De neste blockbuster-terapiene: Kurering av nevrologiske lidelser

Medisin har forbedret seg de siste tiårene når det gjelder behandling av mange sykdommer. Fra antibiotika til hjertekirurgi eller insulin, kan nesten alle deler av kroppen repareres eller fikses bedre enn for én eller to generasjoner siden. Selv kreft og genetiske sykdommer blir stadig mer behandlingsbare, og det er før genredigering eller syntetisk biologi har fått muligheten til å øke suksessratene for disse også. Men ett organ har vært mest motstandsdyktig mot behandling, og det er et viktig organ: hjernen og nevrologiske lidelser.

Til tross for medisinske fremskritt og større oppmerksomhet om psykisk helse er mange nevrologiske og psykiatriske lidelser fortsatt vanskelige å behandle. At en sykdom ikke kan helbredes, betyr ikke at behandling mangler. Det finnes behandlinger som lindrer symptomer ved Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom og multippel sklerose, og i noen tilfeller påvirker sykdomsforløpet. Schizofreni og depresjon kan også behandles, men dagens alternativer dekker ikke alle pasientenes behov.

Et enormt marked

Den opprinnelige beskrivelsen anslo nevrologimarkedet til over 33 milliarder dollar, med en årlig sammensatt vekstrate på 3,5 prosent. Dette er historiske anslag. I den tidligere analysen av produkter for sentralnervesystemet som artikkelen viste til, var sju av de femten ledende produktene behandlinger mot multippel sklerose. Andre store markeder er antipsykotika, antiepileptika og antidepressiva.

En aldrende befolkning støtter veksten, men generelt har vitenskapelig fremgang vært langsom og har begrenset markedets vekst, ettersom mange nevrologiske sykdommer fortsatt er dårlig behandlet eller ikke behandles.

Sykdommene i dette medisinske segmentet kan være dødelige eller redusere pasientenes livskvalitet sterkt. Det potensielle markedet kan derfor være langt større enn dagens omsetning, som begrenses av mangelen på tilstrekkelige behandlinger.

Hvorfor er nevrologiske lidelser så vanskelige å behandle?

Nevrologi er kanskje et av de mest komplekse feltene innen biologi og biokjemi. Dette skyldes at vi selv i dag bare begynner å forstå hvordan hjernen fungerer. Så når den ikke gjør det, er det vanskelig å finne ut hvorfor.

Vi vet grovt sett hvordan nevroner samhandler med hverandre og hvilken del av hjernen som har hvilken funksjon. Det er imidlertid uklart hvorfor nevroner begynner å degenerere som ved Alzheimers og andre former for demens.

Vi er også langt fra å fullt ut forstå hvordan hjernen kan generere bevissthet fra kjemiske og elektriske signaler. Så mentale sykdommer som schizofreni eller depresjon er fortsatt vanskelige å behandle.

En annen utfordring er å få legemidler frem til hjernen. Blod–hjerne-barrieren begrenser mange stoffers passasje fra blodet til hjernevevet og kan hindre potensielt nyttige legemidler i å nå målet. Invasive administrasjonsmetoder kan også innebære risiko for pasientene.

Hjernen har begrenset evne til å regenerere. Det finnes tegn på dannelse av nye nerveceller i voksen alder, men omfanget og betydningen hos mennesker var fortsatt omdiskutert i 2023. Hjernen er vanskelig å reparere, og transplantasjon av en hel hjerne er ikke et tilgjengelig behandlingsalternativ slik hjerte- eller levertransplantasjon er.

Nye håp for nye legemidler

Nye metoder som genomikk, transkriptomikk og andre multiomiske tilnærminger, samt 3D-biologi og romlig biologi, gir forskerne innsikt i nervecellenes funksjon og mulige nye mål for legemidler.

Flere selskaper foretrekker denne strategien.

1. Neurocrine Biosciences

NBIX Prisdiagram

Dette er et ganske stort selskap, med en markedsverdi som svinger mellom 8–10 milliarder dollar i perioden 2018‑2022. Det har allerede 2 godkjente medisiner, samt 2 andre lisensiert til AbbVie i bytte mot royalty‑betalinger (ABBV ).

Forskningsporteføljen i denne oversikten omfattet:

• Sju potensielle nevropsykiatriske behandlinger, inkludert valbenazin i fase 3 som tilleggsbehandling ved schizofreni.
• Ett nevroendokrinologisk program i fase 3: crinecerfont mot medfødt binyrebarkhyperplasi.
• Fem potensielle nevrologiske behandlinger, med fase 3-programmer for valbenazin mot chorea ved Huntingtons sykdom og dyskinetisk cerebral parese. Huntingtonstudien var allerede avsluttet og under FDA-vurdering i 2023.

Kilde: Neurocrine

I den beskrevne perioden var selskapet lønnsomt og hadde positiv fri kontantstrøm. Det angitte P/E-tallet over 60 gjenspeilte høye forventninger til forskningsporteføljen som allerede var priset inn i aksjen. Forfatteren så selskapet som interessant for forsiktige investorer som ønsket en etablert, lønnsom virksomhet med fokus på nevrologi.

2. Acadia Pharmaceuticals

ACAD Prisdiagram

Acadia er et mellomstort farmasøytisk selskap med en markedsverdi som ligger mellom 3–5 milliarder dollar. Det har allerede 2 godkjente medisiner, én for en komplikasjon av Parkinsons sykdom (godkjent i 2016) og én for Rett‑syndrom (godkjent i mars 2023).

Retts syndrom rammer hovedsakelig jenter og påvirker utviklingen fra barndommen. Den opprinnelige beskrivelsen anslo 6 000–9 000 pasienter i USA. Før DAYBUE ble godkjent i mars 2023, fantes ingen legemidler spesifikt godkjent mot syndromet. Det angitte intervallet 575 000–595 000 dollar per pasient var et historisk anslag for årlig listepris, ikke en engangsbehandling eller familiens egenbetaling.

Forskningsporteføljen omfatter:

• En fase‑3‑klinisk studie for symptomer på schizofreni. Hvis den viser seg effektiv, kan den interessere opptil 700 000 pasienter i USA.
• Tre andre programmer er fortsatt i fase 1.

Kilde: Acadia

Acadia hadde i 2022 et netto tap på rundt 216 millioner dollar og negativ fri kontantstrøm på rundt 114 millioner. Utgiftene til forskning og utvikling var 361,6 millioner. De 369,1 millionene gjaldt salgs- og administrasjonskostnader, ikke FoU.

Selv om ingen salgsveiledning ble gitt for Rett‑syndrom‑behandlingen, bør gjennombruddet med den første behandlingen for sykdommen gi ekstra inntekt til selskapet innen slutten av 2023.

Acadia ble beskrevet som et lite, innovativt bioteknologiselskap med lavere risiko enn mange andre, takket være et tidligere godkjent legemiddel og en ny godkjenning. Nyheten om den siste godkjenningen hadde gitt begrenset markedsreaksjon. Programmene innen schizofreni hadde potensial, mens resten av porteføljen var relativt liten.

3. Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies hadde i denne oversikten ett godkjent legemiddel: CAPLYTA, mot schizofreni og bipolar depresjon. FDA godkjente bruk ved depressive episoder ved bipolar lidelse type I eller II i desember 2021. Salget økte fra 81,7 millioner dollar i 2021 til 249,1 millioner i 2022, omtrent en tredobling.

Den avgrensede sammenligningen av konkurrenter gjaldt legemidler mot depressive episoder ved både bipolar lidelse type I og type II; quetiapin var et annet slikt alternativ. Det betydde ikke at all bipolar depresjon bare hadde én alternativ behandling. Artikkelen anga rundt 11 millioner voksne med bipolar lidelse i USA og opptil 21 millioner ved de bredere indikasjonene innen stemningslidelser som selskapet håpet å nå med CAPLYTA.

Intra-Cellulars forskningsportefølje var rettet mot nevropsykiatriske lidelser og omfattet en fase 3-studie ved alvorlig depressiv lidelse samt seks andre studier i fase 1 og 2.

Kilde: Intra-Cellular Therapies. I september 2022 hadde selskapet 630,5 millioner dollar i kontanter, kontantekvivalenter, bundne kontanter og investeringer, uten finansiell gjeld. Netto tap for 2022 var 256,3 millioner. Markedsføringen av CAPLYTA til rundt 58 000 leger var en investering i fremtidig salg. Omsetningsveksten støttet strategien, men selskapet var ennå ikke lønnsomt.

Intra-Cellular Therapies vokste raskt i en kommersielt attraktiv nisje. Flere forskrivninger av CAPLYTA og mulige utvidede indikasjoner kunne støtte omsetningsveksten. Dersom legemiddelkandidatene lyktes, kunne de dra nytte av det eksisterende produktets salgsnettverk.

Investorer vil satse på at legemiddelkandidater i forskningsporteføljen blir godkjent og at salgsutgiftene reduseres når selskapets legemidler er godt etablert på markedet.

4. Karuna Therapeutics

Tidlig i 2023 hadde Karuna ingen godkjente legemidler eller inntekter fra legemiddelsalg. Selskapet var likevel ikke helt uten inntekter: lisensinntektene i 2022 var 10,6 millioner dollar.

Karunas viktigste legemiddelkandidat, KarXT, ble undersøkt i flere fase 3-programmer mot schizofreni og psykose ved Alzheimers sykdom. Selskapet hadde også andre tidlige programmer. Mulig godkjenning og lansering mot schizofreni var mål for 2024, ikke en garantert godkjenning eller lanseringsdato.

Kilde: Karuna Pharmaceuticals

Den 31. desember 2022 hadde Karuna rundt 1,1 milliarder dollar i kontanter, kontantekvivalenter og investeringer. Ifølge daværende prognose ville dette finansiere driften gjennom 2025. Aksjeemisjonen i mars 2023 tilførte senere 460 millioner dollar brutto og var ikke inkludert i saldoen ved utgangen av 2022.

Ved potensielt å nå både noen Alzheimers‑pasienter og schizofreni‑pasienter, gjør dette det totale adresserbare markedet for legemidlet i fase‑3‑studien opp til 10‑15 millioner mennesker.

Investorer i Karuna satset på godkjenning av det mest avanserte legemidlet i 2024. Finansieringen frem til denne milepælen ble vurdert som tilstrekkelig, men manglende FDA-godkjenning ville trolig påvirke aksjekursen negativt.

Ny teknologi til unnsetning.

Noen nevrobioteknologiselskaper undersøker celleterapier for å støtte eller reparere nervesystemet, i tillegg til nye legemidler. Tilførsel av celler innebærer ikke nødvendigvis at nerveceller erstattes direkte.

BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Prisdiagram

BrainStorm undersøkte teknologien sin ved multippel sklerose, Alzheimers, Parkinsons og Huntingtons sykdom samt autismespekterforstyrrelser, på ulike utviklingstrinn. ALS-programmets fase 3-studie var avsluttet uten statistisk signifikante resultater for primære eller sekundære effektmål. Selskapet fremhevet senere utforskende analyser med mulige effekter hos pasienter med mindre fremskreden sykdom. Dette dokumenterte ikke forebyggende virkning. Ytterligere FDA-vurdering ble søkt i 2023, uten garanti for godkjenning.

Kilde: Brainstorm Cell

BrainStorm bruker sin autologe celleterapiplattform NurOwn®. Mesenkymale stamceller fra pasientens benmarg dyrkes utenfor kroppen og stimuleres til å skille ut nevrotrofe faktorer; de omdannes ikke til nerveceller. De angitte sju dagene gjaldt ifølge selskapets presentasjon perioden fra opptining til administrasjon. Innledende isolering og oppformering tok rundt tolv dager, slik at hele den beskrevne prosessen varte omtrent nitten dager.

Finansieringen var stram. Den 31. desember 2022 hadde BrainStorm rundt 3 millioner dollar i kontanter, kontantekvivalenter og kortsiktige bankinnskudd. Netto tap for hele 2022 var rundt 24,3 millioner. Dette tydet på behov for mer finansiering gjennom egenkapital eller gjeld til ALS-programmet og øvrig forskning.

Alt i alt virker Brainstorm som et interessant selskap fra et teknologisk perspektiv, men med alvorlige finansielle risikoer. Risikotakende investorer kan ønske å følge situasjonen nøye og kjøpe etter en aksjekursnedgang forårsaket av disse umiddelbare økonomiske bekymringene.

Investering i nevrobioteknologiselskaper

Leserne kan ha lagt merke til at mange av de ledende selskapene i segmentet ofte retter seg mot lignende sykdommer. Dette kan føre til flere mulige utfall:

1. Ett av de kommende legemidlene eller en av behandlingene viser seg å være klart bedre enn de andre og tar over størstedelen av markedet.
2. Bare noen legemiddelkandidater fra fase 3-studier godkjennes, slik at de allerede godkjente behandlingene beholder en sterk markedsposisjon.
3. Flere behandlinger blir godkjent, og deler markedet.

Uansett vil segmentets totale inntekter sannsynligvis vokse kraftig, ettersom de fleste av disse sykdommene for tiden er dårlig behandlet eller ikke behandlet i det hele tatt.

Fordi det er vanskelig å vurdere hvilket utfall som er mest sannsynlig, kan investorer ønske å diversifisere porteføljen med en blanding av godkjente legemidler og legemiddelkandidater i fase 2- og fase 3-studier, slik at de kan dra nytte av markedets generelle vekst og få flere pasienter behandlet mer effektivt, uavhengig av markedets struktur innen 2026‑2030.

Mer konsentrerte satsinger er også et høy‑risiko, høy‑belønning alternativ. Å fokusere på mindre konkurranseutsatte behandlinger og mer innovative terapier, som sannsynligvis vil bli den langsiktige dominerende medisinske løsningen, vil sannsynligvis lønne seg mer enn konvensjonelle vitenskapelige tilnærminger.