Vil IL-11-kontroll en dag forlenge menneskelivet? Tidlige resultater er fristende

Nøkkelen til alderdommen

Long seen as a fatality or the mere expression of the accumulation of oxidation and genetic damage, aging is increasingly understood as a biological program called senescence, regulated by our genes.

For eksempel har studier vist at hos alle pattedyrarter hver får omtrent en milliard hjerteslag i løpet av livet. Så, ikke overraskende, er helsen til hjertet vårt en nøkkelfaktor for å øke levetiden, som diskutert i «Ny forskning avslører den integrale rollen cardio‑fitness spiller for å styrke helse og levetid».

Dette endrer radikalt vårt perspektiv på levetid. Hvis det er et program, kan vi kanskje bremse det ned eller omprogrammere det. Spesielt nå som vi endelig har de analytiske verktøyene som virkelig kan forstå hva som skjer inne i cellene våre, med hele spekteret av multi‑omics (genomikk, transkriptomikk, proteomikk osv.).

Dette har åpnet veien i mange studier om hvordan man kan øke levetiden til dyremodeller, og undersøke hvordan dette kan overføres til mennesker. I «Innovative tilnærminger for å forbedre menneskelig levetid» utforsket vi noen alternativer:

• Senolytika, legemidler designet for å drepe senescente celler selektivt.
• Mikrobiomoptimalisering (økosystemet av bakterier i kroppen vår).
• Reduksjon av betennelse og forbedring av mitokondriefunksjoner.
• Ekstrem kalorirestriksjon (ECR).

Vi diskuterte også anti‑aldringsbehandlinger som epigenetisk foryngelse og telomer‑resetting i «Aging is a Part of Life – That Doesn’t Mean We Can’t Put Up a Fight».

Genetisk levetid

Et konsept som går ett skritt videre er genetisk modifisering. Dette er åpenbart en svært kontroversiell idé, da menneskelig genetisk modifisering for tiden anses som en siste utvei som kun er etisk ved dødelige genetiske sykdommer eller kreft.

Imidlertid, jo mer vi praktiserer genetisk modifisering for å redde liv, desto mer faller dette tabuet fra hverandre. Samtidig blir det tydelig at noen genetiske endringer kan radikalt øke vår levetid.

Dette er innsikten oppdaget av forskere ved Duke–National University of Singapore Medical School, National Heart Research Institute Singapore, Max Delbrück Center for Molecular Medicine i Helmholtz‑foreningen (Tyskland), MRC Laboratory of Medical Science (Storbritannia) og University of Melbourne (Australia).

I et papir publisert i Nature, «Inhibition of IL-11 signaling extends mammalian healthspan and lifespan», fant forskerne at genetisk modifiserte mus kunne få sin levetid økt med 25 % ved å fjerne bare ett gen.

Øke levetiden med genetisk manipulering

Et sentralt konsept i teorien om programmert senescens er at aldring i hovedsak er en konsekvens av biokjemiske programmer i kroppen. Årsakene til at et slikt mekanisme overhodet skulle eksistere er omdiskutert, men noen foreslåtte grunner er:

• Det er en bivirkning av andre nyttige funksjoner.
• Det er et evolusjonært verktøy for å fornye populasjonsgenetikken.
• Begrensningen av aldring er irrelevant for artenes overlevelse etter den maksimale reproduktive alderen.

Enten aldring er et evolusjonsverktøy for å øke artens genetiske mangfold eller ikke, betyr det fortsatt at vi kan overta dette programmet og i det minste dempe det.

En viktig forutsetning er å skille mellom økt levetid (lenger overlevelse) og økt helselevetid (økt varighet av sunt liv), da det er mye mindre relevant å forlenge livet kun for selve forlengelsen.

Inhibering av IL-11

IL-11 er en pro‑inflammatorisk cytokine i IL‑6‑familien. Cytokiner er signalproteiner som hjelper til med å kontrollere betennelse i kroppen din. Og vi vet at betennelse spiller en nøkkelrolle i senescens, spesielt «ERK–AMPK–mTORC1‑aksen», som i utgangspunktet aktiveres av IL‑11.

Kilde: Nature

Forskerne visste allerede at IL‑11 uttrykkes mer med alderen og er assosiert med senescens, og at fjerning av IL‑11‑genet forbedrer metabolismen hos mus. Fjerning av IL‑11‑genet forbedret også dramatisk levetiden, spesielt hos hannmus.

Kilde: Nature

Forskerne studerte også effekten av å hemme IL‑11 hos eldre mus i stedet for å slette det fra fødselen. De fant at musene mistet kroppsfett, forbedret glukosemetabolismen, økte muskelstyrken og hadde en mer fleksibel metabolisme generelt.

Til slutt levde musene uten IL‑11‑genet ikke bare lenger, men var også mye sunnere, også i ung alder.

IL-11s unikhet

Mange aldringsveier har blitt studert, og alle spiller en rolle i senescensprosessen. Imidlertid er IL‑11 noe unikt ved at den ligger ganske oppstrøms i forhold til de fleste andre gener som er involvert i aldring. Dette førte forskerne til å foreslå at IL‑11 virker gjennom mange mekanismer samtidig.

Og siden disse effektene er en felles mekanisme blant ikke bare alle pattedyr, men alle virveldyr, gir det en svært god sjanse for at det også vil fungere på mennesker.

«Vi foreslår at de pleiotrope fordelene som sees ved inhibering av IL‑11 reflekterer dens modulering av flere aldringsveier (som ERK, AMPK, mTOR og JAK–STAT3), slik som observert ved polyfarmasi i flie

Inhibering av IL‑11 forbedret deterministiske trekk ved aldring som er felles blant virveldyr (som skrøpelighet og sarkopeni), og viser generelle anti‑aldringsfordeler på organismnivå.»

En ytterligere fordel med IL‑11 som mål for å «kurere» aldring er at det ville være mye enklere å omdanne til en kur.

Dette skyldes at andre mål som har blitt foreslått hittil virker på aldring, men legemidler som påvirker disse prosessene har ofte giftige bivirkninger, noe som kraftig reduserer deres medisinske anvendelse.

«Inhibering av ERK eller mTOR eller aktivering av AMPK ved trametinib, rapamycin eller metformin, henholdsvis, øker levetiden i modellorganismer, og slike legemidler blir av noen foreslått for bruk hos mennesker. Imidlertid har disse stoffene både på‑ og av‑mål toksisitet, samt varierende, og noen ganger skadelige, effekter på helselevetid og betennelse.

Våre data antyder at anti‑IL‑11‑terapi, som har en betryggende sikkerhetsprofil og for tiden er i tidlige kliniske studier for fibroinflammatoriske sykdommer, er en potensielt overførbar tilnærming for å forlenge menneskelig helselevetid og levetid.»

Potensiell påvirkning

Anti‑aldringslegemidler

En slik studie er bare spissen av isfjellet innen levetidsforskning. Flere og flere mål for innovative terapier blir oppdaget og undersøkt.

Det viktigste spørsmålet vil være å bestemme hva vi skal gjøre med denne kunnskapen.

Den mest direkte veien vil være å finne kjemiske legemidler eller biologiske terapier som antistoffer som kan modifisere uttrykket av disse genene. For eksempel ble anti‑IL‑11‑antistoffene brukt for å undertrykke cytokinen i gamle mus i denne studien.

Dette er paradoksalt nok sannsynligvis å skje i dyr før mennesker, med for eksempel Loyals kandidatlegemidler LOY‑001, LOY‑002 og LOY‑003 for å øke levetiden til hunder. Loyal er ganske langt i sine kliniske studier, og selskapet forventer kommersialisering i 2025 og 2027.

Over tid vil sannsynligvis mer komplekse terapier som involverer flere gener som IL‑11 samtidig også komme på markedet, ettersom det er sannsynlig at de virker i synergi. Så å modifisere flere metabolske veier samtidig vil kanskje ikke gi additive resultater, men mer sannsynlig multiplikative.

Genetisk ingeniørkunst

En mer kontroversiell tilnærming ville være å modifisere menneskelig genetikk. Hvis et gen forårsaker aldring, hvorfor ikke fjerne det? Hvis et gen reduserer aldring, hvorfor ikke øke uttrykket ti‑fold?

Selvfølgelig er det ikke så enkelt. Vi er knapt i gang med å forstå hva disse genene faktisk gjør i kroppen. Så alt så radikalt som menneskelig genetisk ingeniørkunst vil sannsynligvis forbli utenfor rekkevidde i minst et tiår.

Dette er spesielt sant ettersom FDA betrakter aldring som en «naturlig prosess» og derfor vil være svært motvillig til å godkjenne behandling, enda mindre gen‑terapi. Så enhver terapi innen dette feltet vil sannsynligvis måtte bevise sin effektivitet mot faktiske sykdommer, som hypertensjon, hjertesvikt osv., som er relatert til aldring, men ikke på «kurering av aldring».

Konsekvenser av økt levetid

Hvis vi klarer å øke levetiden, vil dette imidlertid ha massive konsekvenser.

Den første ville være at vi sannsynligvis må revurdere pensjonssystemene våre fullstendig. I land med omfordeling vil pensjonsalderen måtte økes drastisk. Og i land med investeringsbaserte pensjoner vil beregningen av hvor stor en pensjonskasse må være endres fullstendig.

På samme måte vil hvordan en slik levetidsterapi oppnås ha store sosiale virkninger.

Hvis det er en kompleks og kostbar behandling, kan det skape en alvorlig sosial splittelse, der kun de rikeste kan leve lenger, noe som ytterligere øker helseforskjellene mellom sosiale klasser og generelle ulikhetsproblemer.

Hvis behandlingen er rimelig nok, vil dens reduksjon i helseutgifter for hypertensjon, hjertesykdom, diabetes osv., og selvfølgelig faktisk forsinke døden og legge til produktive år, sannsynligvis rettferdiggjøre full refusjon fra staten.

Til slutt kan det ha vidtrekkende kulturelle konsekvenser, med eldre befolkningskohorter som lever lenger og forblir innflytelsesrike både på arbeidsplassen og i politikken mye lenger, potensielt forverre de allerede eksisterende vestlige demokratiene til å bli en «gerontokrati» (styre av de eldre).

Investere i levetid

Levetid er foreløpig et knapt fremvoksende marked, hovedsakelig berørt av terapier i andre biotek‑domener, som kreftbehandlinger, stamcelleforskning osv.

Dette er likevel kanskje det ultimate biotek‑/farmasøytiske produktet, med praktisk talt alle på jorden som potensielle ivrige forbrukere, i det minste i flere tiår frem til alle kanskje blir genetisk modifisert fra fødselen for å dra nytte av det samme.

Du kan investere i levetidsrelaterte selskaper gjennom mange meglere, og du kan her, på securities.io, finne våre anbefalinger for de beste meglerne i USA, Canada, Australia, Storbritannia, så vel som mange andre land.

Hvis du ikke er interessert i å plukke levetidsselskaper, kan du også se på ETF‑er som Global X Aging Population ETF (AGNG), ARK Genomic Revolution ETF (ARKG), eller Vanguard Health Care ETF (VHT) som vil gi mer diversifisert eksponering for å kapitalisere på den voksende levetidsindustrien gjennom helse‑ og biotek‑eksponering.

Eller du kan sjekke ut artikkelen vår om «Topp 5 selskaper som tilbyr løsninger for økt menneskelig levetid».

Levetidsselskaper

1. Lassen Therapeutics

Som nevnt ovenfor, blir IL‑11 allerede undersøkt som et mål for terapi mot fibrose av Lassen Therapeutics. Dette skyldes at IL‑11 ikke bare er en mediator av aldring, men også av betennelse gjennom ERK‑veiene som fører til fibrose.

Kilde: Lassen Therapeutics

Lassen har utviklet et anti‑IL‑11‑antistoff for å hjelpe med fibrose. Terapien er nå i fase 1 av kliniske studier for to sykdommer: en av øynene og en av lungene.

Selskapet arbeider også innen onkologi (kreft) med et anti‑IL‑18‑antistoff, som kan redusere veksten av visse tumor‑typer som trenger betennelsen skapt av IL‑18.

Kilde: Lassen Therapeutics

Selvfølgelig kan resultatene i mus som vi diskuterte ovenfor gi anti‑IL‑11‑antistoffet et enormt marked innen anti‑aldring også. Dette må først bekreftes i mennesker, men i det minste vil den pågående kliniske studien for fibrose avklare sikkerhetsprofilen til antistoffet.

Hvis anti‑IL‑11‑antistoffet blir godkjent av FDA for fibrose, vil det være relativt enkelt å få en ny indikasjon for metabolske sykdommer, sammenlignet med å starte fra bunnen med en ny terapi.

Så investorer i Lassen Therapeutics vil sannsynligvis hovedsakelig basere verdsettelsen på fibrose‑markedet, men også ha i bakhodet at anti‑IL‑11‑antistoffer har potensial til å bli en svært interessant terapi for andre sykdommer, inkludert kanskje alle aldersrelaterte metabolske sykdommer.

2. Longeveron

Longeveron arbeider med celleterapier for å reparere skadet vev, degenerative sykdommer og effektene av aldring.

Hovedteknologien deres er Lomecel‑B™. Dette er celler samlet fra unge donorers benmarg, selektert og deretter masseprodusert. De er multipotente celler kalt medisinske signalceller (MSC) med kapasitet til å reparere skadet og/eller betent vev.

Kilde: Longeveron

En nøkkelfaktor er reguleringen av betennelse gjennom cytokine‑veien, den samme molekylklassen som IL‑11 tilhører.

Selskapets pipeline er fokusert på tre ulike anvendelser for Lomecel‑B:

• Hypoplastisk venstre hjerte-syndrom (HLHS), en medfødt fødseldefekt.
• Alzheimers sykdom.
• Aldersrelatert skrøpelighet er en lavgradig kronisk pro‑inflammatorisk tilstand adskilt fra normale aldringseffekter.

Tidlige kliniske resultat ser ut til å indikere økt overlevelsesrate for HLHS, en doseavhengig forbedring av aldersrelatert skrøpelighet, samt forbedret kognisjon og livskvalitet hos Alzheimers‑pasienter.

Lomecel er en stamcellebasert metode som søker å reversere aldring eller regenerere skadet vev.

Denne tilnærmingen ser ut til å være vellykket og viser at aldring kan i det minste delvis korrigeres ved å erstatte skadede celler med «friske» stamceller.

Vi kan også forestille oss at i fremtiden kan genetisk modifiserte stamceller brukes for å ha en enda større påvirkning etter hvert som vi lærer mer og mer om rollen til gener som IL‑11.