapialla, se toimittaa korkeamman, tarkemmin kohdennetun annoksen juuri sinne, missä sitä tarvitaan.
Tehokkuusparannukset SNA-toimituksella
SNA-pohjainen 5-Fu:n toimitus solujen sisälle on 12,5‑kertainen verrattuna ilman SNA:ta. Vielä tärkeämpää, in vitro -tutkimuksessa saavutettiin neljän logaritmisen suuruusluokan (>1 000‑kertainen) parannus.
Hiirillä, joita käytettiin ihmisen leukemian simulointiin, kemoterapeuttinen SNA osoitti 59‑kertaisesti suurempaa antitumoritehoa kuin pelkkä 5-Fu. Ehkä vielä tärkeämpää, hiiret eivät näyttäneet 5-Fu:n sivuvaikutuksia SNA:illa hoidettuna.
Eläinmalleissa osoitimme, että voimme pysäyttää kasvaimet niiden etenemisen aikana.
Jos tämä siirtyy ihmispotilaisiin, se on todella jännittävä edistysaskel. Se merkitsisi tehokkaampaa kemoterapiaa, parempia vasteprosentteja ja vähemmän sivuvaikutuksia.
Pyyhkäise vierittääksesi →
| Mitta | Vapaa 5-Fu (standardi) | SNA-toimitettu 5-Fu (liposomaalinen SNA) |
|---|---|---|
| Solun sisäänotto (AML-solut) | 1× (perus) | ~12,5× korkeampi |
| In vitro -solun tappamisteho | 1× (perus) | Jopa ~10 000× korkeampi |
| Antitumoriteho hiirillä (AML-malli) | 1× (perus) | ~59× suurempi kasvaimen väheneminen |
| Havaittu toksisuus/sivuvaikutukset (tutkimuksessa) | Merkittävät tunnetut 5-Fu:n sivuvaikutukset (pahoinvointi, väsymys, kardiotoksisuus) | Selkeää toksisuutta ei havaittu arvioiduissa parametreissa (hiiritutkimus) |
Tulevaisuuden kliiniset ja kaupalliset sovellukset SNA:ille
SNA:t nousevat nopeasti erittäin lupaavaksi toimitusmekanismiksi kemoterapialääkkeille.
Seuraava askel on todennäköisesti tarkastella muita lääkkeitä samassa eläinmallissa, jotta voidaan nähdä, voidaanko tuloksia parantaa entisestään. Esimerkiksi toinen kemoterapialääke, joka on tunnettu toksisuusongelmistaan mutta erittäin tehokas solujen tappamisessa, voitaisiin tehdä siedettäväksi tai lähes harmittomaksi SNA:iden avulla, samalla kun sen kyky tappaa syöpäsoluja kasvaa.
Pitkällä aikavälillä on toteutettava ihmisstudieja tämän teknologian potentiaalin arvioimiseksi todellisissa potilaissa. Tämä on usein kallis prosessi, alkaen vaiheesta I (terveiden ihmisten testaaminen lääkkeen siedettävyyden selvittämiseksi) vaiheeseen III (testaus monilla todellisilla syöpäpotilailla).
Kaupallistaminen ja SNA-startupit
CancerVax
Chad A. Mirkin, tämän tutkimuksen päätutkija ja SNA:iden löytäjä, on myös tieteellinen perustaja yritykselle Flashpoint Therapeutics, joka on omistautunut SNA:iden käyttöönottoon ihmisen terapeuttisissa sovelluksissa.
He väittävät yhdeksästä in vivo -tutkimuksesta, että SNA:t osoittavat 35‑kertaisen parantuneen toimituksen, 80‑kertaisen vahvemman immuunivasteen ja 6,5‑kertaisen lisääntyneen kasvaimen tappamisen T-solujen toimesta. SNA:t voivat imeytyä yli 60 eri solutyyppiin.
Lähde: Flashpoint Therapeutics
Yritys on ilmoittanut tutkimusyhteistyöstä yrityksen CancerVax kanssa, joka kehittää universaalia syöpähoitoalustaa, joka hyödyntää kehon immuunijärjestelmää syövän torjumiseksi.
Suora sijoitus CancerVaxiin on mahdollista vain akkreditoiduille sijoittajille, mutta osakepääomasijoitus joukkorahoituksen kautta on myös käynnissä, avoin kaikille sijoittajatyypeille, hintaan 2,1 $/osake, mikä asettaa yrityksen arvostuksen yli 80 miljoonaan dollariin.
“CancerVaxin universaali syöpähoitoalusta vaatii tarkan, monikomponenttisen toimituksen, jotta se pystyy tehokkaasti havaitsemaan ja merkitsemään syöpäsolut.
Teknologiamme soveltuu tähän haasteeseen ainutlaatuisesti, tarjoten mahdollisuuden paketoida ja toimittaa älykkäitä mRNA-paketteja tehokkuudella ja tarkkuudella, jotka ovat tarpeen tämän lupaavan terapeuttisen lähestymistavan täyden potentiaalin saavuttamiseksi.”
Syövän lisäksi SNA:ita voitaisiin myös käyttää CRISPR-pohjaisten hoitojen toimitukseen.
LNP-SNA:t pääsivät soluihin jopa kolminkertaisella tehokkuudella, aiheuttivat vähemmän toksisuutta, kolminkertaistivat geenieditoinnin tehokkuuden ja paransivat tarkkoja DNA-korjauksia yli 60 % verrattuna perinteisiin lipidinanopartikkeleihin perustuvaan toimitusjärjestelmään.
Kaiken kaikkiaan SNA:t ovat selvästi saavuttamassa pisteen, jossa ne ovat erittäin lupaava teknologia in vitro- ja in vivo -eläintutkimuksista, ja ne ovat valmiita tutkimaan ihmissovelluksia syövän, geeniterapian ja muiden keskeisten lääketieteellisten sovellusten osalta.
Ne hyötyvät todennäköisesti myös muiden tarkkuusterapioiden ja -teknologioiden, kuten CRISPR:n, kehittymisestä, mikä lisää SNA:iden potentiaalia.
Viitattu tutkimus
1 .Taokun Luo, Young Jun Kim, Zhenyu Han, Jeongmin Hwang, Sneha Kumari, Vinzenz Mayer, Alex Cushing, Roger A. Romero, Chad A. Mirkin. Chemotherapeutic Spherical Nucleic Acids. ACS NanoVol 19/Issue 44. 29. lokakuuta 2025. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c16609
