10 aksjer i sjeldne sykdommer

Sjeldne sykdommer – Kurere det uhelbredelige

While not entirely solved, a lot of major deadly illnesses that have plagued humanity have become more manageable over the last century, from bacterial (antibiotics) and viral (vaccines) infections to diabetes (insulin).

Det finnes imidlertid et bredt spekter av sjeldne sykdommer som fortsatt i stor grad er uhelbredelige. Oftest skyldes dette at sykdommene ikke er forårsaket av en ekstern trussel, men av en biologisk dysfunksjon inne i pasientens egne celler. Dette endrer seg raskt, takket være fremskritt innen bioscienser.

På den ene siden, med det menneskelige genomet sekvensert og langt mer avanserte analytiske metoder, kan forskere endelig forstå hva som er de grunnleggende årsakene til sjeldne sykdommer. Selv AI hjelper nå med å tolke dataene og gi nye innsikter.

På den andre siden åpner nye teknologier som genredigering muligheten for å reparere defekte celler eller organer, og gjenopprette normal funksjon.

Sjeldne sykdommer rammer hver mindre enn 1 av 2 000 personer, med mer enn 6 000 forskjellige sjeldne sykdommer. Til tross for sin individuelle sjeldenhet, samlet påvirker de rundt 4 % av befolkningen, med så mange som 30 millioner mennesker bare i Europa.

3/4 av sjeldne sykdommer rammer barn, 72 % er genetisk betinget, og det tar i gjennomsnitt 5 år for pasienter med sjeldne sykdommer å få en diagnose.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) er et nylig oppdaget verktøy for genetisk redigering. Det tillater svært presis og målrettet genredigering, og oppdagerne har vunnet Nobelprisen i kjemi 2020.

Source: Lab Associates

Det som skiller CRISPR Therapeutics (CRSP ) fra andre er det stjernebesatte grunnleggerteamet, inkludert Dr. Emmanuelle Charpentier, en av medoppdagerne av CRISPR‑Cas9‑teknologien.

CRISPR Therapeutics utvikler en effektiv og allsidig CRISPR/Cas9‑genredigeringsplattform for terapier mot hemoglobinopatier, kreft, diabetes og andre sykdommer.

Den første terapien de fremmet, var rettet mot blodsykdommene β‑thalassemi og sigdcelleanemi.

De har nå fått godkjenning under handelsnavnet Casgevy for begge anvendelser, og gjør det til den første-noensinne godkjente CRISPR‑gen-terapien. Sigdcelleanemi og beta‑thalassemi er store sjeldne sykdommer, og behandlingen har en pris på 2,2 million USD per terapi.

På lengre sikt arbeider de med å gjøre denne gen-terapien mulig in‑vivo (i stedet for den nåværende ex‑vivo‑tilnærmingen som krever dyr og kompleks uttak av pasientens benmargsceller først).

Selskapet jobber med flere andre sjeldne sykdommer, blant annet:

• Duchenne muskeldystrofi (DMD): IND‑gjøringsfase (Investigational New Drug)
• Akutt hepatisk porfyri: IND‑gjøringsfase.
• Myotonisk dystrofi type‑1 (DM1): preklinisk
• Cystisk fibrose: preklinisk
• 2 andre ikke‑offentlige programmer for sjeldne sykdommer.

Selskapets første allogeneiske CAR‑T‑program rettet mot B‑cellemaligniteter (kreft) er også i kliniske studier.

En annen stor potensiell anvendelse for CRISPR Therapeutics, selv om den ikke gjelder sjeldne sykdommer, er i kurering av type‑1‑diabetes. Dette ble tidligere gjort i samarbeid med Vertex men dette samarbeidet ble avsluttet i januar 2024.

Du kan også lese mer om CRISPR Therapeutics i artikkelen vår “Genredigering: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ).”

2. Bluebird Bio

Sammen med CRISPR Therapeutics var Bluebird det andre selskapet som fikk godkjenning i desember 2023 for en gen‑terapi mot sigdcelleanemi, under handelsnavnet Lyfgenia. Den samme terapien er også godkjent for beta‑thalassemi, under handelsnavnet Zynteglo.

Lyfgenia benyttet ikke CRISPR. I stedet gikk de den “tradisjonelle” veien for gen‑terapi ved å bruke en lentiviral vektor (LVV), en virusfamilie, for å modifisere gener.

Her blir blodstamcellene til SDC‑pasienter genetisk modifisert for å produsere et spesielt hemoglobin HbAT87Q, som fungerer som normalt voksen‑hemoglobin, men er avledet fra gen‑terapi og levert til pasienten.

Selskapets suksess med godkjenning av Lyfgenia har ikke nødvendigvis oversatt seg til aksjekursen. Likevel indikerer de tre godkjente gen‑terapi‑produktene med LVV selskapets ekspertise i å bruke virus for gen‑terapi.

Den kommersielle suksessen til Lyfgenia/Zynteglo vil bli avgjørende for selskapets fremtid, ettersom pipeline‑en ser ut til å inneholde få andre produkter.

3. Editas Medicine, Inc.

Editas ble grunnlagt av CRISPR‑Cas9‑oppdageren Jennifer Doudna. Editas startet med å jobbe med Cas9, men fokuserer nå på en proprietær versjon av Cas12 som de har utviklet: AsCas12a.

Du kan lese mer om Cas12a‑s unike egenskaper i vår dedikerte artikkel “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

For å oppsummere kort, er Cas12a unik fordi:

• Problemer som er vanskelige å løse med Cas9 kan være håndterbare med Cas12a
• Den gir høyere sannsynlighet for at genredigering skjer enn med Cas9.
• Flere enn ett gen kan modifiseres samtidig med Cas12a.

Source: Editas

Du kan også lese en oversikt over alle Jennifer Doudnas selskaper i den tilsvarende artikkelen “Top Jennifer Doudna Companies to Watch.”

Editas er mest avansert innen sigdcelleanemi (SCD), med 40 pasienter i en klinisk studie i fase 1/2. De første resultatene forventes ved slutten av 2023, men er fortsatt ikke kunngjort per mai 2024. Samlet sett ligger Editas bak konkurrentene når det gjelder gen‑terapi for SCD.

Source: Editas

Ettersom denne terapien og innovative behandlinger for denne sykdommen ser ut til å bli stadig mer konkurranseutsatt, vil investorer måtte se nøye på kliniske resultater og vurdere om AsCas12a leverer overlegne resultater sammenlignet med “klassisk” CRISPR Therapeutics Cas9‑teknologi, som allerede er godkjent.

Imidlertid ser Editas ut til å ligge foran i en annen sjelden sykdom, Leber Congenital Amaurosis (LCA). Etter en pause i 2022,  Editas Medicine (EDIT )  kunngjorde i mai 2024 at klinisk studie for EDIT‑101 har vist at 79 % av de 14 deltakerne opplevde målbar forbedring etter å ha mottatt den eksperimentelle gen‑terapien. Vi diskuterte disse resultatene og den generelle nyheten om CRISPR‑basert genredigering i artikkelen vår “From Blindness to Meat Substitutes: CRISPR Gene‑Editing Continues to Produce Promising Results”.

4. Beam Therapeutics

Selskapet ble grunnlagt i 2017, med fokus på å utvikle teknologien for “base editing.” Dette lover mer presis genredigering enn tradisjonell CRISPR‑Cas9‑teknologi. Det kan også redigere flere steder i ett gen eller flere gener samtidig.

«Mange eksisterende genredigeringsmetoder er som ‘saks’ som kutter genomet. Base‑redigerere er som ‘blyanter’ som gjør det mulig å viske ut og skrive om én bokstav av genomet om gangen.» – Giuseppe Ciaramelle, President & CSO at Beam Therapeutics

Beam Therapeutics er på et tidligere stadium enn andre CRISPR‑selskaper, med sine produksjonsanlegg forventet å starte først sent i 2023. Mesteparten av pipeline‑en er fortsatt i forskningsstadiet før fase 1 av to kliniske studier.

Den har stort sett de samme fokusområdene som CRISPR Therapeutics: hematologi (sigdcelleanemi), onkologi, og sjeldnere genetiske sykdommer (ustøttet glycogenmetabolisme og Alpha‑1‑antitrypsin‑defekt – AATD), samt ikke‑offentlige sykdommer i samarbeid med Appelis og Pfizer (PFE ).

Source: BEAM Therapeutics

Med SCD som blir et stadig mer overfylt terapeutisk felt (noe ironisk for en sykdom som var uhelbredelig helt frem til nylig), vil fremtiden til BEAM Therapeutics hvile på den potensielle tekniske overlegenheten til base‑editing over Cas‑9‑genredigering. Og på programmene i andre sjeldne sykdommer.

5. Sangamo Therapeutics

Selskapet er både et gen‑terapi‑ og stamcelle‑selskap. De to flaggskipprogrammene er:

• En hemofili‑A‑gen‑terapi, i partnerskap med Pfizer, i klinisk fase 3. Biologics License Applications (BLA) forventes mot slutten av 2024.
• De første resultatene har vært svært positive, med ”Pfizer kunngjorde i Q4‑resultatene at dette fortsatt er en av deres mest lovende eiendeler.’
• En gen‑terapi for Fabry‑sykdom, i fase 1/2.

Deres to viktigste stamcelle‑terapier under utvikling er:

• En stamcelle‑terapi for å fjerne risikoen for avstøt ved nyretransplantasjon, i fase 1/2.
• De hadde en SCD‑terapi i planene, som ble lagt på hyllen tidlig i 2023

Forskning‑pipeline inkluderer også 5 flere stamcelle‑terapier og 9 genom‑ingeniør‑terapier.

Genom‑ingeniør kan brukes til å løse nevrologiske problemer som prionsykdom (som galdeku-sykdom), Huntingtons, osv. Disse programmene utvikles i partnerskap med Pfizer, Novartis, Biogen og Takeda.

Source: Sangamo

Av alle disse programmene er hemofili den klart mest avanserte.

Samlet sett er Sangamo en investeringsmulighet som gir eksponering mot gen‑ og celleterapi‑teknologier. Den finansielle posisjonen er relativt solid, takket være ikke‑utvannende partnerskap med noen av de største farmasøytiske selskapene, som gir kontanter ved oppnåelse av vitenskapelige og kliniske milepæler.

6. UniQure

UniQure er selskapet som utviklet HEMGENIX den første gen‑terapien for hemofili type‑B, godkjent i 2022 i USA og EU, med en kostnad på 3,5 million USD per dose.

Selskapet bruker ikke en CRISPR‑lignende teknologi, foretrekker Adeno‑Associated Viral Vectors (AAVV), og hadde den første noensinne godkjente AAV‑terapien.

Selskapet håper at den nylige suksessen i hemofili kan utvides til andre patologier, spesielt:

• Huntingtons sykdom.
• Temporal Lobe Epilepsy (TLE)
• Fabry sykdom
• ALS (SOD1)

Source: Uniqure

Debatten mellom bruk av AAV eller CRISPR‑teknologi for gen‑terapi pågår fortsatt, med virus‑medierte teknikker som kan få et løft fra nye oppdagelser, som diskutert i “Super Charging Gene Therapy with Electric Pulses”.

Så selv om UniQure er mindre i nyhetsfronten enn CRISPR‑konkurrentene, har de fortsatt potensial til å gjøre en forskjell for mange pasienter med sjeldne sykdommer.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta er et selskap som fokuserer på genetiske sykdommer, hvorav de fleste er sjeldne sykdommer.

Det er den nåværende lederen innen Duchenne muskeldystrofi (DMD) og limb‑girdle muskeldystrofier (LGMD), med 4 godkjente terapier på markedet.

Forekomsten av DMD er omtrent 1 av 3 500 – 5 000 nyfødte gutter på verdensbasis. LGMD påvirker 2,27‑10 per 100 000 individer.

Selskapet bruker teknologien Phosphorodiamidate Morpholino Oligomers (PMOs). På slutten av 2023 la de til PMO‑ene en gen‑terapi, ELEVIDYS.

Source: Sarepta

Pipeline‑en er like fokusert på de samme sykdommene, noe som gjør selskapet til en sterk spesialist i dette segmentet. De ulike LGMD‑gen‑terapi‑programmene i pipeline vil til slutt dekke 70 % av kjente pasienter.

Source: Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio er et gen‑redigeringsselskap med teknologisk fokus på modifiserte adeno‑associated virus (AAV) og sjeldne sykdommer.

AAV‑plattformen deres ser på å løse de fleste begrensningene i tidligere generasjoner av AAV, som har redusert nytten for gen‑redigerings‑terapier for sjeldne sykdommer. Målet er sterkere transgen‑uttrykk, mindre immunrespons og enklere produksjon.

Source: RegenXbio

Selskapets pipeline dekker Duchenne muskeldystrofi (DMD), mucopolysakkaridose (MPS)/Sanfilippo‑sykdom, en neurodegenerativ sykdom, og retinal‑sykdommer (ett produkt for 3 ulike sykdommer i samarbeid med AbbVie (ABBV )).

Source: RegenXbio

Det globale markedet for retinal‑sykdommer forventes å nå 17 milliarder USD i løpet av de neste 5 årene, i stor grad drevet av diabetisk retinopati, DMD‑markedet 7 milliarder USD i de neste 5 årene, og MPS 1 milliard USD.

Med MPS som den mest avanserte behandlingen i pipeline, kan det tette gapet i finansiering som trengs for å gjøre RegenXBio fra en pre‑kommersielt biotech til et selskap for sjeldne sykdommer som også er aktivt i DMD og retinal‑sykdommer (med regulatoriske innleveringer for subretinal våt AMD forventet sent i 2025).

9. Vertex

Vertex er ledende innen behandling av cystisk fibrose, en dødelig genetisk sykdom, med 4 ulike behandlinger rettet mot forskjellige pasientprofiler. Pasienter som ikke kan behandles med dagens terapi har et legemiddel i fase III av kliniske studier, Vanzacaftor. De utvikler også gen‑terapi for cystisk fibrose ved bruk av mRNA‑teknologi.

Deres hovedengasjement i genredigering er todelt.

Først, med terapier utviklet i samarbeid med CRISPR Therapeutics for blodsykdommer og nå godkjent: beta‑thalassemi og sigdcelleanemi.

Som helhet er Vertex svært FoU‑fokusert, med 70 % av driftskostnadene dedikert til å finne nye legemidler og terapier.

Source: Vertex

De samarbeider med CRISPR Therapeutics for å utvikle den nevnte gen‑terapien for blodsykdommer. Som nevnt, partnerskapet med CRISPR Therapeutics angående diabetes ble avbrutt.

Dette etterlater Vertex med flere andre FoU‑programmer i pipeline:

• Deres VX‑548‑behandling for akutt smerte er i siste utviklingsstadium og kan bli et nytt alternativ til opioider uten avhengighetsrisiko og færre bivirkninger.
• Inaxalpin, et legemiddel for APOL1‑mediert nyresykdom, er også i fase 3 av kliniske studier.
  • En annen nyresykdom, autosomal dominant polycystisk nyresykdom, er i fase 1 av kliniske studier.
• Myotonisk dystrofi type 1 er i fase 1/2
• Duchenne muskeldystrofi
• Alle pipeline‑en til Alpine Immune Sciences , fokusert på autoimmune sykdommer og ervervet for 4,9 milliarder USD i kontanter tidlig i 2024.

Source: Vertex

Vertex kan stole på sin stabile inntektsstrøm fra sin ledende posisjon innen cystisk fibrose (en sjelden sykdom som var ubehandlet før Vertex‑suksessen) for å finansiere all sin ekspansjon inn i nye terapeutiske felt. De bør også dra nytte av den nylige godkjenningen av Exa‑cel CRISPR‑gen‑terapi for blodsykdommer.

10. Amgen

Amgen (AMGN ) er kanskje det mest ikoniske eksempelet på suksess i bioteknologi, både for sine teknologiske prestasjoner og fra et investeringsperspektiv. De gikk fra en pris på 0,11 USD/aksje i 1984 til en nylig pris i området 225‑285 USD/aksje i 2022.

Deres første prestasjon var å skape det første rekombinante humane erytropoietinet i 1989. Deretter fulgte behandlinger for revmatoid artritt i 1998 og osteoporose og kreft i 2010, blant andre protein‑ og biologisk‑baserte terapier.

De har for tiden totalt 27 godkjente behandlinger, som behandler 11 millioner pasienter. Deres raskest voksende produkter (9 produkter verdt 10,5 milliarder USD i salg) har økt salgsvolumet med 16 % i 2022.

De har 39 potensielle legemidler i pipeline, hvorav 18 allerede er i kliniske fase‑3‑studier, med en sterk dominans av betennelse og onkologi i disse mest avanserte kliniske studiene.

Dette inkluderer også flere sjeldne sykdommer, blant annet:

• Sjögrens sykdom med DAZODALIBEP, en fusjonsprotein‑terapi i fase 3 av kliniske studier, og AMG 329, et monoklonalt antistoff i fase 2.
• Pediatrisk anti‑neutrofil cytoplasmatisk antistoff‑assosiert vasculitt med TAVNEOS, et lite molekyl i fase 3 av kliniske studier.
• Thyroid Eye Disease med TEPEZZA, et monoklonalt antistoff‑legemiddel i fase 3 av kliniske studier.
• IgG4‑relatert sykdom & Myasthenia Gravis med UPLIZNA, et monoklonalt antistoff‑legemiddel i fase 3 av kliniske studier.
• Discoid Lupus Erythematosus & Dermatomyositis og anti‑syntetase inflammatorisk myositt med DAXDILIMAB, et monoklonalt antistoff‑legemiddel i fase 2 av kliniske studier.
• Diffus kutan systemisk sklerose & idiopatisk pulmonal fibrose med FIPAXALPARANT, et lite molekyl i fase 2 av kliniske studier.
• Thyroid Eye Disease med TEPEZZA, et monoklonalt antistoff‑legemiddel i fase 3 av kliniske studier.

En annen innovasjon er AMG 133, en fedme‑behandling som håpes å være kraftigere enn eksisterende terapier. AMG 133s unike fordel vil også være en lang halveringstid, med dosering hver 4. uke i stedet for ukentlig behandling som Wegovy krever. Med Wegovy som raskt blir en av de største blockbuster‑medisinene på farmasøytisk marked, kan dette bli viktig for Amgens fremtid.

Selskapet har også en biosimilar‑avdeling (det tilsvarende generiske legemidler for biotek‑behandlinger), med 5 godkjente legemidler og 3 legemidler i FoU‑pipeline.

Amgen har historisk vært ett av de mest innovative farmasøytiske selskapene noensinne, nesten alene ansvarlig for å skape biotek‑sektoren.

Den imponerende FoU‑pipelineen viser at Amgen er fast bestemt på å holde dette ryktet intakt, inkludert ved å gå inn i nye segmenter som fedmemarkedet og takle sjeldne sykdommer med et bredt spekter av ulike løsninger som ikke er avhengige av gen‑terapi.