Aldring er en del av livet – men det betyr ikke at vi ikke kan kjempe

Fra kreftbehandling til lang levetid

Aldring og lang levetid er veldefinerte biologiske prosesser knyttet til opphopning av senesente (aldrede) celler. Og en modifisert kreftbehandling kan bidra til å reversere denne prosessen.

Corina Amor Vegas, assisterende professor ved Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), har klart å modifisere en immun hvit celle (T‑lymfocytt) slik at den angriper senesente celler. Denne prestasjonen ga henne en plass på Forbes 30 Under 30 Europe‑listen 2022.

For å gjøre dette, ombrukte de en teknologi kalt CAR‑T (Chimeric Antigen Receptor T‑celler). CAR‑T brukes vanligvis i kreftbehandling slik at de modifiserte T‑cellene kan angripe kreftceller. Denne evnen til spesifikt å målrette en unik celleprofil i kroppen kan i dette tilfellet ombrukes til å fokusere på aldrende celler i stedet for kreftceller.

Disse senesente cellene anses som en hovedårsak til aldring hos pattedyr og forårsaker systemisk betennelse etter hvert som de akkumuleres over tid.

Turning CAR‑T cell into an anti‑aging treatment in mice resulted in:

• lavere kroppsvekt
• forbedret metabolisme og glukosetoleranse
• økt fysisk aktivitet

Another impressive aspect of using CAR‑T is that it could be a lifelong treatment. Targeting senescence is not a new concept, but previous approaches had mostly focused on drugs, which would require regularly taking a pill or an injection. This could prove too expensive, inconvenient, or increase the risks of side effects.

In contrast, T cells have a long memory and can “learn” from each other. So CAR‑T therapies can have effects lasting many years. A perfect match for chronic disease, which is what aging is increasingly considered, instead of a fatality.

De mange veiene til lang levetid

While Prof Vegas’s research on CAR‑T is promising, this is not the only path researchers are looking into to improve human longevity. Other approaches are focusing on rejuvenating aging cells instead of targeting them.

Vi vet med sikkerhet at en «gammel» celle kan bli ung igjen fra et metabolsk og genetisk perspektiv. Dette skjer faktisk i hver generasjon, når den første cellen i et nytt embryo blir «tilbakestilt» med hensyn til aldring.

Det kan hevdes at aldring er en egenskap som har utviklet seg, og ikke bare et biprodukt av oppsamlede skader (teorien om evolverbarhet, i motsetning til andre teorier om aldringens evolusjon).

I denne sammenhengen ses aldring som en mekanisme valgt av evolusjonen. Hvis det stemmer, er det også en mekanisme som kan slås av – en idé som har fått stadig større oppslutning de siste ti årene.

Kilde: Nature.com

Epigenetisk foryngelse

Forskere har lenge kunnet gjøre voksne celler om til umodne, embryolignende celler ved hjelp av såkalte induserte pluripotente stamceller (iPS). Teknologien kan være nyttig i enkelte vevsbehandlinger og til reparasjon av skadede organer, men slike udifferensierte celler er ikke ideelle og kan til og med forårsake kreft.

Som behandling mot aldring ville det være bedre å starte cellene på nytt i en yngre tilstand, samtidig som de forblir differensierte.

Dette er prosessen som kalles epigenetisk foryngelse. Den fører genomendringene som påvirker genuttrykket og forårsaker aldring, tilbake til en «ung tilstand». Aldersrelaterte endringer omfatter blant annet DNA-metylering, histonendringer, ombygging av kromatin og RNA-modifikasjoner.

Kilde: Nature.com

Én måte å gjennomføre epigenetisk foryngelse på er å bruke aktive små molekyler. Disse er ofte spesifikke for et organ eller vev, slik at foryngelse av hele kroppen kan kreve en kombinasjon av molekyler.

Kilde: Nature.com

Another option is using the same general method for creating induced-Pluripotent Stem (iPS) cells. But instead of doing long‑term reprogramming (with the associated cancer risks), targeting a transient reprogramming, often through an mRNA‑based method, is not entirely different from mRNA vaccines. But instead of a virus antigen, the mRNA is used to produce for a short period of time a rejuvenating/reprogramming factor.

Telomer‑tilbakestilling

Telomerer er bestemte genetiske sekvenser ytterst på hvert kromosom. Det har lenge vært kjent at de blir kortere med alderen, særlig i skadede eller aldrende celler. Derfor oppsto ideen om å la telomerene vokse tilbake for å bekjempe aldring.

Kilde: Wikipedia

Ideen ble styrket da det i 2015 ble oppdaget at forlengelse av telomerer fikk menneskeceller til å «oppføre seg» som langt yngre celler. Også dette ble oppnådd med modifisert mRNA. I 2020 fant forskere at små molekyler kunne gi samme resultat.

Det har dessverre vist seg vanskeligere å endre telomerer inne i pasientens kropp enn i cellekulturer. Sammen med kravet om at regenereringen må være midlertidig for å unngå kreftrisiko, har dette gjort at telomertilbakestilling ligger noe etter epigenetisk foryngelse.

Livsstil‑ og metabolske endringer

Det er velkjent at en sunn livsstil kan bidra til et lengre liv. Men ideen kan tas enda lenger.

Det er for eksempel vist at kalorirestriksjon kan forlenge levetiden til laboratoriemus dramatisk. Enda mer interessant er det at aper som fikk 40 prosent færre kalorier, viste en langt yngre profil for metylering i blodet.

Uforstyrret døgnrytme (søvn og hvile) og regelmessig mosjon har også vist seg å påvirke epigenetiske endringer som DNA-metylering.

Selv om optimalisering av genetikken og tilbakestilling av alderen i eksisterende vev trolig er veien til reell livsforlengelse, bør livsstil og kosthold også være viktige deler av diskusjonen om lang levetid.

Omvendt ingeniørkunst av naturen

Aldring er vanlig blant dyr, men ikke hos alle arter. For eksempel er maneten Turritopsis dohrnii i praksis udødelig. Når den utsettes for fysisk skade eller sult, går den tilbake til polyppstadiet, et larve- eller embryostadium i manetens utvikling. Dette viser at det teoretisk sett ikke finnes noen grense for hvor mye et dyr kan forynge seg.

Mennesker er selvsagt langt mer komplekse organismer enn maneter, men også virveldyr kan leve svært lenge. Håkjerringer kan bli minst 250–500 år gamle dersom de unngår skader og finner nok mat. Noen av dem kan derfor ha levd helt siden de første europeiske sjøfarerne nådde Amerika.

The Greenland sharks make for an interesting study, as they do not display any of the common features among most long‑lived animals:

• Små eller enkle organismer som maneter eller muslinger.
• Lav aktivitet som skilpadder.
• Planteetere som elefanter.

Haier er generelt kjent for svært lave eller ingen forekomster av kreft og nevrodegenerative sykdommer. Å forstå genetikken deres kan derfor gjøre det mulig å gjenskape hos mennesker det som fungerer hos haiene.

En dristig ekspedisjon med tsjekkiske forskere i islandsk farvann, blant bitende kulde, haier, jordskjelv og vulkaner, samlet inn genetiske data. De fant at håkjerringen har unike varianter av proteinene p53 og H2AX, som tidligere er blitt knyttet til endringer i levetid.

In the very long term, it is possible that we find how to modify our bodies permanently to imitate the longevity and resistance to cancer and diseases of Greenland sharks. So, while it is a more distant prospect, the science‑fiction idea of genetically modifying the human race to achieve casually centuries‑long lifespans might be a reality sooner than expected.

Aksjer med fokus på menneskelig lang levetid

1. Longeveron

Longeveron jobber med celleterapier for reparasjon av skadet vev, degenerative sykdommer og effektene av aldring.

Hovedteknologien deres er Lomecel‑B™. Dette er celler samlet fra donorers benmarg, selektert og deretter masseprodusert. De er multipotente celler kalt medicinal signaling cells (MSCs) med kapasitet til å reparere skadet og/eller betent vev.

Kilde: Longeveron

The company pipeline is focused on 3 different applications for Lomecel‑B:

• Hypoplastisk venstre hjerteklaffsyndrom (HLHS), en medfødt fødselsdefekt.
• Alzheimers sykdom.
• Aldersrelatert skrøpelighet, en lavgradig kronisk pro‑inflammatorisk tilstand adskilt fra normale aldringseffekter.

Tidlige kliniske resultater ser ut til å vise høyere overlevelse ved HLHS, doseavhengig bedring av aldersrelatert skrøpelighet samt bedre kognisjon og livskvalitet hos pasienter med Alzheimers sykdom.

Lomecel is a stem cell‑based method looking to reverse aging or regenerate damaged tissues. This approach seems successful and shows that aging could be at least be partially corrected with the replacement of damaged cells by “fresh” stem cells.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage produserer 200+ forskjellige menneskelige celletype for implantasjon, med start i pluripotente celler og ved bruk av en proprietær guidet differensieringsmetode.

Lineage har 2 potensielle produkter godt avansert i fase 2 av kliniske studier, og 3 andre i en tidligere fase.

Kilde: Lineage

Flaggskipproduktet er OpRegen, i partnerskap med Genentech, som behandler øyeproblemer, inkludert aldersrelatert makuladegenerasjon (AMD). Lineage mottok $50 M fra Genentech på forhånd og er berettiget til $620 M i milepælsbetalinger og tosifrede royalties. Den innledende studien oppnådde enestående retinal regenerering for 5/12 pasienter.

Det andre, mer avanserte programmet er OPC1 (Oligodendrocyte Cell Transplants) for ryggmargsskade. Behandlingen kan bidra til å beskytte ryggmargen og dramatisk redusere antallet pasienter som ikke viser forbedring. De første resultatene har vært oppmuntrende, med mange pasienter som gjenvant følelser de sannsynligvis ikke ville ha hatt uten behandlingen.

Kilde: Lineage

“Jeg kunne ikke drikke, kunne ikke mate meg selv, kunne ikke sende meldinger eller egentlig gjøre noe, jeg eksisterte bare. Jeg levde ikke livet mitt, jeg eksisterte.” – Kris Boesen, OPC1‑pasient

På lang sikt kan VAC-plattformen også være svært lovende. Den kan ikke bare bidra i kampen mot kreft, men også brukes til å skape immunitet mot smittsomme sykdommer.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) er et gen-terapifirma med fokus på aldring og bruker adeno‑associated virus (AAV) som vektor for å levere gener. Fokus på AAV gjør at selskapet kan utvikle svært tilpassbare terapier for ulike patologier og celletype.

“Lette forskjeller i kapsidproteiner kan modulere effektiviteten som ulike kapsider leverer gener til ulike celler, og dermed tillate at forskjellige AAV‑kapsider velges for mest effektivt å målrette bestemte celletype.”

Teknologien omfatter også en av/på-«ribobryter» som aktiverer genet som er tilført pasientens kropp ved behov. Det gir en svært høy grad av kontroll over genterapien.

Selskapet arbeider innen tre behandlingsområder: øyesykdommer, nevrodegenerative sykdommer (blant annet Parkinsons sykdom) og sykdommer i spyttkjertlene.

In desember 2023, MeiraGTx entered into a $415M asset purchase agreement with Janssen for its X‑linked retinitis pigmentosa (XLRP) treatment. The company also has 2 other ongoing ocular clinical trials in partnership with Janssen.

Kilde: MeiraGTX

The extreme level of control over the activation of the gene therapy of MeiraGTx technology could be highly relevant for future longevity therapy. We could imagine CAR‑T or epigenetic regeneration effects to be modulated this way, reducing the risks of unwanted side effects often hindering the prospects of anti‑aging therapies.

This is clearly something in the company’s targets, as it is already working on a ribo‑CAR system, with immune cells activated on demand by the riboswitch technology, in a dose‑dependent manner, which could also be deployed for CAR‑T therapies in cancer treatment.