Bioprinting Guiado por Ultrassom: Uma Nova Fronteira na Medicina de Precisão

O sistema de saúde e médico percorrEu um longo caminho ao longo do último século. Nos tempos antigos, os humanos dependiam de plantas medicinais. Mas, é claro, eles careciam de consistência e especificidade na entrega do fármaco.

Então, comprimidos e cápsulas tornaram-se populares para armazenar produtos farmacêuticos. Eles se dissolvem ao entrar em contato com os fluidos gastrointestinais, permeiam a parede intestinal e são então absorvidos pela corrente sanguínea através dos capilares sanguíneos sem controle sobre a liberação do fármaco.

O uso de revestimento em medicamentos para mascarar seu sabor amargo alterou ainda mais a taxa de liberação do fármaco. Ao longo do tempo, os materiais de revestimento evoluíram de ouro e prata para pérola, açúcar e revestimentos entéricos.

Revestimento entérico é um revestimento polimérico externo em medicação oral. Essa barreira impede que o fármaco se dissolva no ambiente gástrico do estômago, permitindo assim liberação controlada. Avanços adicionais nesses revestimentos ao longo dos anos melhoraram ainda mais a entrega de fármacos.

O primeiro terapêutico nanoparticulado na forma de conjugado polímero-fármaco foi relatado na década de 1950, enquanto a primeira nanotecnologia, conhecida como lipossomo, só foi descoberta na década de 1960. Ambos marcaram a origem dos nanocarregadores.

Com o tempo, polímeros inteligentes e hidrogéis foram desenvolvidos para estabilizar sistemas de entrega de fármacos, enquanto esforços foram feitos para desenvolver sistemas de entrega de fármacos nanotecnológicos direcionados.

Nos últimos anos, progressos significativos foram feitos rumo ao desenvolvimento bem-sucedido de dispositivos de entrega de fármacos localizados que permitem controle preciso sobre a liberação do fármaco. Técnicas como micelas, hidrogéis, lipossomos e nanopartículas oferecem liberação sustentada de agentes terapêuticos em locais específicos.

Essas abordagens aumentam a eficácia do tratamento ao mesmo tempo que minimizam a toxicidade tecidual, evitando a circulação sistêmica dos agentes terapêuticos.

Dispositivos implantáveis de entrega de fármacos, em particular, entregam eficazmente medicamentos em regiões localizadas. Esses dispositivos são feitos de componentes biocompatíveis e biodegradáveis e podem ser projetados para liberar fármacos em diferentes dosagens e para entrega contínua ou intermitente.

Um foco específico está em implantes de tecido profundo não invasivos, também conhecidos como implantes inteligentes ou implantes minimamente invasivos. Esses dispositivos, projetados para monitorar funções corporais, administrar medicação ou até mesmo auxiliar na regeneração tecidual, são colocados no corpo sem procedimentos cirúrgicos extensos.

Agora, uma equipe de cientistas da Caltech fez progressos significativos rumo ao objetivo final de proporcionar aos médicos a capacidade de imprimir precisamente cápsulas miniaturizadas que podem entregar células necessárias para a reparação tecidual no local exato, como dentro de um coração pulsante.

Para isso, eles construíram a plataforma de impressão sonora in vivo em tecido profundo (DISP). A nova técnica de impressão 3D in vivo guiada por imagem¹ foi publicada na revista Science.

DISP: Impressão Sonora Guiada por Imagem para Terapêuticos de Tecido Profundo

A impressão tridimensional (3D) ou manufatura aditiva está ganhando grande impulso graças à sua versatilidade, capacidade de criar designs complexos e opções de personalização.

Nesse processo de fabricação, objetos 3D são criados a partir de um arquivo digital depositando camadas de material. Isso permite prototipagem rápida, redução de custos de fabricação e produtos personalizados, o que impulsionou sua adoção generalizada, particularmente em áreas como manufatura, saúde e até moda.

Na área da saúde, a impressão 3D está revolucionando a produção de implantes médicos. Tornou-se uma ferramenta altamente valiosa para gerar implantes específicos para pacientes, tanto externamente quanto diretamente dentro do corpo.

No entanto, essa promessa de implantes personalizados enfrenta limitações devido à necessidade de procedimentos cirúrgicos invasivos. Implantes para o interior do corpo são ainda mais restritos pela necessidade de materiais precursores e de um método de polimerização seguro para uso em humanos que possa ser ativado com precisão a partir de fora do corpo.

Para enfrentar esses problemas, os cientistas estão recorrendo à impressão por ultrassom.

Por exemplo, em um estudo no ano passado, pesquisadores da Faculdade de Engenharia Biomédica do Technion apresentaram uma técnica não invasiva para bioprinting de tecidos e células profundamente dentro do corpo através de irradiação de ondas sonoras externas emitidas por um transdutor ultrassônico externo.

Agora, a equipe de cientistas do Instituto de Tecnologia da Califórnia (Caltech) construiu uma plataforma que utiliza impressão por ultrassom guiada por imagem, capaz de alcançar profundidades muito maiores que outros métodos.

Em vez da impressão 3D tradicional, que utiliza bicos, neste estudo há feixes focados de som que geram picos de temperatura controlados para iniciar um processo semelhante à impressão.

Financiado pelos National Institutes of Health, American Cancer Society, Heritage Medical Research Institute e Challenge Initiative da UCLA, o estudo combina ultrassom com lipossomos de baixa temperatura (LTSLs) carregados com agentes de reticulação.

Lipossomo ou vesícula lipídica é uma pequena estrutura fechada encontrada em células vivas que contém lipídios, um grupo de compostos como gorduras, ceras, monoglicerídeos e diglicerídeos que desempenham diversas funções em nosso corpo, incluindo armazenamento de energia, sinalização, absorção de vitaminas, produção de hormônios e atuação como componentes estruturais das membranas celulares.

Essas vesículas são usadas em várias aplicações, incluindo direcionamento de fármacos, entrega de fármacos e estudos in vitro da dinâmica da membrana celular.

Os lipossomos no estudo são imersos em uma solução polimérica que contém os monômeros do polímero desejado e a carga a ser entregue, como um fármaco terapêutico.

O polímero é um agente de contraste de imagem que se revela quando a reticulação ocorre. No estudo, vesículas de gás são usadas para esse propósito. Por meio de monitoramento em tempo real, a imagem por ultrassom baseada em vesículas de gás (GVs) permite a criação de padrões personalizados em animais vivos.

GVs são nanoestruturas proteicas preenchidas com ar que atuam como agentes de imagem e terapêuticos para ultrassom, ressonância magnética e técnicas ópticas. Elas são cada vez mais usadas como agentes de contraste em imagens de ultrassom devido às suas propriedades únicas que permitem gerar contraste não linear sob ultrassom. GVs podem ser codificadas geneticamente e engenheiradas, tornando-as agentes de imagem versáteis.

A incorporação de LTSLs carregados com agentes de reticulação na bio-tinta permite que a nova plataforma ofereça reticulação rápida e precisa de diversos biomateriais funcionais sob demanda usando ultrassom focado.

A equipe validou sua plataforma imprimindo com sucesso próximo às áreas cancerosas na bexiga de camundongos e profundamente nos músculos da perna de coelhos in vivo.

Usando a plataforma DISP para imprimir polímeros carregados com um fármaco quimioterápico (doxorrubicina) próximo a um tumor de bexiga em camundongos, a equipe conseguiu causar muito mais morte de células tumorais por vários dias em comparação com aqueles que receberam o fármaco por injeção direta de soluções de fármaco.

Segurança, Precisão e Biocompatibilidade: Potencial Clínico do DISP

A equipe da Caltech desenvolveu uma técnica para imprimir polímeros 3D em locais específicos profundamente dentro de animais vivos. Elham Davoodi, professora assistente de engenharia mecânica na Universidade de Utah, é a autora principal do estudo, que completou enquanto pesquisadora de pós-doutorado na Caltech.

Este método utiliza som para localização. Já foi usado para imprimir polímeros semelhantes a cola para selar feridas internas e cápsulas poliméricas para entrega seletiva de fármacos.

Cientistas anteriormente usaram luz infravermelha para ativar a polimerização, o processo onde pequenas unidades chamadas monômeros são ligadas para formar moléculas maiores chamadas polímeros, dentro de animais vivos.

No entanto, a luz infravermelha tem penetração muito limitada. “Ela só alcança logo abaixo da pele,” observou Wei Gao, professor de engenharia médica na Caltech e investigador do Heritage Medical Research Institute.

Em contraste, a nova técnica pode alcançar tecidos profundos e também imprimir diferentes materiais para uma ampla gama de aplicações, mantendo “excelente biocompatibilidade.”

Para viabilizar a impressão in vivo em tecido profundo, a equipe recorreu ao ultrassom, uma plataforma amplamente usada na biomedicina para esse fim.

Mas eles precisavam de uma forma de ativar a ligação dos monômeros, ou reticulação, em um local específico e somente quando desejado.

Então, a equipe introduziu uma nova abordagem, combinando ultrassom com (LTSLs) carregados com agentes de reticulação e então incorporados em uma solução polimérica contendo monômeros de polímero e a carga. Mais componentes, como células e materiais condutores como prata ou nanotubos de carbono, também podem ser incluídos aqui. A bio-tinta resultante foi então injetada diretamente no corpo.

Agora, para iniciar a impressão, os cientistas usaram ultrassom focado, que aumentou a temperatura em uma área alvo em alguns (cerca de 5) graus. Isso faz com que os lipossomos liberem seu conteúdo, permitindo que a impressão do polímero comece em um local preciso. Segundo Gao:

“Aumentar a temperatura em alguns graus Celsius é suficiente para que a partícula de lipossomo libere nossos agentes de reticulação. Onde os agentes são liberados, é onde a polimerização ou impressão localizada acontecerá.”

As vesículas de gás, derivadas de bactérias e usadas aqui como agente de contraste de imagem, indicam que tudo está funcionando como esperado ao aparecer fortemente na imagem por ultrassom. Elas são sensíveis a mudanças químicas que ocorrem quando a solução líquida de monômero se reticula para criar uma rede de gel.

Quando a transformação ocorre, as vesículas mudam de contraste, o que é identificado pela imagem por ultrassom. Isso permite que os cientistas detectem facilmente quando e precisamente onde a reticulação da polimerização aconteceu, permitindo que modifiquem os padrões sendo impressos em animais vivos.

Além de géis bioaderentes e polímeros, o estudo também detalha o uso da técnica para imprimir hidrogéis bioelétricos, polímeros com materiais condutores incorporados usados para monitoramento interno de sinais vitais fisiológicos.

Agora, a verificação da plataforma DISP por meio de experimentos bem-sucedidos em camundongos e coelhos sem quaisquer sinais de inflamação ou dano tecidual demonstra o potencial da plataforma para entrega localizada de fármacos, substituição de tecidos e bioeletrônica. Com o corpo eliminando a tinta não polimerizada dentro de uma semana, isso reforça ainda mais o perfil de segurança da plataforma.

Além disso, sua capacidade de imprimir materiais carregados com células, fármacos, bioaderentes e condutores demonstra sua versatilidade para várias aplicações médicas. Mas, é claro, para ser traduzida ao uso clínico, a plataforma necessita de refinamentos adicionais.

“É uma nova direção de pesquisa no campo da bioprinting. Nossa próxima etapa é tentar imprimir em um modelo animal maior e, esperamos, no futuro próximo, poderemos avaliar isso em humanos.”

– Gao

A equipe pretende aprimorar a capacidade da plataforma DISP de localizar com precisão e aplicar ultrassom focado por meio de aprendizado de máquina.

“No futuro, com a ajuda da IA, gostaríamos de ser capazes de acionar autonomamente a impressão de alta precisão dentro de um órgão em movimento, como um coração pulsante.”

– Gao

Investindo em Bioimpressão 3D

Um dos pioneiros na indústria de impressão 3D, 3D Systems (DDD ) é um dos nomes principais a observar à medida que este setor evolui. A empresa fornece soluções abrangentes de impressão 3D e manufatura digital, incluindo impressoras 3D para metais, materiais e plásticos, software e serviços. De laboratórios dentários e fabricantes automotivos a projetistas de semicondutores e fabricantes de dispositivos médicos, ela projeta software e desenvolve impressoras para todos os tipos de indústrias e materiais.

3D Systems (DDD )

A 3S Systems opera através de dois segmentos: Soluções de Saúde, que atende ao setor odontológico, medicina regenerativa, dispositivos médicos e serviços de saúde personalizados, e Soluções Industriais, que atende ao transporte, aeroespacial, defesa e manufatura geral. 

Em 2021, adquiriu a Allevi para expandir sua iniciativa de medicina regenerativa acelerando o crescimento em laboratórios de pesquisa farmacêutica. Conforme a empresa observa em seu site, a bioprinting 3D avançou o desenvolvimento de modelos pré-clínicos sem uso de animais e modelagem de doenças 3D por meio de designs iterativos de bioprint e sua capacidade de recapitular a biologia humana in vivo.

No mesmo ano, também adquiriu a Additive Works GmbH, uma empresa alemã de software, para expandir suas capacidades de simulação para otimização rápida de processos de impressão 3D em escala industrial.

As ações da empresa estão atualmente sendo negociadas a US$ 1,94, queda de 22,26% no ano. Nesse nível de preço, as ações da 3D Systems sofreram um declínio significativo de seu pico de cerca de US$ 48,60, atingido no início de 2021, assim como muitas outras ações no mercado. 

3D Systems alcançou uma capitalização de mercado de $345.6 million, e seu EPS (TTM) é -1.93, e seu P/E (TTM) é -1.32.

Quanto às finanças da empresa, mostram que no primeiro trimestre de 2025, a 3D Systems registrou uma receita de $94.5 million, o que representou uma queda de 8% em relação ao mesmo trimestre do ano passado devido à menor venda de materiais.

A receita das Soluções de Saúde representou $41.3 million, enquanto $53.2 million pertenceram às Soluções Industriais.

Isso, disse o CEO Dr. Jeffrey Graves, reflete “uma continuação de pressões desafiadoras na linha de topo, já que muitos clientes estão adiando seus investimentos de capital” para obter maior clareza sobre possíveis impactos tarifários, além da incerteza geopolítica e macroeconômica em curso.

A margem de lucro bruto para o período foi de 34.6%, e a margem de lucro bruto não GAAP foi de 35% devido a volumes menores e preços desfavoráveis. O prejuízo líquido, por sua vez, foi de $37 million. No final de março de 2025, seu caixa e equivalentes de caixa eram $135 million, e a dívida total, líquida de custos de financiamento diferidos, era $212.3 million.

Entretanto, a empresa está trabalhando em uma iniciativa de economia de custos de $50 million, que será concluída em meados de 2026. Também está projetado que alcance o ponto de equilíbrio em termos de EBITDA no último trimestre deste ano.

Além disso, seu balanço patrimonial foi fortalecido como resultado da venda do portfólio Geomagic, proporcionando um aumento pós-imposto de mais de $100 million nas reservas de caixa, totalizando $250 million em 30 de abril de 2025.

Os aspectos positivos da 3D Systems como opção de investimento são que a empresa está vendo crescimento constante nos mercados aeroespacial e de defesa, e seus sistemas de hardware mais recentes registraram aumento nas vendas. Além disso, a infraestrutura de IA é outra área em que a 3D Systems está focando para impulsionar seu progresso.

“Nossa preservação deliberada de investimentos em P&D nos últimos anos resultou em uma onda significativa de introdução de novas tecnologias em todo o nosso portfólio de produtos, incluindo tanto nossas plataformas de polímero quanto de metal.”

– Gravel

Ele observou que, embora isso impacte negativamente a lucratividade no curto prazo, o forte interesse dos clientes significa que “nossos novos sistemas são cada vez mais preferidos para fabricação de componentes de alta qualidade/alta confiabilidade, para aplicações dentro do corpo humano e em sistemas industriais avançados.” Vários novos produtos estão agora entrando na fase crítica de comercialização.

Neste ano, até agora, a 3D Systems colaborou com a principal fabricante de veículos comerciais Daimler Truck (DTG.DE ) para facilitar a impressão remota de peças sobressalentes. A impressão sob demanda visa superar gargalos da cadeia de suprimentos e reduzir o tempo de entrega em 75%.

Suas resinas de impressão 3D NextDent, clinicamente validadas, agora atendem a mais de 30 aplicações, incluindo aquelas focadas em reparação dentária. A empresa também anunciou o primeiro implante facial de PEEK impresso em 3D em sua solução de manufatura aditiva no ponto de atendimento, em parceria com o Hospital Universitário de Basel.

Em um evento recente, a 3D Systems também revelou vários novos produtos, como QuickCast® Diamond™ e PSLA 270, e um novo módulo para impressoras de extrusão de pellets EXT Titan de grande formato. Também introduziu uma impressora 3D Figure 4® 135 de alta produtividade e precisão e o material Figure 4 Tough 75C FR Black para reduzir o custo de fabricação de alto mix e baixo volume.

Novidades sobre a 3D Systems

Conclusão

O sistema de saúde passou por uma transformação massiva nas últimas décadas. Essa jornada de misturas herbais à nanomedicina sofisticada mostra que a evolução da entrega de fármacos tem sido marcada pela inovação tecnológica.

Agora, o mais recente desenvolvimento dos cientistas da Caltech é um passo notável na revolução médica. Ao usar as mesmas ondas sonoras que atualmente são usadas para observar o interior do corpo para fins de imagem, a plataforma DISP consegue penetrar muito mais profundamente nos tecidos. Uma mistura sob medida de solução (bioink) e transdutor de ultrassom focado (FUS), por sua vez, está permitindo a impressão precisa.

À medida que a tecnologia avança para modelos animais maiores e ensaios humanos, o DISP, com sua biocompatibilidade, precisão e adaptabilidade, tem a promessa de redefinir a entrega de fármacos e a cura interna.

Clique aqui para uma lista das principais ações de bioprinting 3D.

Estudos Referenciados:

1. Davoodi, E., Li, J., Ma, X., Najafabadi, A. H., Yoo, J., Lu, G., Sani, E. S., Lee, S., Montazerian, H., Kim, G., Williams, J., Yang, J. W., Zeng, Y., Li, L. S., Jin, Z., Sadri, B., Nia, S. S., Wang, L. V., Hsiai, T. K., Weiss, P. S., Zhou, Q., Khademhosseini, A., Wu, D., Shapiro, M. G., & Gao, W. (2025). Impressão sonora in vivo guiada por imagem em tecido profundo. Science, 388(6747), 616–623. https://doi.org/10.1126/science.adt0293

2. Debbi, L., Machour, M., Dahis, D., Shoyhet, H., Shuhmaher, M., Potter, R., Tabory, Y., Goldfracht, I., Dennis, I., Blechman, T., Fuchs, T., Azhari, H., & Levenberg, S. (2024). Polimerização mediada por ultrassom para entrega de células, entrega de fármacos e impressão 3D. Small Methods, 8(6), 2301197. https://doi.org/10.1002/smtd.202301197