Kan CRISPR blive det næste supervåben mod vira?

CRISPR’s potential ud over genredigering

Since its discovery, CRISPR (“Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats”), which won the 2020 Nobel Prize in Chemistry, has revolutionized medicine and biotechnology.

Kilde: Nobel Prize

Dette skyldes, at CRISPR er den første metode til genredigering, som tillader meget præcis målretning af en specifik genetisk sekvens, så genetiske fejl kan korrigeres enten in vitro eller in vivo uden risiko for uønskede mutationer.

Dette er vigtigt, da urettet genindsættelse er blevet forbundet med store problemer, især kræftrisici, hvilket gør deres terapeutiske brug vanskelig og kontroversiel.

CRISPR kan anvendes på flere måder til at afbryde et allerede eksisterende gen, slette en specifik sekvens eller redigere/indsætte den rette genetiske sekvens.

Kilde: CRISPR Therapeutics

Dette udviklede sig til et medicinsk gennembrud med FDA-godkendelsen af den første CRISPR-baserede terapi i 2023, udviklet af CRISPR Therapeutics (CRSP ) for genetiske blodsygdomme (følg linket for en dedikeret rapport om CRISPR Therapeutics).

Dog er den menneskestyrede præcise genredigering ikke det, CRISPR blev brugt til i naturen. Det er først og fremmest et antiviralt værktøj, som bakterier bruger til at overleve angreb fra vira.

Dette rejser spørgsmålet, om CRISPR kan bruges på samme måde til at behandle menneskelige vira. Især dem, der er sværest at bekæmpe med vacciner eller antiviral behandling.

Dette er idéen, som forskere ved Islamic Azad University (SRBIAU) (Iran), Semnan University of Medical Sciences (Iran), Shahid Beheshti University of Medical Sciences (Iran), Shahroud University of Medical Sciences (Iran) og University of Bergen (Norge) undersøger.

De offentliggjorde deres resultater i en systematisk gennemgang af igangværende forskning på området i MDPI, under titlen “Progress in CRISPR Technology for Antiviral Treatments: Genome Editing as a Potential Cure for Chronic Viral Infections”.

Den naturlige oprindelse af CRISPR som en viral forsvarsmekanisme

De fleste bakterier er under konstant trussel fra vira, der er specialiseret i at angribe dem, kaldet bakteriofager (bogstaveligt “bakterieædere”). Fagerne lander på bakterien og injicerer deres genetiske materiale for at reproducere flere vira.

Kilde: Innovative Genomics

Hver CRISPR-genetisk sekvens, der findes i en individuel bakteriel CRISPR, er afledt af et DNA-fragment fra en bakteriofag, der tidligere har inficeret prokaryoten eller en af dens forfædre.

På denne måde kan CRISPR-systemet genkende bakteriofagens genetiske materiale og skære det i stykker, før det når at reproducere sig til nye viruspartikler.

Dette udgør en form for “erhvervet immunitet” for bakterier mod fagevirus. CRISPR findes i cirka 50 % af sekventerede bakteriegenomer.

I betragtning af hvor udbredte CRISPR-systemer er, og hvor vigtige de er mod virale infektioner for bakterier, kunne en sådan metode også bruges til at behandle vira hos mennesker?

Målretning af kroniske infektioner med CRISPR

Hvorfor kroniske infektioner?

Når man diskuterer virusinfektioner, er kroniske infektioner den primære bekymring for læger. Dette inkluderer vira som HIV eller hepatitis.

Et problem specifikt for disse sygdomme, som gør dem i stand til at undslippe både behandling og kroppens immunsystem, er at de kan gå i dvale, med det virale genetiske materiale indlejret i cellen, nogle gange tavst i årevis.

Nogle gange skifter provirus til en inaktiv tilstand, der ikke kan transskriberes, hvilket udgør et problem.

Ikke kun kan det menneskelige immunsystem ikke angribe disse latente reservoarer, men antiretrovirale lægemidler fejler også i at påvirke disse ikke-transskriberende sektioner. Nogle af disse HIV-1-reservoarer kan overleve i op til 60 år i CD4+ T-celler.

Der er flere måder, CRISPR-teknologien kan bruges til at målrette disse kroniske virusinfektioner.

Kan CRISPR hjælpe med at kurere HIV/AIDS?

En mulighed er gennem genetisk ingeniørkunst, at skabe menneskelige celler, der mangler de receptorer, som den virale infektion kræver. I tilfældet med AIDS/HIV gør modificerede immunceller CD4+ T-celler uden CCR5‑ og CXCR4‑co‑receptorer dem resistente over for virussen og kan blokere dens indtræden.

Denne tilgang ser ud til at fungere i laboratoriet, men vil kræve omfattende dyreforsøg og derefter menneskelige kliniske forsøg for at afgøre, om den er effektiv og sikker nok til at blive en pålidelig kur mod sygdommen.

Den samme metode til at modificere menneskelige celler overvejes for hepatitis C. CRISPR-Cas13a, der målretter virusets indgangssted i leverceller, forhindrer virusreplikation effektivt med ekstremt begrænsede skader på levercellerne, langt mindre end de skader, som virussen forårsager.

CRISPR vs. latente hepatitis B-infektioner

Ligesom HIV danner hepatitis B-virussen et latent virusreservoir ved brug af “covalently closed circular DNA” (cccDNA) i leverceller.

Studier i kultiverede celler har vist, at CRISPR-systemer, der målrettes mod konserverede sekvenser i hepatitis B-genomet, kan reducere 98 % af hepatitis B’s DNA-material med succes.

Bekæmpelse af HPV med CRISPR

Human papillomavirus, eller HPV, er en seksuelt overført virus, der kan forårsage præcancerøse læsioner, som senere kan udvikle sig til kræft, ikke kun i livmoderen men også i andre organer. Den kan også gå i dvale.

Nogle vacciner mod HPV findes, men dækker ikke alle typer af HPV’er og kan ikke hjælpe med allerede eksisterende infektioner.

CRISPR-systemer kan opregulere pRb, et værtstumorsuppressorprotein, som blokerer væksten af HPV-positive celler og hæmmer deres kræftfremkaldende aktivitet.

Brug af CRISPR til at bekæmpe Epstein–Barr-virus (EBV)

Epstein–Barr‑virus, eller EBV, er en virus, der inficerer immunceller (B‑lymfocytter) og forårsager infektiøs mononukleose, mens den nogle gange kan udvikle sig til maligne kræftformer, såsom Burkitts lymfom.

Her også kan modificering af immuncellerne blokere deres udvikling mod kræft og effektivt undertrykke de værste virkninger af EBV.

CRISPR vs. traditionelle antivirale tilgange

Som vi så med den seneste COVID-pandemi, er et tilbagevendende problem for vacciner, hvordan man målretter en del af virussen, der er stabil og konstant nok mellem stammer, så vaccinen forbliver effektiv trods hurtige mutationer.

Dette skyldes, at vira er meget dygtige til at modificere deres overfladeproteiner, som er de eneste, der er tilgængelige for de antistoffer, som vaccinerne skaber.

I modsætning hertil kan CRISPR-Cas13d-baserede metoder målrette konserverede genetiske sekvenser, der koder for kapsidproteinet og RNA-polymerasen, som er nødvendige for virusens formering.

Ved at fokusere på disse konserverede områder sigter PAC-MAN mod at levere bredspektret effektivitet mod forskellige virusstammer og endda på tværs af beslægtede vira.

Den samme metode kunne anvendes på influenzavirus, som er endnu bedre til konstant at mutere og undvige eksisterende vacciner.

For eksempel blev op til 92 % af kendte influenza‑A‑stammer målrettet med kun seks crRNA’er, og lignende succes blev opnået med SARS‑CoV‑2 ved brug af 22 crRNA’er.

CRISPR-antivirale terapier: Fremtidsperspektiver og begrænsninger

Selvom CRISPR-systemet er i stand til at tilpasse sig mutationer, er det ikke fuldstændig fejlsikkert, som den kontinuerlige tilpasning af bakteriofager til naturlige CRISPR-systemer viser. Så selvom disse metoder kan vise sig at være et stort medicinsk fremskridt, er det usandsynligt, at de er en mirakelkur.

Off‑target‑modifikation af det menneskelige genom er også en risiko, især med CRISPR‑Cas9-systemer, som i sidste ende kan forårsage mutation eller toksicitet i behandlingen. Dette har været mindre bekymrende for genbehandling af dødelige genetiske sygdomme uden nogen kur, hvilket har ført til den nylige godkendelse af disse genbehandlinger.

For smitsomme sygdomme i større befolkninger kan FDA indtage en strengere og mere forsigtig tilgang, hvilket kan bremse vejen til kommercialisering af disse terapier.

Leveringssystemet for CRISPR-systemet ind i værtscellerne er heller ikke trivielt. Virusvektorer eller nanopartikler kan skabe uønskede immunreaktioner eller ramme andre organer end de ønskede.

Fremskridt inden for CRISPR-terapi, fra brug af andre versioner end Cas9 (som CRISPR‑Cas12a) eller nye vektorer, der tolereres bedre af den menneskelige krop, vil også gavne udviklingen af CRISPR‑antivirale terapier.

Derudover er nye metoder som brug af Cas13, der målretter viral RNA uden at skade værts‑DNA, især velegnede til en hurtig respons mod RNA‑vira som SARS‑CoV‑2.

Investering i CRISPR-innovation

Editas

Editas blev grundlagt af CRISPR‑Cas9‑medopdageren Jennifer Doudna. Editas startede med at arbejde med Cas9, men fokuserer nu på en proprietær version af Cas12a, som de har udviklet: AsCas12a.

Du kan læse mere om Cas12a’s unikke egenskaber i vores dedikerede artikel “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Kilde: Editas

Du kan også læse en oversigt over alle Jennifer Doudna’s virksomheder i den tilsvarende artikel “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas fokuserer på seglcelleanæmi (SCD) og beta‑thalassæmi, 2 sygdomme, hvor de mistede kapløbet om den første behandlingsgodkendelse til konkurrenterne CRISPR Therapeutics og BlueBirdBio.

Samlet set er SCD‑programmet (for nylig omdøbt til Reni-Cell) blevet forsinket flere gange, hvilket har skabt bekymring blandt investorer, og er siden blevet omfokuseret på in‑vivo‑terapi for at skelne det fra allerede godkendte SCD‑terapier.

Ikke desto mindre ejer Editas betydelige patenter på CRISPR‑Cas12, som er blevet brugt af forskere ved University of New South Wales, Australien, til at udvikle en COVID‑19‑strimmeltest, hvilket illustrerer teknologiens potentiale ud over genredigering.

Editas har også i 2023 indgået en aftale på 50 millioner dollars med Vertex, så virksomheden kan bruge Editas’ Cas9‑IP.

Editas fokuserer på andre CRISPR‑versioner end den “klassiske” CRISPR‑Cas9, og deres forsknings‑IP kan være nyttig til at etablere partnerskaber og generere indtægter uden et FDA‑godkendt produkt, ud over en likviditetsreserve, der løber ind i 2026.

Da Cas12a ser ud til at blive stadigt mere bevist som en førsteklasses metode til multi‑genredigering, kan Editas’ ekspertise og pipeline‑fokus på denne CRISPR‑variant vise sig at være et vindende satsning på lang sigt.

(Du kan læse mere om CRISPR virksomheder i vores tilsvarende artikel “Top 5 CRISPR Companies To Invest In”.)

Seneste Editas (EDIT) aktienyheder og udviklinger

Refererede studier:

^{1. Nouri, F., Alibabaei, F., Forouzanmehr, B., Tahmasebi, H., Oksenych, V., & Eslami, M. (2025). Fremskridt inden for CRISPR-teknologi til antivirale behandlinger: Genredigering som en potentiel kur for kroniske virusinfektioner. Microbiology Research, 16(5), 104. https://doi.org/10.3390/microbiolres1605010}