Vannbjørnens ‘biostase’-mekanisme kan inneholde nøkkelen til å forbedre menneskelig levetid

Biostase og de udødelige vannbjørnene

Når man studerer biologi og medisin, har forskere alltid vært interessert i å oppdage det som ser ut til å være «manglende» i andre arter hos mennesker. Dette har så langt inkludert, for eksempel, haienes motstand mot kreft, udødelige maneter, den levetidsforlengende effekten av kalorirestriksjon på mus og aper, og reptilers regenerasjons evner.

Et annet dyr som har fascinert forskere i flere tiår er «vannbjørnen», «mosspigler» eller tardigraden. Dette er en gruppe på 1 100 arter som er nært beslektet med leddyr (insekter, krepsdyr). De er svært små, mindre enn 1 mm / 0,04 tommer i størrelse, og lever i vannrike miljøer i sand, mose, blomstrende planter, samt ferskvann og saltvann.

Kilde: Britannica

Det som gjør tardigradene spesielle er deres ekstreme motstand mot ekstreme miljøforhold. De kan sette seg selv i en biostase‑tilstand, eller «tun»-tilstand, hvor metabolismen kun er 0,01 % av hva den er under normale forhold.

Denne evnen til å gå inn i biostase gir tardigradene ekstrem motstand mot uttørking, slik at de kan vente år og til slutt tiår til vannet kommer tilbake.

De har også vist seg å overleve et vakuum i 8 dager og 3 dager i en oksygenfri helium‑atmosfære. Prøver har også overlevd temperaturer så lave som −272 °C / −458 °F i flere timer, så lave som −190 °C / −310 °F (flytende luft) i 21 måneder, og så høye som 148 °C / 300 °F.

Så det er ingen overraskelse at selv en brøkdel av denne ekstraordinære motstandskraften gjennom biostase, dersom den kunne anvendes på mennesker, kunne radikalt endre menneskers helse og kanskje levetid.

Biostaseproteiner

Forskerne Silvia Sanchez‑Martinez og Thomas Boothby ved University of Wyoming har oppdaget at tardigradenes motstandskraft kan drives av spesifikke proteiner kalt CAHS (Cytoplasmic Abundant Heat Soluble).

I et nylig publisert papir med tittelen «Labile assembly of a tardigrade protein induces biostasis», har de vist at disse nyidentifiserte proteinene får metabolismen til å bremse, og hjelper tardigradene med å overleve værforhold som er for ekstreme til å overleve uten biostase.

Denne oppdagelsen bygger på tidligere forskning utført av de samme forskerne, som viser at tardigrade‑proteiner kan brukes til å stabilisere og bevare det farmasøytiske produktet menneskelig blodkoagulasjonsfaktor VIII ved romtemperatur. Dette er normalt et svært skjør molekyl som degraderes når det ikke er i et presist temperaturintervall.

Forståelse av biostaseproteiner

Forskningen undersøkte noen få ting om disse proteinene. Først prøvde den å forstå proteinsekvensen som er ansvarlig for de beskyttende effektene. Deretter prøvde den å forstå hvordan de utfører sin funksjon.

De oppdaget at CAHS‑proteiner kan danne en gel‑lignende struktur. Når den fortynnes igjen, kan denne gelen gå tilbake til en væskeform. Dette er sannsynligvis hovedmekanismen som aktiverer CAHS‑proteiner i tilfelle uttørking, den største trusselen mot tardigrader i naturen.

De fant også at CAHS‑proteinene har en «håndtak»- 3D‑konfigurasjon, og består hovedsakelig av tre deler.

Kilde: Protein Science

Gel‑dannende egenskaper er hovedsakelig knyttet til β‑ark med β‑ark 3D‑strukturinteraksjoner, som fører til dannelse av komplekse, rør‑lignende strukturer.

Kilde: Protein Science

Generelt bremser gelen som dannes av tardigradenes CAHS‑proteiner cellens metabolisme fra innsiden. De demonstrerte også at denne metabolske nedgangen, og ingen annen effekt, er ansvarlig for den økte overlevelsesraten.

Kilde: Protein Science

Anvendelse av tardigrades motstandskraft gjennom biostase på mennesker

CAHS‑proteiner i humane celler

Forskerne genetisk modifiserte også humane celler dyrket i laboratoriet til å produsere et CAHS‑protein. Disse cellene viste en økt overlevelsesrate når de ble utsatt for osmotisk stress.

Kilde: Protein Science

De beviste også at de samme β‑ark‑interaksjonene og gel‑dannende egenskapene som er viktige for tardigradenes overlevelse, også var ansvarlige for den økte motstanden i de modifiserte humane cellene.

Til slutt har de vist at biostasen indusert av tardigrade‑proteinet i humane celler også var reversibel hos mennesker.

Anti‑aldringsapplikasjoner

Aldring er ofte korrelert med metabolske aktiviteter og oksidasjon. Spesielt når det kombineres med cellulært stress indusert av kjemikalier, forurensning eller generelt dårlige miljøforhold.

Dette anses som en av hovedgrunnene til at redusert kaloriinntak ofte øker levetiden til mange organismer.

Siden det ser ut til at CAHS‑proteiner kan redusere metabolismen ved stress, kan de også bidra til å redusere en av de viktigste årsakene til aldring.

Bioteknologiapplikasjoner

Medisin

En annen potensiell anvendelse av tardigradenes CAHS‑proteiner er i bevaring av farmasøytiske biomolekyler og lagrede celler. Det som tidligere ble gjort for blodkoagulasjonsfaktor VIII, kan potensielt anvendes på medisinske behandlinger så varierte som mRNA‑vaksiner, stamceller, hormoner, legemidler osv.

Potensielt kan selv mat dra nytte av disse proteinene for å øke holdbarheten uten frysing eller kjøling.

Jordbruk

Fordi NAHS‑proteiner gir sterk beskyttelse mot uttørking, kan de også brukes til å forbedre avlingers motstand mot tørke. Den ekstra motstanden mot ekstreme temperaturer kan også i noen grad gjelde planter. Med klimaendringer som i økende grad påvirker jordbruk, kan dette være et sterkt nytt segment av mulig anvendelse for tardigrade‑proteiner.

Anti‑aldrings‑ og levetidsbedrifter

1. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) er et gen‑terapifirma med fokus på aldring og bruker adeno‑assosiert virus (AAV) som vektor for å levere gener. Fokus på AAV gjør at selskapet kan utvikle svært tilpassbare terapier for ulike patologier og celletype.

«Lette forskjeller i kapsidproteiner kan modulere effektiviteten som ulike kapsider leverer gener til ulike celler, og dermed tillate at forskjellige AAV‑kapsider velges for mest effektivt å målrette bestemte celletype.»

Teknologien kommer også med en av/på‑«riboswitch» som aktiverer genet som er lagt til pasientens kropp på forespørsel, og gir et ekstremt høyt kontrollnivå over gen‑terapien.

Selskapet er aktivt innen 3 terapeutiske felt: okulært, neurodegenerativt (inkludert Parkinsons sykdom) og spyttkjertelsykdommer.

I desember 2023 inngikk MeiraGTx en en avtale om kjøp av eiendeler på $415 M med Janssen for sin X‑linkede retinitis pigmentosa (XLRP)‑behandling. Selskapet har også to andre pågående okulære kliniske studier i samarbeid med Janssen.

Kilde: MeiraGTX

Det ekstreme kontrollnivået over aktiveringen av gen‑terapien med MeiraGTx‑teknologien kan være svært relevant for fremtidige levetidsterapier.

Det kan bidra til å redusere risikoen for uønskede bivirkninger som ofte hindrer utsiktene til anti‑aldrings‑terapier. Hvis tardigradenes CAHS‑protein anvendes i humane celler, kan det få dem til å uttrykkes «på‑forespørsel» i spesifikke vev eller reagere på bestemte forhold, noe som reduserer medisinske og regulatoriske risikoer.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage produserer over 200 forskjellige humane celletype for implantasjon, med start i pluripotente celler og ved bruk av en proprietær veiledet differensieringsmetode.

Lineage har 2 potensielle produkter som er godt avanserte i fase 2 av kliniske studier, og 3 andre i et tidligere stadium.

Kilde: Lineage

Flaggskip‑produktet er OpRegen, i samarbeid med Genentech, som behandler øyeproblemer, inkludert aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD). Lineage mottok $50 M fra Genentech på forhånd og er berettiget til $620 M i milepælsbetalinger og tosifrede royalty‑inntekter. Den innledende studien oppnådde enestående retinagjenoppbygging hos 5 av 12 pasienter.

Det andre, mer avanserte programmet er OPC1 (Oligodendrocyte‑celletransplantater) for ryggmargsskade. Behandlingen kan bidra til å beskytte ryggmargen og dramatisk redusere antallet pasienter som ikke viser forbedring. De innledende resultatene har vært oppmuntrende, med mange pasienter som får tilbake følelser de sannsynligvis ikke ville ha hatt uten behandlingen.

Kilde: Lineage

«Jeg kunne ikke drikke, kunne ikke mate meg selv, kunne ikke sende meldinger eller egentlig gjøre noe, jeg eksisterte i bunn og grunn bare. Jeg levde ikke livet mitt, jeg eksisterte.» – Kris Boesen, OPC1‑pasient

Hvis celler med CAHS‑proteiner faktisk er mer motstandsdyktige (selv uten å nå tardigradenes motstandsnivå), kan det være en ny arena for å utvikle nye anti‑aldringsløsninger og legge til de over 200 humane cellelinjene som allerede finnes i katalogen til Lineage Cell Therapeutics (LCTX ).

3. Bayer Crop Sciences

Bayer Crop Sciences, som utgjør halvparten av gruppen sammen med det farmasøytiske segmentet, fokuserer på innovasjoner innen frø, egenskaper og avlingsbeskyttelse.

Kilde: Bayer

Selskapet er delvis et avlingsbeskyttelses‑selskap, med et løsningsspektrum som inkluderer herbicider, fungicider og insekticider. Avlingsbeskyttelsesmekanismen sikrer omtrent 30 % av avlingene globalt, tilsvarende 550 millioner tonn mat som kan mette mer enn 2 milliarder mennesker.

Det er også et svært innovativt selskap, med prosjekter i praktisk talt alle mulige måter å forbedre planter og avlinger på.

Innovasjonene har hjulpet selskapets bioteknologiforskere med å gjøre målrettede forbedringer i plantenes DNA. Løsningene hjelper med å kontrollere ugress gjennom innebygd herbicidtoleranse og hjelper bønder med å bevare det genetiske potensialet i deres frø samtidig som de dyrker mer effektivt med betydelig redusert miljøpåvirkning.

Tørkerelaterte tap i jordbruket utgjorde et samlet tap på $166 milliarder mellom 1983‑2009. Og prognoser advarer om at klimaendringer kan øke dette problemet.

Så hvis det viser seg at CAHS‑proteiner fra tardigrader kan redusere osmotisk stress ikke bare i dyr, men også i planteceller, kan dette være en interessant arena for selskaper som Bayer til å skape tørkeresistente avlinger gjennom genetisk engineering, og legge til deres eksisterende portefølje av GM‑planter og genredigerings‑F&D‑innsats.