خلايا PT العصبية تحمل سر تأثير السيلوسيبين على الصحة النفسية

الفطر ليس مجرد رؤى مخدرة وأجواء النشوة. تُعرف هذه ‘الفطر السحري’ أيضًا بوعودها العلاجية المذهلة. لكن هل تساءلت يومًا ما هو السبب وراء هذا الانفجار الهلوسي الذي تحصل عليه من الفطر؟ 

حسنًا، النجم في هذا العرض هو السيلوسيبين، وهو غير موجود في جميع الفطريات بل فقط في أنواع معينة. هذه المادة الفعالة هي التي تضفي ‘السحر’ على ‘الفطر السحري’، وتكتسب الكثير من الاهتمام ليس فقط لتأثيراتها الهلوسية بل أيضًا لإمكانيتها في شفاء العقل.

أُجريت دراسة¹ من قبل قسم الطب النفسي بجامعة واشنطن للطب الصيف الماضي وجدت أن جرعة واحدة فقط من السيلوسيبين كافية لإنتاج تأثيرات علاجية سريعة ومستدامة لدى البشر.

وجدت الدراسات أيضًا أن السيلوسيبين فعال في علاج الاكتئاب والقلق، وكذلك اضطرابات تعاطي التبغ والكحول. وقد أظهر الانخفاض في الأعراض السريرية أنه يمكن أن يستمر حتى اثني عشر شهرًا بعد جرعة واحدة إلى ثلاث جرعات من السيلوسيبين. 

دراسة منفصلةدراسة² من قبل مركز البحوث المهلوسة والوعي، قسم الطب النفسي والعلوم السلوكية، كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز، وجدت أن السيلوسيبين قد يزيد حتى من اللدونة العاطفية والدماغية. كما دعمت النتائج الفرضية القائلة بأن التأثيرات السلبية قد تكون هدفًا علاجيًا للسيلوسيبين.

بينما يُعرف السيلوسيبين بتحفيزه للنشوة والسكينة واليقظة الروحية، فإن تأثيراته تتجاوز ذلك بكثير.

تشمل التأثيرات المحتملة الأخرى لهذا المركب المهلوس تشوش التفكير، فقدان الإحساس بالواقع، فقدان الهوية، الدوار، النعاس، البارانويا، الارتباك، الغثيان، الهلوسات المخيفة، والأهم من ذلك، تغيرًا في إدراك الوقت والمسافة وتغييرات شديدة في المزاج والشعور.

على الرغم من ذلك، ارتفع استخدام الفطر السحري سواء للترفيه أو لتحسين الصحة النفسية.

على الرغم من أن السيلوسيبين قد حظي باعتماد واسع وتقدم واعد، إلا أنه لا يزال غير مفهوم تمامًا. لذا، يسعى الباحثون والعلماء باستمرار إلى فهم هذا المركب المهلوس الكلاسيكي وكذلك التغييرات التي يمكن أن يجلبها إلى عقل الإنسان.

بهدف المساعدة في ذلك، قام باحثون من جامعة كورنيل بدراسة هذا المهلوس الكلاسيكي. وكشفوا عن آليتين دماغيتين رئيسيتين تساعدان في توضيح كيفية قدرة السيلوسيبين على إحداث تأثيرات مضادة للاكتئاب طويلة الأمد.

لقد حددوا خلايا عصبية محددة، خلايا PT القشرية الجبهية، ومستقبل 5-HT2A، وهو مستقبل السيروتونين، كعناصر أساسية تتوسط الفعل الدوائي طويل الأمد للسيلوسيبين، واللدونة الدماغية، والسلوك المرتبط بالاكتئاب.

المفتاح لعمل السيلوسيبين العلاجي

يُعرف هذا المهلوس بفعاليته في علاج الاضطرابات النفسية، حيث أظهرت التجارب السريرية أن جلسة أو جلستين من العلاج المساعد بالسيلوسيبين تقلل من أعراض الاكتئاب لعدة أسابيع. 

تم الافتراض أن مضادات الاكتئاب تعمل عن طريق تكوين وتعزيز المشابك في القشرة الأمامية. وهذا يمنع خلل المشابك في الاكتئاب. 

تماشيًا مع هذا الإطار، أظهرت دراسات على الفئران أن جرعة واحدة من الأدوية المهلوسة مثل السيلوسيبين تؤدي إلى زيادة في حجم وكثافة أشواك dendritic القمية، التي تلعب دورًا حاسمًا في اللدونة المشبكية ومعالجة المعلومات، في خلايا القشرة المخية الهرمية.

مع ذلك، الخلايا العصبية متنوعة، لذا لا يزال غير واضح كيف تظهر التكيفات العصبية المستحثة بالمهلوسات في أنواع الخلايا الاستثارية المختلفة.

على وجه الخصوص، هناك مجموعتان رئيسيتان غير متداخلة من خلايا القشرة المخية الهرمية، وهي أكثر الخلايا العصبية شيوعًا في القشرة المخية. تشمل هذه الخلايا الخلايا العصبية داخل التيلينسيفاليك (IT) وخلايا المسار الهرمي (PT)، كل منها يتمتع بخصائص خلوية مميزة.

تشارك هذه الخلايا العصبية أيضًا في دوائر طويلة المدى مختلفة لأنها ترسل إسقاطات محورية مختلفة (مسارات تتشكل من امتدادات طويلة ورفيعة للخلايا العصبية تنقل النبضات الكهربائية إلى خلايا أخرى) للتواصل مع مناطق دماغية مختلفة.

تدعم هذه الأنواع من الخلايا الهرمية مجموعة من الوظائف السلوكية، وقد ارتبطت اضطراباتها بالاضطرابات النفسية العصبية.

فيما يتعلق بكيفية استجابة هذه الخلايا العصبية (PT وIT) للسيلوسيبين، تقدم الدراسات الحالية إشارات مختلفة حول مدى مساهمتها في فعل الدواء المهلوس.

قاسَت الدراسة الأخيرة التأثير الحاد وطويل الأمد للسيلوسيبين على خلايا PT وIT في قشرة الفص الجبهي المتوسط لدى الفئران. للتحقق من تأثير السيلوسيبين على أنواع الخلايا الهرمية، استخدم الباحثون الفسيولوجيا الكهربائية الخاصة بنوع الخلية، والتشويش الكيميائي الجيني، والتصوير البصري الحي.

تم العثور على أن خلايا PT تُحفَّز بشكل خاص بواسطة السيلوسيبين لزيادة انتقالات الكالسيوم المشبكي، وهي زيادات قصيرة في تركيز أيونات الكالسيوم ضرورية لللدونة المشبكية. هذه الانتقالات تعزز أيضًا نشاط النبضات في الحيوانات. 

بينما يثير السيلوسيبين اللدونة الهيكلية في كل من خلايا PT وIT، وجدت الدراسة أيضًا أن التلاعبات السببية تُظهر أن خلايا PT القشرية الجبهية ضرورية لتأثيرات السيلوسيبين في اختبارات السلوك المرتبط بالضغط. 

بالإضافة إلى ذلك، أشارت الدراسة إلى أن مستقبل 5-HT2A ضروري لإعادة تشكيل البنية الهيكلية التي يثيرها السيلوسيبين في خلايا PT. كنوع فرعي من مستقبل السيروتونين، يشارك مستقبل 5-HT2A في وظائف فسيولوجية مختلفة وحالات مثل الذهان والتأثيرات الهلوسية. 

يمكن لهذا الاكتشاف أن يتيح للأدوية تقديم الفوائد التي يغيّرها السيلوسيبين على المزاج مع تقليل الرحلة الهلوسية عن طريق استهداف الخلايا العصبية المحددة ومستقبل السيروتونين الخاص بها في القشرة الجبهية المتوسطة.

انقر هنا لتتعرف على خلايا الوقود الفطرية التي تم إنشاؤها بمساعدة الطباعة ثلاثية الأبعاد.

رحلة السيلوسيبين العصبية

الدراسة الأخيرة، التي دعمتها المعاهد الوطنية للصحة، وإدارة كونيتيكت للصحة النفسية وخدمات الإدمان، ومؤسسة أبحاث المصدر، وجائزة One Mind–COMPASS Rising Star، قادها أليكس كوان، أستاذ مشارك في الهندسة الطبية الحيوية. وقد بُنيت على دراسة سابقة.

استخدمت الدراسة من عام 2022 الميكروسكوب البصري إلى جانب أدوات أخرى لاكتشاف كيفية إضاءة المهلوسات لمسارات الأعصاب في الدماغ، وهي الروابط بين الخلايا العصبية في الدماغ والجهاز العصبي.

قبل عام من ذلك، استخدم كوان ميكروسكوب الفوتونين المزدوج لإظهار أن جرعة واحدة من السيلوسيبين أدت إلى زيادة بنسبة 10٪ في عدد الروابط العصبية في دماغ فأر. 

من ناحية أخرى، شاركت دراسة كوان الأخرى من بضعة أشهر مضت، في أواخر العام الماضي، رؤى حول كيفية تقليل الأدوية المهلوسة، السيلوسيبين والمسْكالين، للقلق. يقوم المهلوس DOI (2,5‑ديميثوكسى‑4‑يودوأمفيتامين) بذلك عبر تنشيط الحُصين البطني (vHPC)، الذي يشارك في الذاكرة الاجتماعية والعاطفة، والخلايا الداخلية سريعة النبض هناك، المعروفة بكتم نشاط خلايا أخرى وتشكل 10٪ إلى 15٪ من الخلايا في منطقة vHPC.

لعمله، حصل كوان على جائزة One Mind Rising Star لعام 2022 لأبحاث الصحة النفسية، ثم واصل البحث عن الإجابات وراء تكوين وصلات عصبية جديدة، أي المسارات التي تُقوى، وما إذا كانت هذه التغييرات تدعم التأثيرات العلاجية للسيلوسيبين.

لذا، باستخدام الميكروسكوب الفوتونين المزدوج، وتتبع الفيروسات، وتلاعبات الضوئيات الجينية، قاموا برسم خريطة استجابة الدماغ العصبية للمواد الكيميائية النفسية.

في ذلك الوقت، أشار كوان إلى “الفجوة الكبيرة من حيث الفهم” لما تفعله المهلوسات للدماغ على مستوى الدوائر العصبية. “هناك سلسلة من الأحداث تحدث وتؤدي في النهاية إلى تغييرات سلوكية حادة وطويلة الأمد قد تكون مفيدة للعلاج. لكن بين ذلك الكثير من الأمور لا يزال صندوقًا أسود”، أضاف.

في الدراسة الأخيرة، كان الهدف هو تحديد مكان نمو الروابط العصبية في أنواع الخلايا. وفقًا لكوان:

“بدأنا بالتجربة مع هذه الأنواع من الخلايا، وسألنا: أيها مهم لتأثيرات السيلوسيبين السلوكية؟ إذا كتمنا بعض هذه الخلايا العصبية، هل سيظل السيلوسيبين قادرًا على فعل ما يفعله ويكون علاجيًا؟” 

بالنسبة للتأثيرات العلاجية، فإن القشرة الجبهية هي المهمة. في حين أن التأثيرات الإدراكية الذاتية، المعروفة بـ “الرحلة”، من المحتمل أن تعتمد على منطقة أخرى من الدماغ، مثل مسارات البصر. لذا، قد يكون لهذا آثار مهمة على العلاج الدوائي.

كما أشار كوان، يركز تركيز شركات الأدوية حاليًا على تطوير أدوية يمكنها القضاء على الرحلة مع توفير فوائد علاج الأمراض النفسية. وفقًا لكوان، الذي قاد هذا المشروع:

“لكن ما تُظهره هذه الدراسة هو أن ذلك قد يكون صعبًا، لأنه في النهاية يستهدفون المستقبل نفسه. لذا قد يفكر البعض في توصيل الدواء إلى مناطق دماغية محددة فقط، وهذا قد يكون طريقة أفضل للقيام بذلك.” 

في الدراسة، استخدم الباحثون الميكروسكوب الفوتونين المزدوج (TPM)، وهو تقنية تصوير فلورية تمكن من رؤية الأنسجة الحية بعمق كبير، على فئران معدلة وراثيًا واستهدفوا خلايا PT وIT في أدمغتهم.

بينما لم يغيّر كتم خلايا IT من تأثيرات السيلوسيبين السلوكية، فإن تعطيل خلايا PT جعل الدواء غير فعال. وهذا أثبت أن خلايا PT ومسارها، الذي يمتد من القشرة الجبهية إلى الدماغ المتوسط وجذع الدماغ، ضروري لتأثيرات السيلوسيبين.

وُجد أن مستقبل 5‑HT2A لهذا النوع من الخلايا مهم بنفس القدر. عندما تم إلغاء المستقبلات، اختفت التأثيرات السلوكية الإيجابية للسيلوسيبين. يلعب المستقبل دورًا أساسيًا في تجربة الرحلات الهلوسية الحادة والقصيرة الأمد. 

“هذا يشير إلى أن المستقبل نفسه 2A للسيروتونين هو أيضًا مهم جدًا للتأثيرات السلوكية طويلة الأمد. تختلف الدوائر الدماغية في ذلك.”

– كوان

بشكل عام، من خلال عرض أنواع الخلايا والمستقبلات المسؤولة عن فعل المهلوسات، تسلط الدراسة الضوء على الدوائر العصبية التي قد تكون أهدافًا واعدة للتعديل العصبي والعلاج الدقيق.

شركة مبتكرة

Mind Medicine (MindMed) Inc.

من بين الشركات التي تستكشف السيلوسيبين ومجالات العلاج ذات الصلة بنشاط، تُعد شركة Mind Medicine المدرجة في بورصة ناسداك شركة بارزة، حيث تطور أدوية مستوحاة من المهلوسات، بما في ذلك مشتقات السيلوسيبين.

MindMed هي شركة أدوية حيوية تطور مرشحين جدد لعلاج اضطرابات صحة الدماغ. تهدف إلى قيادة العلاجات التي تفتح فرصًا جديدة لتحسين نتائج المرضى من خلال بناء خط أنابيب من المرشحين المنتجين الذين يركزون على مسارات الناقلات العصبية.

مع منتجاتها، ستوفر الشركة نتائج أفضل من خلال استعادة المسارات العصبية لتحقيق شفاء مستدام، وتحسين تجربة المرضى عبر جرعة واحدة، وخفض التكاليف من خلال الفحص في الوقت المناسب والعلاج المبكر، وتحسين تجربة الأطباء عبر علاجات ذات تحسينات ملموسة.

على وجه الخصوص، تسعى الشركة إلى تحقيق الإمكانات العلاجية للمهلوسات والمركبات الجديدة الأخرى لمعالجة اضطراب القلق العام (GAD) الذي يؤثر على 20 مليون بالغ، واضطراب الاكتئاب الرئيسي (MDD) الذي يؤثر على 31 مليون شخص، واضطراب طيف التوحد (ASD) الذي يؤثر على 5.4 مليون بالغ في الولايات المتحدة.

حاليًا، تتداول أسهم الشركة ذات القيمة السوقية البالغة 368.55 مليون دولار عند 4.80 دولار، بانخفاض قدره 29.74٪ هذا العام حتى الآن. يأتي هذا الأداء المخيب للآمال بعد عام 2024 قوي، رغم أن الأسعار كانت هادئة لأكثر من عامين الآن وبعيدة عن قمة 154 دولار التي سجلتها MNMD في مارس 2017.

تأتي الصعوبات الأخيرة لأسهم MNMD مع مواجهة سوق الأسهم الأمريكية بأكملها اضطرابًا في ظل إعلان الرئيس دونالد ترامب عن التعريفات الجمركية، مما أثار قلقًا بشأن حرب تجارية.

يشهد سوق الأسهم العام حاليًا بيعًا عميقًا مع انخفاض مؤشر S&P 500 بنسبة 19٪، وناسداك بنسبة 23٪، وداو جونز بنسبة 16.4٪ عن أعلى مستوياتها التاريخية التي تم تحقيقها في وقت سابق من هذا العام.

هذا الأسبوع، صرح ترامب أيضًا بأن التعريفة “الكبرى” على واردات الأدوية ستُعلن قريبًا.

ثم هناك حقيقة أن MindMed، كشركة أدوية حيوية في مرحلة سريرية يتركز عملها على أدوية مستوحاة من المهلوسات، تعمل في قطاع عالي التخمين والتقلب. في مثل هذه الصناعات، يمكن أن يكون شعور المستثمرين حساسًا بشكل خاص لنتائج التجارب السريرية، والتطورات التنظيمية، والتحولات في البيئة الاقتصادية العامة. وبناءً على ذلك، فإن ربحية السهم (EPS) لـ MNMD (TTM) هي -1.81 ونسبة السعر إلى الأرباح (P/E) (TTM) هي -2.71.

تأتي هذه الأخبار بعد بضعة أشهر فقط من إعلان الشركة عن إضافتها إلى مؤشر التكنولوجيا الحيوية في ناسداك (NBI) في ديسمبر.

“نحن في مرحلة محورية في نمونا وإضافة الشركة إلى مؤشر NBI تؤكد أكثر إمكاناتنا في تقديم قيمة طويلة الأجل للمساهمين بينما نُحَسِّن خط أنابيبنا ونهدف إلى تقديم ابتكار تحولي للأشخاص الذين يعيشون مع اضطرابات صحة الدماغ.”

– الرئيس التنفيذي روب بارو

مثل هذا الإنجاز يمثل ختام “عام تحولي” حيث نفذت الشركة بنجاح العديد من المعالم الهامة. شملت هذه الحصول على براءة اختراع للقرص القابل للذوبان فمويًا MM120 (ODT)، وتوسيع خط أنابيب MM120 ODT لعلاج الاكتئاب الرئيسي (MDD)، وإطلاق Voyage، الدراسة المرحلة الثالثة لـ MM120 ODT في اضطراب القلق العام (GAD). كما حصلت دراسة MM120 المرحلة 2b في GAD على تصنيف علاج اختراق من إدارة الغذاء والدواء (FDA).

القرص القابل للذوبان فمويًا MM120 (ODT) هو الشكل المملوك لشركة MindMed والمُحسّن صيدلياً من الـ LSD، والذي يُستكشف لتطبيقاته المحتملة في العديد من اضطرابات صحة الدماغ الخطيرة. في الوقت نفسه، يُعد MM402 الشكل المملوك من MindMed لـ R(-)-MDMA، وهو مخصص خصيصًا لعلاج الأعراض الأساسية لاضطراب طيف التوحد (ASD).

مؤخرًا، عينت الشركة مات وايلي كمسؤول تجاري رئيسي. بفضل خبرته الواسعة في تقديم العلاجات العصبية، سيتولى وايلي الإشراف على الاستراتيجية التجارية لإطلاق منتجها الأول المحتمل، MM120.

يأتي ذلك بعد أن نجحت MindMed في إعطاء الجرعة الأولى للمشارك في دراسة المرحلة الثالثة Panorama للـ LSD المملوك، MM120 ODT، لعلاج اضطراب القلق العام (GAD). تهدف التجربة التي تستمر 52 أسبوعًا إلى تسجيل حوالي 250 مشاركًا وستُجرى في جميع أنحاء الولايات المتحدة وأوروبا. وفقًا للمدير الطبي التنفيذي دان كارلين:

“يمثل MM120 ODT علاجًا قد يغير حياة الأشخاص الذين يعيشون مع اضطراب القلق العام (GAD)، وإذا نجح برنامج التطوير في المرحلة الثالثة، فقد يقدم خيارًا مميزًا وجذابًا لأحد أهم الاحتياجات غير الملباة في مجال الطب النفسي.”

فيما يتعلق بالبيانات المالية للشركة، أفادت بوجود نقد وما يعادله بقيمة 273.7 مليون دولار في نهاية عام 2024، مقارنةً بـ 99.7 مليون دولار في نهاية العام السابق. جمعت MindMed فعليًا 250 مليون دولار من خلال تمويلين أساسيين من عدة مستثمرين مؤسسين جدد سيطيلان فترة سيولتها النقدية حتى عام 2027.

في الربع الرابع من عام 2024، أفادت الشركة بأنها أنفقت 25.4 مليون دولار من صافي النقد في الأنشطة التشغيلية، بزيادة عن 20.6 مليون دولار في نفس الربع من العام السابق، بينما بلغ المبلغ للعام كاملًا 79.1 مليون دولار. 

كانت نفقات البحث والتطوير 21.8 مليون دولار للربع، بزيادة قدرها 10.3 مليون دولار عن الربع الرابع من عام 2023 بسبب بدء تجارب المرحلة الثالثة لبرنامج MM120، وبلغت 65.3 مليون دولار للعام الكامل. في حين انخفضت نفقات الإدارة العامة والعمومية (G&A) في عام 2024 قليلًا إلى 38.6 مليون دولار بسبب انخفاض رسوم الخدمات المهنية والنفقات، والتي عوضت جزئيًا بأنشطة ما قبل التسويق وزيادة نفقات التعويضات القائمة على الأسهم.

الخلاصة

لقد قطعنا شوطًا طويلًا منذ الأيام الأولى لاستخدام السيلوسيبين، الذي كان يقتصر أساسًا على الاستخدام الترفيهي والطقوسي التقليدي. اليوم، يُجرى بحث نشط حوله لعلاج الاضطرابات النفسية مثل القلق، الاكتئاب، الإدمان، تعاطي المواد، اضطراب الوسواس القهري، اضطراب ما بعد الصدمة، والعديد غيرها.

تُظهر الدراسات أن إمكانات السيلوسيبين في علاج هذه القضايا الصحية النفسية لم تعد مجرد تكهنات بل علمًا فعليًا. 

على الرغم من إظهار إمكانات هائلة في علاج هذه الاضطرابات بفعالية، لا يُعرف الكثير عن طريقة عمل هذا المركب المهلوس الشهير وتأثيره على دماغ الإنسان.

سعت الدراسة الأخيرة إلى فك أسرار كيفية عمل هذا المركب، حتى على مستوى الخلايا العصبية والمستقبلات المحددة. تساعد مثل هذه الرؤى السيلوسيبين على أن يصبح واقعًا طبيًا يعد بقفزة هائلة في علاج الصحة النفسية.

اكتشاف أن خلايا PT ومستقبل 5‑HT2A يلعبان دورًا حاسمًا في التأثيرات الدائمة للسيلوسيبين لا يجلب فقط وضوحًا جديدًا لأبحاث المهلوسات، بل يمهد الطريق لاستخدام هذا الدواء في الطب السائد ومستقبل من العلاجات المستهدفة والجيل التالي.