Nästa generations opioider vs. marin svamp – omdefinierar framtiden för smärtstillande medel

Opioider – en pågående kris

In de senaste 20 åren har antalet dödsfall på grund av drogöverdos, inklusive opioider, i USA ökat från under 20 000 per år till mer än 100 000. Även om detta främst har drabbat män, ökar även kvinnors överdoser.

Källa: NIDA

Denna femfaldiga ökning drivs i stor utsträckning av den ökande missbruket av opioider, ofta med början i lagliga recept från läkare för att behandla smärta. År 2022 var 81 806 dödsfall på grund av överdos involverade opioider, av totalt 107 941, omkring fyra femtedelar av totalen. Detta inkluderade även 14 716 dödsfall där lagliga opioider användes.

Anledningen till att opioider är så starkt kopplade till dödsfall på grund av överdos och drogmissbruk i allmänhet är att de är extremt beroendeframkallande. Från opiummörkarna i viktorianska England till dagens opioidkris har drogen orsakat många samhällsproblem.

Och det förvärrades under det senaste decenniet med framväxten av kemiskt förändrade opioider som heroin och fentanyl, som är mycket mer beroendeframkallande än den äldre opiaten och morfin. Fentanyl och dess varianter är särskilt farliga. Medan en dos på 200 milligram heroin är dödlig, kan redan två milligram fentanyl döda.

Källa: Wex Pharma

Men samtidigt är opioider, en läkemedelsklass som inkluderar morfin, några av de bästa smärtstillande medel som människan känner till och ett vitalt verktyg i modern medicinsk behandling. Och om vi är ärliga har opioider alltid varit en stor affär, från de två opiumkrigen som tvingade drogen in i Kina på 1800-talet till den nyligen avvisa av Högsta domstolen på 6  miljarder dollar i uppgörelse för opioidförsäljaren Purdue Pharma och den associerade Sackler-familjen.

En del av lösningen blir bättre hantering av opioider, från att undvika onödiga recept till att hjälpa patienter att övervinna beroende efter att ha fått opioider utskrivna. Men kanske är en mer hållbar lösning att hitta alternativa smärtstillande medel som inte medför en så stor risk för beroende.

Nästa generations opioider

Alla opioider verkar genom att binda till receptorer på nervceller som minskar smärtsignalen. Men samma biokemiska effekt är också kopplad till att skapa beroende. Detta medför även abstinenssymptom, såsom muskelvärk, illamående och kräkningar.

Ännu värre är att opioider kan göra andningen långsam och ytlig, en biverkning som kan bli dödlig vid överdos.

Därför har forskare börjat ”justera” opioidmolekyler så att de binder till nervcellernas receptorer på ett annat sätt, i hopp om att minska de negativa biverkningarna samtidigt som smärtstillande effekt bevaras.

En molekyl kallad C6 guano visade en så lovande profil, med god smärtstillande potential och mycket enklare abstinens samt mindre påverkan på andningen jämfört med traditionella opioider. Dock kunde läkemedlet inte passera blod‑hjärnbarriären, vilket gjorde det oanvändbart för att behandla riktiga patienter.

Fentanylderivat läkemedel för att lösa opioidkrisen?

Forskare från University of St Louis, Washington University, Stanford och University of Florida kan ha hittat en lösning, som de publicerade under titeln “Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR”.

På ett något ironiskt sätt fann forskarna, genom att testa 10 olika molekyler, RO76, en fentanylderiverad molekyl, som verkade på liknande sätt som C6 Guano, men med förmågan att nå nervcellerna genom att passera blod‑hjärnbarriären.

Eftersom RO76 fångar molekyler i närheten av den aktiverade receptorn, verkar den annorlunda än andra opioider.

Källa: ACS

Den resulterande interaktionen med nerven, när den testades på möss, hade samma nivå av smärtlindrande effekt som morfin, men med drastiskt mindre andningspåverkan, vilket gör läkemedlet i sig säkrare. Abstinenssymptomen var också reducerade.

En sista fördel är att läkemedlet också kan administreras oralt, med endast en något lägre smärtstillande effekt, vilket öppnar vägen för oral medicinering för människor med denna molekyl, vilket kan vara en nyckelfaktor för att ersätta de för närvarande använda opioiderna.

Även om det fortfarande inte är perfekt, kan en sådan förbättring jämfört med befintliga opioider vara ett bra steg framåt för att minska antalet patienter som utvecklar beroende, samt minska risken för dödliga överdoser, oavsett om de är lagliga eller inte.

Svampderiverade smärtstillande medel

Ett nål i en höstack

Opioider har varit det främsta smärtstillande medlet för svår smärta sedan de infördes i den moderna farmakopén i form av morfin, som härstammar från den opiumfyllda vallmonroten. Detta naturliga ursprung innebär att det kanske finns någonstans i naturen ett lika potent smärtstillande medel med färre biverkningar. Detta är vad tyska forskare vid Johannes Gutenberg-universitetet, universitetssjukhuset i Heidelberg och universitetet i Würzburg föreslår.

Forskarna började med en databas på 40 000 naturliga kemiska föreningar. De började sedan kontrollera hur var och en skulle binda till smärtreceptorn på nervceller som opioider använder.

De utförde också ungefärliga beräkningar baserade på den kända kemiska profilen för att kontrollera om molekylerna skulle vara lämpliga att bli läkemedel, till exempel om de var vattenlösliga. För detta använde de superdatorn MOGON vid Johannes Gutenberg-universitetet.

Till slut begränsade de urvalet till 100 kandidatläkemedel, på vilka de utförde fler tester. Detta ledde dem till de 10 bästa kandidatläkemedlen, och de genomgick biokemiska analyser:

• En första kontroll var för toxicitet genom att utsätta mänskliga njurceller för den.
• De kontrollerade sedan om den starka bindningen till receptorn som förutsågs av datorsimuleringen faktiskt inträffade under verkliga förhållanden.
• Slutligen kontrollerade de att bindningen faktiskt utlöste den typ av smärtstillande effekt de sökte.

Källa: Chemistry Europe

I slutet av denna mödosamma process fann de en molekyl som uppfyllde alla kriterier för säkerhet, bindning och smärtstillande effekt: aniquinazolin B. Substansen produceras av den marina svampen Aspergillus nidulans, vilket förklarar varför den aldrig kunde ha hittats med den vanliga metoden att undersöka traditionellt använda växter som opiumpoppeln.

Mer intressant är att användningen av transkriptomikanalys (mikroarray, q‑PCR, Western blot), eller vilka gener som aktiveras av molekylen, visar att verkningsmekanismen är annorlunda än för opioider.

Detta skulle förklara varför aniquinazolin B också har mycket färre biverkningar än opioider, vilket gör den till en mycket bra kandidat för att ersätta opioidklassen som helhet.

 “Resultaten av våra undersökningar indikerar att denna substans kan ha effekter liknande de som opioider har. Samtidigt orsakar den betydligt färre oönskade reaktioner.”
Roxana Damiescu – forskningsledare

Denna upptäckt är ett bra exempel på hur den dataflod som kommer från ”multi‑omisk” analys kan ge helt nya lösningar på ett tidigare olösligt problem, något vi diskuterade vidare i vår artikel “Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”.

Översikt

Opioidkrisen pågår och blir faktiskt värre. Detta gör det brådskande att hitta lösningar som går bortom att bara minska skadan.

Ett sannolikt alternativ är att hitta en ersättning för de produkter som för närvarande används. Detta kan göras genom att justera opioidmolekylen för att minska biverkningarna eller genom att hitta en helt annan läkemedelsklass i naturen.

Investering i smärtstillande medel

Smärtstillande medel är en marknad på 72,6  miljarder dollar, förväntad att växa till 109,6  miljarder dollar år 2030, eller 4,2 % årlig tillväxttakt (CAGR).

Detta är också ett affärssegment som plågas av beroendeproblemet, vilket innebär att en medicinskt överlägsen lösning snabbt kan växa och ta marknadsandelar från de befintliga läkemedlen.

Du kan investera i företag relaterade till smärtstillande medel via många mäklare, och du kan på denna webbplats hitta våra rekommendationer för de bästa mäklarna i USA, Kanada, Australien, Storbritannien, samt många andra länder.

Om du inte är intresserad av att välja specifika läkemedelsföretag kan du också titta på börshandlade fonder som iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) eller VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) för att kapitalisera på tillväxten i läkemedelssektorn som helhet.

Företag för smärtstillande medel

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex är ledande inom behandling av cystisk fibros, en dödlig genetisk sjukdom, med fyra olika behandlingar som riktar sig mot olika patientprofiler. Patienter som inte kan behandlas med den nuvarande terapin kan hoppas på Vertexs läkemedel i fas III av kliniska studier, Vanzacaftor.

Företaget utvecklar också genterapi för en permanent bot för cystisk fibros med hjälp av mRNA‑teknik.

Källa: Vertex

Vertex har också nyligen gjort historia med den första godkända genterapin, en behandling för sicklecellsjukdom och beta‑thalassemi, utvecklad i samarbete med CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex är också bland de få biotekföretag som har ett avancerat program för smärtbehandling. Dess VX-548-behandling för akut smärta är i sista utvecklingsstadiet och kan bli ett nytt alternativ till opioider utan risk för beroende och med färre biverkningar.

Företaget undersöker också en liten molekyl kallad VX-993, som framgångsrikt har avslutat fas I av kliniska studier och går in i fas II för sin orala formulering, med en intravenös formulering som påbörjar klinisk prövning (fas I) år 2024.

Källa: Vertex

Vertex har en lång historia av att upptäcka och kommersialisera banbrytande terapier, med början i cystisk fibros och sedan inom genterapi.

Det är nästan säkert att de kommer att uppnå samma framgång inom smärtterapi, även om läkemedelsutveckling per definition är en osäker verksamhet.

Men när man kombinerar de preliminära rapporterna från ett tidigt stadium av kliniska studier med företagets meritlista är det en rimlig antagelse att Vertex kan fortsätta växa tack vare sin FoU‑pipeline, inklusive andra sällsynta sjukdomar och icke‑opioida smärtbehandlingar.

Källa: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX är ett läkemedelsföretag noterat i Hongkong och på NYSE och ägs av CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Förutom sin bioteknisk gren (WEX) är CK Life Sciences också aktivt inom näringsmedel (tillskott, funktionell mat, receptfria läkemedel) och jordbruk (vindyrkning, salt, agrokemikalier).

Företaget fokuserar på att utveckla ett icke‑opioid smärtstillande medel, tetrodoxin, under varumärket Halneuron®. Läkemedlet fungerar genom att blockera natriumjonkanalen NAv 1.7 på nervcellens yta, vilket minskar smärtsignalen.

NAv 1.7 är välkänt för att vara direkt ansvarig för smärtsignaler, även när genetiska mutationer skapar medfödd smärtolerans eller hypersensitivitet för smärta. Detta ger en lovande förklaring till tetrodoxins smärtstillande effekt.

Källa: WEX

Halneuron har testats på personer med måttlig till svår cancervärk samt på personer med måttlig till svår kemoterapiinducerad neuropatisk smärta.

Fas III klinisk prövning på cancerrelaterad smärta och fas II kemoterapiinducerad neuropatisk smärta har hittills visat:

• Ingen evidens för beroende.
• Ingen eufori eller rus.
• Ingen evidens för toleransuppbyggnad vid upprepad användning.
• Inga abstinenssymptom.
• God säkerhetsprofil utan allvarliga biverkningar.
• Långvarig smärtlindring.

Läkemedlet verkar också kunna hjälpa patienter att minska opioidbruket, genom sin smärtlindrande effekt, vilket minskar behovet av kontinuerlig opioidanvändning.

Källa: WEX

Kanske ännu mer imponerande är att vissa patienter förklarade att den smärtstillande effekten kunde hålla i upp till 30 dagar efter behandlingen, medan de flesta kommersialiserade smärtstillande medel kräver daglig dosering.

Källa: WEX

Tetrodoxin är bättre känt som giftet från blåsfisk. Vid lägre doser kan det bli ett utmärkt smärtstillande medel utan beroende- och abstinensrisk som opioider.

Det är dock ett kraftfullt toxin så att överdos kan vara farligt. Eftersom det inte ger något ”rus” är det dock osannolikt att det någonsin används som rekreationsdrog. Således bör medicinskt övervakad användning av läkemedlet vara tillräcklig för att hålla det säkert, likt många andra godkända och vanliga läkemedel som kan vara dödliga vid överdriven konsumtion.

Eftersom molekylen också kan produceras av bakterier bör storskalig produktion inte vara ett problem och kan även bli relativt billig.

Detta gör tetrodoxin till ett annat exempel på ett alternativ till opioider som kan hittas genom att undersöka den naturliga världen, i hopp om att finna ett icke‑beroendeframkallande alternativ.