Lipid Nanopartikler Gjør Lungers Genredigering Lettere

Hvordan Lipid Nanopartikler Muliggjør Lungers Genredigering

Nylig har noen avanserte genredigeringsbehandlinger blitt godkjent, særlig for blodsykdommer som sicklecellsykdom. I teorien åpner dette døren for mange flere genbehandlinger, særlig for sjeldne og/eller ubehandlige sykdommer.
I praksis er dette ikke så enkelt, da genredigeringsteknologien først må nå riktige organer og ha en tilstrekkelig høy transformasjonsrate så at nok av organets celler blir modifisert. Det betyr at en annen måte å forbedre genbehandlinger på er ikke gjennom bedre genredigeringsystemer, som CRISPR, men gjennom bedre leveringssystemer for genredigeringsproduktet.
Dette er hva forskerne ved Oregon State University og University of Helsinki (Finland) har arbeidet med. De har publisert sine siste resultater i Nature Communication¹, under tittelen “Syntese av ioniserbare lipopolymere ved hjelp av split-Ugi-reaksjon for pulmonal levering av ulike størrelser RNAs og genredigering”.

Ufordringer og Tilnærminger til Genlevering

Tanken på å levere genetisk materiale til menneskelige celler for genbehandlinger er ikke ny, med forsøk på å gjøre dette siden 1980-årene. Det har imidlertid vært begrenset suksess til nå, på grunn av en rekke årsaker:

• Vanskeligheter med å få genetisk materiale integrert i cellenes nucleus.
• Vanskeligheter med å målrette innsettingen av genet, som fører til uønskede mutasjoner og uforutsigbare nivåer av genuttrykk.
• Problemer med å få genetisk materiale gjennom cellemembranen.

De to første problemene har blitt gradvis bedre, selv om de fortsatt ikke er fullstendig løst, takket være teknologi som CRISPR som kan dirigere genmodifikasjon mot cellens nucleus og presist redigere en gitt del av genomet.
Levering av genetisk materiale har vært et harder problem å løse. Historisk har modifiserte viruspartikler eller elektrisk støt blitt brukt til å modifisere celler.
En mer moderne tilnærmning er å bruke konstruerte lipidpartikler som innkapsler terapien, på grunn av deres evne til å slå seg sammen med cellens membran. Dette er særlig hvordan de fleste mRNA-vaksinene som ble brukt under Covid-pandemien leverte deres mRNA-nyttelast.
Disse partiklene må også inneholde kjemiske motiver som beskytter mRNA-molekylene mot systemisk nedbryting og muliggjør mRNA-escapade fra endosomen for å tillate effektiv mRNA-oversettelse til funksjonelle proteiner innen cellene.
Hittil må unike leveringsmetoder bli konstruert for hver ny terapi, optimalisert for en bestemt størrelse på mRNA- eller DNA-materiale, og målrettede celler og organer. Dette har vært en hindring i utviklingen av nye terapier, og også en massiv regulativ byrde i godkjenningen av nye behandlinger.

En Ny Polymerkjemi for Sikrere Genlevering

Polyetylenimin (PEI) er et kjemikalie som har blitt brukt til genlevering fra lipidkapsler i forskning før, takket være sin gode ytelse i levering av genetisk materiale. Men det kan også være giftig for celler, og begrensninger i praktiske anvendelser utenfor dyrkede celler og for menneskemedisin.
Forskerne så på å løse dette problemet ved å bruke den såkalte “Ugi flerkomponentreaksjon” til å modifisere den kjemiske strukturen til PEI ved å legge til andre kjemikalier til polymeren.

Kilde: Nature Communications