Det senaste tillvägagångssättet för att bekämpa ‘superbakterier’ – syntetiserade antibiotika och antibakteriella polymerer

Hotet med antibiotikaresistens

I en nyligen publicerad artikel diskuterade vi hur resistens mot antibiotika är ett växande hot mot folkhälsan.

“Antimikrobiell resistens (AMR) har orsakat 1,27 miljoner dödsfall direkt år 2019, med 1 av 5 av offren ett barn under 5 år. Och 4,95 miljoner personer som dog 2019 led av läkemedelsresistenta infektioner, såsom nedre luftvägs-, blodomlopps- och intraabdominella infektioner.”

I den artikeln såg vi hur AI kan hjälpa till att hitta nya klasser av antibiotika för att bekämpa bakterieresistens. Vi diskuterar också hur virus (bakteriofager) kan användas i vår artikel “Skapa levande antibiotika: BiomX vs Armata”.
Som det ser ut nu kan dödsfallen på grund av antibiotikaresistens år 2050 uppgå till till 10 miljoner per år. Detta beror delvis på att den senaste upptäckten av en ny antibiotikaklass som nådde marknaden år 1987. Men det finns andra möjliga sätt att stoppa bakteriella infektioner, inklusive syntetisk biologi och syntetiska polymerer.

Syntetiska proteiner

Ett nytt antibiotikum?

Ett framväxande område inom biologisk forskning är att skapa och/eller modifiera proteiner med aminosyror som normalt inte används i levande celler. Den centrala idén är att proteiner teoretiskt kan byggas med hundratals olika aminosyror. Faktum är att endast 20 aminosyror används av levande organismer, vilket bara är en egendom av darwinistisk evolution.

Denna metod kan användas för att modifiera föreningar som har vissa intressanta egenskaper och göra dem mycket mer potenta.

Detta är vad teamet ledd av Dr Ishwar Singh har gjort med ett potentiellt nytt antibiotikum som hittats i jordbakterier. Det producerar en molekyl kallad teixobactin, som har visat sig döda Staphylococcus aureus, inklusive antibiotikaresistenta MRSA.

Källa: Science Direct

Stoppa resistens från att uppstå

Teixobactin kan vara mindre benägen att utveckla resistens på grund av dess verkningsmekanismer som riktar sig mot lipider i bakteriens membran istället för mer anpassningsbara proteiner. Ändå kvarstår oro för att storskalig klinisk användning av teixobactin kan inducera resistens.

Ett sätt att minska denna risk är att göra antibiotikumet mycket kraftfullare, vilket minskar antalet bakterier som kan överleva det och därmed anpassa sig till det. Dr Singhs team har upptäckt att de kan byta ut vissa av teixobactins proteinbyggstenar mot billigare och kommersiellt tillgängliga icke-proteogena aminosyror.

Detta ökade även den antibakteriella potentialen med 16–32 gånger.

• Tidigare otillräckligt aktiva föreningar kan omdesignas för att skapa en helt ny klass av antibiotika.
• Antibiotika som lider av utbredd resistens kan modifieras för att kringgå resistensmekanismerna.
• Nya molekyler kan skapas från grunden med syntetiska proteindesigner, eventuellt med hjälp av AI för att designa och screena för antibakteriell aktivitet.

Syntetiska polymerer

Universella bakteriedödare

Det finns kemiska effekter som bakterier inte utvecklar betydande resistens mot. Till exempel kan ren alkohol desinficera ytor lika bra idag som för århundraden sedan. Detta beror på att den antibakteriella effekten är kopplad till grundläggande fysiska effekter. I fallet med alkohol har etanols förmåga att förstöra proteiners 3D‑konfiguration skadlig för alla livsformer.
Problemet med att använda sådana mekanismer i antibiotika är att de, eftersom de är universella, också är mycket giftiga för mänskliga celler. Detta innebär att de i allmänhet inte är användbara inne i en patients kropp vid en infektion.

Selektiva syntetiska polymerer

Ett universellt kemiskt fenomen som är giftigt för bakterieceller är störning av cellmembranen. Detta kan uppnås med katjoniska polymerer, som förstör den kemiska gradienten mellan insidan och utsidan av bakteriecellen.

Problemet med att utveckla antibiotika med dessa molekyler är att de är giftiga för däggdjursceller (dvs. mänskliga celler).

Ett Texas A&M‑team lett av Dr. Quentin Michaudel tror att de har hittat ett sätt att lösa problemet. De upptäckte att man kan modifiera polymeren så att den är skadlig för bakterier men inte (eller åtminstone mycket mindre) för däggdjursceller.

“Placeringen av de katjoniska grupperna nära polymerarkitekturens kärna snarare än på bifogade sidokedjor kan förbättra både deras bioaktivitet och selektivitet för bakterieceller över däggdjursceller.” – PNAS

Mer beroende av kemi än biologi kan denna process utökas till många andra polymerer med liknande egenskaper. På lång sikt kan detta vara en av de mest lovande vägarna för att utveckla en antibakteriell/antibiotisk produkt som inte skulle inducera resistens på lång sikt.

Företag som kommer att dra nytta av dessa upptäckter

Teixobactin har licensierats till företaget Novobiotic. Detta är dock ett privatägt företag, så det är inte tillgängligt för den stora majoriteten av investerare.

Syntetiska polymerer kommer sannolikt att tillverkas bäst av industriella jättar med erfarenhet av komplex polymerproduktion, som BASFY eller DOW. Men naturligtvis kan detta bero på framtida patent och licenser från de universitet och forskare som upptäckte produkten. I vilket fall som helst, på lång sikt kommer sådana antibiotika att falla ur patent och bli en kemisk råvara, vilket kommer att gynna kemikalieindustriens jättar eller generiska läkemedelstillverkare som SDZNY

Om AI visar sig vara användbart för att tidigt kontrollera toxicitet eller hitta nya föreningar enligt idéerna från dessa upptäckter inom syntetisk biologi, kommer de företagen vi tidigare lyfte fram, som Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), Exscientia (EXAI), och Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc kommer sannolikt också kunna bidra.