Investering i Nobelprisens prestasjoner – Autofagi

Nobelprishistorie

Nobelprisen er den mest prestisjefylte prisen i den vitenskapelige verden. Den ble opprettet i henhold til Alfred Nobels testamente for å gi en pris “til de som, i løpet av det foregående året, har gitt den største fordelen til menneskeheten” innen fysikk, kjemi, fysiologi eller medisin, litteratur og fred.

Et sjette pris ble senere opprettet for økonomisk vitenskap av Sveriges sentralbank, offisielt kalt Prisen i økonomisk vitenskap, ofte bedre kjent som Nobelprisen i økonomi.

Beslutningen om hvem som skal tilskrives prisen ligger hos flere svenske akademiske institusjoner.

Arv og bekymringer

Beslutningen om å opprette Nobelprisen kom til Alfred Nobel etter at han leste sin egen nekrolog, etter en feil fra en fransk avis som misforsto nyheten om hans brors død. Artikkelen med tittelen “Dødsfaren er død” kritiserte Nobel for hans oppfinnelse av røykfrie eksplosiver, hvorav dynamitten var den mest kjente.

Oppfinnelsene hans var svært innflytelsesrike i utformingen av moderne krigføring, og Nobel kjøpte et enormt jern‑ og stålfabrikk for å gjøre den til en stor våpenprodusent. Som først kjemiker, ingeniør og oppfinner innså Nobel at han ikke ønsket at hans arv skulle være en mann husket for å ha tjent en formue på krig og andres død.

Nobelprisen

I dag er Nobels formue lagret i et fond investert for å generere inntekt til å finansiere Nobelstiftelsen og den gullbelagte grønne gullmedaljen, diplomet og den monetære prisen på 11 millioner SEK (ca. 1 million USD) som tildeles vinnerne.

Kilde: Britannica

Ofte blir Nobelpengepremien delt mellom flere vinnere, spesielt innen vitenskapelige felt hvor det er vanlig at 2 eller 3 ledende personer bidrar sammen eller parallelt til en banebrytende oppdagelse.

Gjennom årene har Nobelprisen blitt DEN vitenskapelige prisen, som prøver å finne en balanse mellom teoretiske og svært praktiske oppdagelser. Den har belønnet prestasjoner som har bygget grunnlaget for den moderne verden, som radioaktivitet, antibiotika, røntgenstråler eller PCR, samt grunnleggende vitenskap som solens energikilde, elektronladning, atomstruktur eller superfluiditet.

«Selvspisende» resirkulering

Da fremskritt innen mikroskopi tillot oss å lære om de indre mekanismene i komplekse celler, oppdaget forskere at de inneholdt mange underenheter, hver med en spesiell funksjon.

Denne oppdagelsen ble belønnet med Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1974, delvis til den belgiske forskeren Christian de Duve for oppdagelsen av lysosomet.

Lysosomer er spesifikke strukturer dedikert til å fordøye/gjenbruke komponenter i cellene. På denne måten kan en ikke‑lenger‑ønsket eller skadet del av cellen destrueres trygt og komponentene gjenbrukes.

Det kan også være en reaksjon på mangel på ressurser, hvor cellen konsumerer noen av sine egne komponenter for å holde seg i gang.

Kilde: Frontiers

Etter hvert oppdaget de at lysosomer kan absorbere og resirkulere ikke bare mindre komponenter, men hele deler av cellen som hele organeller (ribosomer, mitokondrier osv.).

De Duve undersøkte denne prosessen og oppdaget at en dedikert type vesikkel eksisterte for å transportere det som skulle resirkuleres inn i lysosomet.

De Duve kaller denne prosessen autofagi, som kommer fra de greske ordene auto‑, som betyr «selv», og phagein, som betyr «å spise». Vesiklene som er involvert kalles autophagosomer.

Kilde: Nobelprisen

Autofagi var tydeligvis en svært viktig cellulær mekanisme, bevart blant et bredt spekter av organismer gjennom evolusjonen, fra amøber til insekter, frosker og pattedyr.

Imidlertid var hvordan denne prosessen faktisk fungerte et mysterium. Minst til de smarte analytiske metodene ble oppfunnet av Yoshinori Ohsumi, vinneren av Nobelprisen i medisin 2016, for hans oppdagelse av autofagimekanismer.

Kilde: Nobelprisen

Oppdage autophagosomet

Yoshinori Ohsumi, da han startet sitt eget laboratorium i 1988, fokuserte på vakuolen, den cellulære organell‑ekvivalenten til det menneskelige lysosomet i mikroorganismer og planteceller.

Hans primære modell var gjær, mest fordi det var lettere å dyrke og studere enn mer komplekse celler. Gjærgenomet ble også avklart mye tidligere enn det menneskelige genomet og var lettere å modifisere genetisk.

Imidlertid er gjærenes interne strukturer vanskelige å skille på et mikroskop, og det var på den tiden ikke klart om autofagi var en mekanisme som fantes i gjær.

For å avklare dette skapte Ohsumi mutert gjær som manglet genene for nedbrytningsenzymet i vakuolen. Ideen var at hvis vakuolen ikke kunne bryte ned absorberte komponenter, ville de fortsatt teoretiske autophagosomene i gjæren hope seg opp i cellen.

For å gjøre resultatene tydeligere, sulte Ohsumi også gjærene, og tvang dem inn i en intens autofagi‑aktivitet. Resultatene var nesten umiddelbare, med en massiv opphopning av autophagosomer i gjærcellene som var lett å se med enkel mikroskopi.

Kilde: Nobelprisen

Jakten på autophagosom‑gene

Nå, bevæpnet med en lett‑å‑analysere modell for å skape rikelige autophagosomer, gikk Ohsumi på jakt etter genene som er ansvarlige for disse strukturene.

For å gjøre dette, eksponerte han gjæren for et kjemikalium som skapte mutasjoner og deretter induserte autofagi. Så når ett gen ansvarlig for autophagosomet ble skadet, brøt prosessen sammen, og han kunne finne mutasjonen og det aktuelle genet.

Selv om teorien var noe enkel, var dette en kompleks affære i praksis, og det tok mye arbeid å identifisere 15 forskjellige gener ansvarlige for autophagosomer i gjær.

Disse genene ble først kalt APGI‑1 til APGI‑15, og senere omdøpt til ATG‑gene for alle autofagi‑relaterte gener.

Autophagosom‑genenes funksjoner

Ohsumi så også på disse genene og de tilsvarende proteinene og avklarte deres biokjemiske funksjoner.

Han fant en kompleks reguleringsprosess: Først initiert av et stresssignal (TOR), som aktiverer et regulatorisk kompleks, som igjen aktiverer et annet proteinkompleks, som så danner autophagosom‑vesiklene.

Kilde: Nobelprisen

Utvidelse fra gjær til pattedyr

Nå, med kunnskap om genene som er ansvarlige for autofagi, kunne Ohsumis team finne de tilsvarende genene i pattedyr. Interessant nok fant de at mangel på Atg5‑genet i mus førte til at musene ikke klarte å håndtere sulten som går forut for mating, og de døde.

Dette var den første indikasjonen på hvor viktig autofagi og autophagosomer er i alle organismer, ikke bare i gjær.

Mange, mange funksjoner for autofagi

Videre forskning av Ohsumi og mange andre forskere har vist at autofagi spiller en vital rolle i respons på sult og andre typer stress, da den raskt gir cellen den energien og byggesteinene den trenger.

Den er også ansvarlig for beskyttelse mot infeksjoner, med autofagi som kan eliminere invaderende intracellulære bakterier og virus (xenofagi).

Autofagi ble senere bevist å bidra til embryonutvikling og celledifferensiering.

Celler bruker også autofagi til å eliminere skadede proteiner og organeller, en kvalitetskontrollmekanisme som er kritisk for å motvirke de negative konsekvensene av aldring. Autofagi er også en nøkkelfaktor i opphavet til kreft, med mange kreftceller som muterer på grunn av skadede mitokondrier eller andre subcellulære komponenter.

Kilde: Nobelprisen

Over tid har autofagi blitt en av de mest studerte cellulære mekanismene, med en eksplosjon i antall publikasjoner etter år 2000.

Kilde: Nobelprisen

Autofagi‑relaterte sykdommer

Med autofagi i sentrum av så mange vitale deler av cellulær biokjemi og celleoverlevelse/vedlikehold, er det ikke overraskende at problemer med autofagi kan være årsaken til sykdommer. Alternativt kan aktivering av autofagi tilby en kur for mange andre sykdommer.

Deregulering av autofagi har blitt knyttet til:

• Menneskelig bryst‑ og eggstokkreft, med mutasjon i BECN1‑genet (homolog til gjærenes ATG6) i en stor del av disse kreftene.
  • Mange andre mutasjoner eller endringer i uttrykket av autofagi‑gener har blitt knyttet til kreft i lever, hud, nyre, lunge, tykktarm osv.
• Genetiske mutasjoner hos mennesker som svekker autofagi kan forårsake hjernefordeling, utviklingsforsinkelse, intellektuell funksjonsnedsettelse, epilepsi, bevegelsesforstyrrelser og nevrodegenerasjon.
• I dyremodeller kan tap av autofagi forårsake nevrodegenerasjon, og aktivering av autofagi kan redusere toksisiteten av proteinaggregater, som antas å være en sentral årsak til Parkinsons‑ og Alzheimers sykdom.
• Forsterkning av autofagi kan hjelpe med å behandle diabetes (autofagi hemmes av høye glukosenivåer).
• Autofagi av mitokondrier har blitt knyttet på komplekse måter til hjertestans, risiko for hjertesvikt og progresjon av kardiomyopati.

Et bredt spekter av tilsynelatende urelaterte sykdommer deler et underliggende problem: opphopning av cellulært avfall. Aggregasjoner av amyloidproteiner, for eksempel, er assosiert med Alzheimers sykdom.

En opphopning av lipider i leveren fører til ikke‑alkoholisk fettlever. Og giftige molekyler hoper seg opp i en rekke sjeldne genetiske enzymmangelsykdommer.

Chemical & Engineering News

Autofagimedikamenter

Aktivering av autofagi har blitt et helt forskningsfelt innen medisin, gitt hvor mange sykdommer som er knyttet til svekkede autofagifunksjoner.

Imidlertid ga de første forsøkene ikke virkelig frukt, med fokus på å hemme autofagi i kreft som ser ut til å bruke autofagi til sin fordel. Langsom fremgang dempet investorers entusiasme.

Et mer lovende alternativ kan være å stimulere autofagi for å behandle andre sykdommer i stedet.

Farmakologisk aktivering av autofagi oppnås vanligvis ved å blokkere kinaseaktiviteten til det mammale mål for rapamycin (mTOR) enzymkompleks 1 (mTORC1).

International Journal Of Molecular Sciences

Investering i autofagi

Autofagi er et svært lovende biotek‑forskningsfelt takket være dens betydning for å opprettholde riktige cellulære funksjoner. Likevel kan det også være et komplekst mål for legemidler, nettopp fordi det er så komplekst og multifunksjonelt.

Det er likevel en metode som sannsynligvis vil gi frukt i å løse hittil uhelbredelige autofagi‑relaterte sykdommer som Alzheimers eller Parkinsons.

Du kan investere i autofagiselskaper gjennom mange meglere, og du kan finne våre anbefalinger for de beste meglerne i securities.io for USA, Canada, Australia, Storbritannia, og mange andre land.

Hvis du ikke er interessert i autofagiselskaper, kan du også se på biotek‑ETF‑er som WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO) (WT ), VanEck Biotech ETF (BBH), eller First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) som vil gi en mer diversifisert eksponering for å kapitalisere på den voksende biotekøkonomien.

Du kan også se på våre lister over «5 beste helse‑ETF‑er å investere i» og «5 beste biotek‑aksjer å følge».

Autofagiselskaper

1. Cognition Therapeutics

Cognition er et biotek‑selskap fokusert på neurodegenerative sykdommer.

Selskapet retter seg spesielt mot amyloid‑beta‑oligomerer, agglomerater laget av proteiner som er knyttet til Alzheimers sykdom.

Amyloidproteinene har vist seg svært motstandsdyktige mot behandling, med kun én godkjent behandling (Aducanumab) til tross for 35 år med forskning. Dens produsent Biogen vil avvikle legemidlet i 2024, etter godkjenning i 2021.

Cognition Therapeutics (CGTX ) angriper amyloid‑beta‑oligomerer i stedet for amyloidplakk, takket være nyere bevis som viser at oligomerene faktisk er den mest nevrotoksiske formen av amyloid‑beta‑protein.

Dette gir selskapet et nytt mål som ikke er testet av tidligere eksperimentelle terapier.

Kilde: Cognition Therapeutics

Funnet i hjerne‑ og netthinnesceller, antas sigma‑2‑reseptorkomplekset å fungere som «husarbeideren» i hjernens nevronale nettverk, og regulerer nøkkelveier i aldersrelaterte sykdommer som Alzheimers, demens med Lewy‑legemer og tørr AMD.

Så selskapet bruker sigma‑2‑modulatorer som kan gjenopprette kritiske skaderesponser som proteintransport og autofagi som er svekket i neurodegenerative sykdommer.

In‑vitro‑studier av eksperimentelle sigma‑2‑reseptormodulatorer demonstrerte evnen til å forhindre binding av Aβ‑oligomerer til nevroner og også å forskyve bundne Aβ‑oligomerer fra nevronreseptorer.

Selskapet undersøker også potensialet til sin hovedkandidat for en annen form for demens og en øyesykdom som involverer neurodegenerasjon.

Kilde: Cognition Therapeutics

Forskning på å kurere Alzheimers sykdom har vært en krevende prosess. Samtidig betyr den aldrende befolkningen og de allerede 6,9 millioner berørte pasientene i kun USA at ethvert gjennombrudd vil bli en umiddelbar blockbuster‑medisin.

Ettersom Alzheimers sykdom ser ut til å være tett knyttet til proteinakkumulering som normalt ville blitt løst gjennom autofagi, er dette et lovende utsiktsområde for videre FoU.

2. ImmuPharma (IMM.L)

ImmuPharma er et annet biotek‑selskap som utforsker potensialet til autofagi i behandling av sykdommer.

Deres hovedkandidat, LP140, er en første‑i‑klassen autofagi‑immunmodulator for behandling av lupus.

Lekemiddelet er allerede i fase 3 av kliniske studier, og pre‑kliniske data indikerer at det kan være nyttig for andre autofagi‑relaterte sykdommer.

De undersøker også det antibakterielle og antifungale potensialet til BioAMB, en variant av amphotericin‑B, et kjent antifungalt molekyl.

BioAMB forventes å ha mye lavere nyretoksisitet enn amphotericin‑B og kan administreres med en enkel injeksjon i stedet for en IV‑infusjon.

Kilde: ImmuPharma

ImmuPharma har en eksklusiv lisens‑ og utviklingsavtale samt varemerkeavtale for Lupuzor med Avion Pharmaceuticals for kommersialisering i USA.

Dette følger deres forretningsmodell med å bringe sine kandidatlegemidler langt nok, og deretter «inngå kommersielle avtaler med større selskaper i bransjen som da påtar seg ansvaret for å finansiere og fullføre den kliniske utviklingen av hvert produkt gjennom registrering og til slutt markedslansering.”