Neste generasjons opioider vs. marine sopp – Gjenoppfinnelse av fremtiden for smertestillende

Opioider – en pågående krise

I løpet av de siste 20 årene har antallet dødsfall som følge av narkotikaoverdose, inkludert opioider, i USA økt fra under 20 000 per år til mer enn 100 000. Selv om dette hovedsakelig har rammet menn, øker også kvinners overdoser.

Kilde: NIDA

Denne femdobbelte økningen skyldes i stor grad økt misbruk av opioider, ofte startet med lovlige reseptbelagte medisiner fra leger for å behandle smerte. I 2022 var 81 806 dødsfall som følge av overdose involvert opioider, av totalt 107 941, omtrent 4/5 av totalen. Dette inkluderte også 14 716 dødsfall som brukte lovlige opioider.

Grunnen til at opioider er så sterkt knyttet til dødsfall ved overdose og narkotikamisbruk generelt, er at de er ekstremt avhengighetsskapende. Fra opiumhusene i det viktorianske England til dagens opioidkrise, har stoffet forårsaket mange samfunnsproblemer.

Det ble også verre det siste tiåret, med fremveksten av kjemisk endrede opioider som heroin og fentanyl, som er mye mer avhengighetsskapende enn den eldre opium og morfin. Fentanyl og dets varianter er spesielt farlige. Mens en dose på 200 milligram heroin er dødelig, kan bare to milligram fentanyl drepe.

Kilde: Wex Pharma

Men samtidig er opioider, en klasse med legemidler som inkluderer morfin, noen av de beste smertestillende som er kjent for menneskeheten og et viktig verktøy i moderne medisinsk behandling. Og hvis vi er ærlige, har opioider alltid vært en stor forretning, fra de to opiumkrigene som tvang stoffet inn i Kina på 1800-tallet til den nylig avviste $6 milliarder forliket i Høyesterett for opioid‑selgeren Purdue Pharma og den tilknyttede Sackler‑familien.

En del av løsningen vil være bedre håndtering av opioider, fra å unngå unødvendige resepter til å hjelpe pasienter med å overvinne avhengighet etter å ha fått foreskrevet opioider. Men kanskje en mer varig løsning vil være å finne alternative smertestillende som ikke medfører så høy risiko for avhengighet.

Neste generasjons opioider

Alle opioider virker ved å binde seg til reseptorer på nerveceller som reduserer smertesignalet. Men den samme biokjemiske effekten er også knyttet til avhengighet. Dette medfører også abstinenssymptomer, som muskelsmerter, kvalme og oppkast.

Enda verre er at opioider kan gjøre pusten langsom og grunn, en bivirkning som kan bli dødelig ved overdose.

Derfor har forskere sett på å «justere» opioidmolekyler slik at de binder seg til nervecelle‑reseptorene på en annen måte, i håp om å redusere de negative bivirkningene samtidig som smertestillende effekt beholdes.

Et molekyl kalt C6 guano viste en så lovende profil, med god smertestillende potensial og mye enklere abstinens og påvirkning av pusten enn tradisjonelle opioider. Imidlertid kunne ikke stoffet krysse blod‑hjerne‑barrieren, noe som gjorde det ubrukelig for behandling av ekte pasienter.

Fentanyl‑avledet legemiddel for å løse opioidkrisen?

Forskere fra University of St Louis, Washington University, Stanford og University of Florida kan ha funnet en løsning, som de publiserte under tittelen «Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR».

Noe ironisk er det ved å teste 10 ulike molekyler at forskerne fant RO76, et fentanyl‑avledet molekyl, som virket på en lignende måte som C6 Guano, men med evnen til å nå nervecellene ved å krysse blod‑hjernen‑barrieren.

Fordi RO76 fanger molekyler i nærheten av den aktiverte reseptoren, virker det annerledes enn andre opioider.

Kilde: ACS

Den resulterende interaksjonen med nerven, da den ble testet på mus, hadde samme nivå av smertelindrende effekt som morfin, men med drastisk mindre langsom pust, noe som gjør stoffet iboende tryggere. Abstinenssymptomene ble også redusert.

En siste fordel er at stoffet også kan administreres oralt, med kun en litt lavere smertestillende effekt, noe som åpner for oral medisinering for mennesker ved bruk av dette molekylet, og kan være en nøkkelfaktor for å erstatte de nåværende opioidene.

Selv om det fortsatt ikke er perfekt, kan en slik forbedring i forhold til eksisterende opioider være et godt steg fremover for å redusere antall pasienter som utvikler avhengighet, samt redusere risikoen for dødsfall ved overdose, enten stoffet er lovlig eller ikke.

Sopp‑avledede smertestillende

En nål i en høystakk

Opioider har vært den ledende smertestillende for alvorlig smerte siden de kom inn i den moderne farmakopeen i form av morfin, som er avledet fra den opium‑fylte valmueblomsten. Denne naturlige opprinnelsen betyr at det kanskje finnes et like kraftig smertestillende i naturen, med færre bivirkninger. Dette er hva tyske forskere ved Johannes Gutenberg‑universitetet, universitetssykehuset Heidelberg og universitetet i Würzburg foreslår.

Forskerne startet med en database på 40 000 naturlige kjemiske forbindelser. De begynte deretter å undersøke hvordan hver av dem ville binde seg til smertestillende reseptoren på nerveceller som brukes av opioidlegemidler.

De utførte også omtrentlige beregninger basert på den kjente kjemiske profilen for å sjekke om molekylene ville være egnet til å bli et legemiddel, for eksempel om de var vannløselige. For dette brukte de MOGON‑superdatamaskinen ved Johannes Gutenberg‑universitetet.

Til slutt begrenset de utvalget til 100 kandidatlegemidler, som de utførte flere tester på. Dette førte dem til de 10 beste kandidatene, og de gjennomgikk biokjemiske analyser:

• Den første sjekken var for toksisitet ved å eksponere menneskelige nyreceller for stoffet.
• Deretter sjekket de om den sterke bindingen til reseptoren som ble forutsagt av datamodellen, faktisk forekom i virkelige forhold.
• Til slutt verifiserte de at bindingen faktisk utløste den typen smertestillende effekt de søkte.

Kilde: Chemistry Europe

På slutten av denne krevende prosessen fant de ett molekyl som oppfyller alle kriteriene for sikkerhet, binding og smertestillende effekt: aniquinazolin B. Stoffet produseres av den marine soppen Aspergillus nidulans, noe som forklarer hvorfor det aldri kunne ha blitt oppdaget ved den vanlige tilnærmingen med å undersøke tradisjonelt brukte planter som opiumvalmuen.

Mer interessant er at bruken av transkriptomikk‑analyse (mikroarray, q‑PCR, Western blot), eller hvilke gener som aktiveres av molekylet, viser at virkningsmekanismen er forskjellig fra opioider.

Dette forklarer hvorfor aniquinazolin B også har langt færre bivirkninger enn opioider, og gjør det til en svært god kandidat for å erstatte opioidklassen som helhet.

 “Resultatene av våre undersøkelser indikerer at dette stoffet kan ha effekter lik de som opioider har. Samtidig forårsaker det langt færre uønskede reaksjoner.”

Roxana Damiescu – Lead Researcher

Denne oppdagelsen er et godt eksempel på hvordan datamengden fra «multi‑omisk» analyse kan gi helt nye løsninger på et tidligere uløselig problem, noe vi diskuterte nærmere i artikkelen vår «Multiomics Are The Next Step In Biotechnology».

Oversikt

Opioidkrisen pågår og blir faktisk verre. Dette gjør det presserende å finne løsninger som går utover bare å redusere skadene.

Et sannsynlig alternativ vil være å finne en erstatning for de produktene som brukes i dag. Dette kan gjøres ved å justere opioidmolekylet for å redusere bivirkninger, eller ved å finne en helt annen legemiddelkategori i naturen.

Investering i smertestillende

Smertestillende er et marked på $72,6 milliarder, forventet å vokse til $109,6 milliarder i 2030, eller 4,2 % CAGR.

Dette er også en forretningssektor plaget av avhengighetsproblemet, noe som betyr at enhver medisinsk overlegen løsning kan vokse raskt og ta markedsandeler fra de etablerte legemidlene.

Du kan investere i selskaper relatert til smertestillende gjennom mange meglere, og du kan finne på dette nettstedet våre anbefalinger for de beste meglerne i USA, Canada, Australia, Storbritannia, samt mange andre land.

Hvis du ikke er interessert i å velge spesifikke farmasøytiske selskaper, kan du også se på ETF-er som iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) eller VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) for å dra nytte av veksten i den farmasøytiske sektoren som helhet.

Selskaper innen smertestillende

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex er ledende innen behandling av cystisk fibrose, en dødelig genetisk sykdom, med fire ulike behandlinger som retter seg mot forskjellige pasientprofiler. Pasienter som ikke kan behandles med den nåværende terapien kan håpe på Vertex sitt legemiddel i fase III av kliniske studier, Vanzacaftor.

De utvikler også genbehandling for en permanent kur for cystisk fibrose ved bruk av mRNA‑teknologi.

Kilde: Vertex

Vertex har også nylig skrevet historie med den første godkjente genbehandlingen, en behandling for sigdcelleanemi og beta‑thalassemi, utviklet i samarbeid med CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex er også blant de få bioteknologiselskapene med et avansert program innen smertelindring. Deres VX-548-behandling for akutt smerte er i siste utviklingsstadium og kan bli et nytt alternativ til opioider uten risiko for avhengighet og med færre bivirkninger.

De undersøker også et lite molekyl kalt VX-993, som har fullført fase 1 av kliniske studier med suksess, og går inn i fase 2 for sin orale formulering, mens en intravenøs formulering starter klinisk studie (fase 1) i 2024.

Kilde: Vertex

Vertex har en lang historie med å oppdage og kommersialisere banebrytende terapier, fra cystisk fibrose til genbehandling.

Det er nesten sikkert at de vil oppnå det samme innen smerteterapi, selv om legemiddelutvikling er en iboende usikker aktivitet.

Imidlertid, når man kombinerer de foreløpige rapportene fra et tidlig stadium av kliniske studier med selskapets merittliste, er det en rimelig antakelse at Vertex kan fortsette å vokse takket være sin FoU‑pipeline, inkludert andre sjeldne sykdommer og ikke‑opioide smerteløsninger.

Kilde: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX er et farmasøytisk selskap notert i Hong Kong og på NYSE, og eies av CK Life Sciences Int’l (0775.HK). I tillegg til sin bioteknikkgren (WEX), er CK Life Science også aktiv innen nutraceutical‑virksomhet (tilskudd, funksjonell mat, reseptfrie legemidler) og landbruk (vinmark, salt, agrochemikalier).

Selskapet fokuserer på å utvikle et ikke‑opioid smertestillende, tetrodoxin, under merkenavnet Halneuron®. Legemidlet virker ved å blokkere natrium‑ionekanal NAv 1.7 på overflaten av nervecellen, og reduserer smertesignalet.

NAv 1.7 er godt kjent for å være direkte ansvarlig for smertesignaler, også når genetiske mutasjoner skaper medfødt insensitivitet for smerte eller hypersensitivitet for smerte. Derfor gir det en lovende forklaring på tetrodoxins smertestillende effekt.

Kilde: WEX

Halneuron har blitt testet på personer med moderat til alvorlig kreftsmärta samt personer med moderat til alvorlig kjemoterapi‑indusert nevropatisk smerte.

Fase III klinisk studie på kreftrelatert smerte og fase II kjemoterapi‑indusert nevropatisk smerte har vist så langt:

• Ingen tegn på avhengighet.
• Ingen eufori eller rusfølelse.
• Ingen tegn på toleranseutvikling ved gjentatt bruk.
• Ingen abstinenssymptomer.
• God sikkerhetsprofil uten alvorlige bivirkninger.
• Langvarig smertelindring.

Legemidlet ser også ut til å kunne hjelpe pasienter med å redusere opioidbruk, gjennom sin smertelindrende effekt, og dermed redusere behovet for kontinuerlig bruk av opioider.

Kilde: WEX

Kanskje enda mer imponerende er at noen pasienter rapporterte at den smertestillende effekten kunne vare opptil 30 dager etter behandlingen, mens de fleste kommersialiserte smertestillende krever daglig inntak.

Kilde: WEX

Tetrodoxin er bedre kjent som blåsfiskgift. Ved lavere doser kan det bli et fantastisk smertestillende uten avhengighets- og abstinensrisikoen som opioider har.

Det er imidlertid et kraftig giftstoff, så overdoser kan være farlige. Men siden det ikke gir noen «rus», er det usannsynlig at det noen gang vil bli brukt som et rekreasjonsmiddel. Derfor bør medisinsk overvåket bruk av legemidlet være tilstrekkelig for å holde det trygt, ettersom mange andre godkjente og ofte brukte legemidler kan være dødelige ved overdoser.

Siden molekylet også kan produseres av bakterier, bør storskala produksjon ikke være et problem, og det kan også bli tilgjengelig til en relativt lav pris.

Dette gjør tetrodoxin til et annet eksempel på et alternativ til opioider som kan finnes ved å undersøke den naturlige verden, i håp om å finne et ikke‑avhengighetsskapende alternativ.