RNA-gebaseerde therapieën winnen aan populariteit: welke opties hebben investeerders?

Een nieuw begrip

When looking at the mechanics of a cell, we can resume the process as such:

• DNA is het sjabloon/de handleiding.
• RNA is de feitelijke opdracht die wordt gegeven.
• Eiwitten worden gemaakt volgens de opdrachten van RNA en zijn de “machines” die daadwerkelijk het benodigde werk in het lichaam uitvoeren.

Bron: Ark Invest

Elk van deze niveaus kan worden aangepast voor therapieën. Deze gerichte aanpak wordt over het algemeen precision therapy genoemd, iets wat we recentelijk in detail hebben uitgelegd in het artikel “Precisietherapieën kunnen 6x groeien van 500 miljard naar 3 biljoen tegen 2030”.

Het was pas heel recent, minder dan 20 jaar geleden, dat wetenschappers echt begonnen te begrijpen hoe deze 3 niveaus van “codering” in ons lichaam werken. En nog minder dat ze praktische tools en voldoende goedkope methoden hadden om medicijnen hiermee te ontwerpen. In 2003 kostte het sequencen van één menselijk genoom $1 miljard. Vandaag is het $600‑$1 000. En het doel is om binnen een paar jaar een prijs van $100‑$200 te bereiken.

Een nieuw therapeutisch paradigma

Het eerste gevolg van al deze nieuwe kennis is dat we nu de onderliggende oorzaak van veel ziekten begrijpen. Een defect eiwit, een ontbrekend gen, of een specifiek hormoon dat niet goed functioneert. In plaats van blind de lichaamchemie te wijzigen en te hopen op het beste, weten we nu wat er mis is.

Het tweede gevolg is dat de farmaceutische industrie haar focus kan verleggen van de klassieke aanpak. Ze kan nu beginnen met wat er mis is in het lichaam en zich richten op het repareren daarvan.

Uniciteit van RNA

DNA kan genetische ziekten oplossen, maar RNA is veelzijdiger. Het combineert veel unieke voordelen ten opzichte van andere soorten precisietherapieën:

• Het is volledig “programmeersbaar”, aangezien de RNA‑sequentie kan worden geschreven en geprogrammeerd voor een specifiek doel, vergelijkbaar met digitale code.
• Kan gemakkelijk doelwitten binnengaan, zoals het binnenste van cellen, vooral in vergelijking met eiwitten die door celmembranen worden geblokkeerd.
• Modulabel: verschillende concentraties of alternatieve versies kunnen therapeutische resultaten moduleren.
• Veelzijdig: RNA heeft veel verschillende functies in cellen en kan dus op meerdere manieren voor medische doeleinden worden gebruikt. Er zijn veel verschillende soorten RNA: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA, enz… (als je een zeer technische uitleg wilt van alle RNA‑typen, kun je dit Nature‑artikel uit 2022 lezen)

Groei van RNA-therapieën

RNA‑technologie‑patenten begonnen pas echt op gang te komen in 2005 en versnelden daarna. De klinische‑proef‑pipeline ontwikkelde zich langzaam, met fase II die talrijker werd in 2010 en fase III in 2017.

Het aantal RNA‑therapieën in ontwikkeling in 2022 was bijna 600, vergeleken met nauwelijks 200 in 2010.

Bron: Ark Invest

Het “programmeersbare” aspect van RNA maakt het veel voorspelbaarder en gemakkelijker te begrijpen. Het maakt een veel snellere ontwikkelingscyclus mogelijk, waardoor de kosten van geneesmiddelenontwikkeling dalen. RNA‑therapieën kosten gemiddeld $1,25 miljard om te ontwikkelen en slechts 5 jaar, vergeleken met $2 miljard+ en 10 jaar voor chemische geneesmiddelen en antilichamen.

Bron: Ark Invest

RNA-technologieën & bedrijven

mRNA‑vaccins

mRNA‑vaccin is de bekendste mRNA‑technologie dankzij Covid‑19. Het benadrukte ook de kracht van deze technologie, waardoor men een vaccin kon “coderen” in slechts enkele weken nadat het virale genoom was gesekendeerd.

De technologie wordt nu uitgebreid naar veel andere pathogenen buiten Covid. Het is ook een goede kandidaat voor vele zeldzame ziekten en kankertherapieën. De voor de hand liggende leiders zijn,

1. BioNTech

BNTX Prijsgrafiek

2. Moderna

MRNA Prijsgrafiek

We bespraken in detail de toekomst van mRNA‑therapieën in “The Next Application for mRNA Technology: Cancer Therapies”.

RNA-interferentie (RNAi)

Niet al het RNA wordt gebruikt om eiwitten te produceren. Sommige RNA‑moleculen worden gecreëerd om met andere RNA‑moleculen te interageren en worden RNAi (voor RNA‑interferentie) genoemd. Het kan de activiteit van een defect gen annuleren of de productie van een ongewenst eiwit verminderen.

Onpattro en 3 andere door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen voor zeldzame ziekten, gecommercialiseerd door Alnylam (ALNY), zijn gebaseerd op deze technologie.

Er zijn ook andere RNAi‑geneesmiddelen in ontwikkeling, waarvan 5 fase III van klinische proeven hebben bereikt:

• Fitusiran, van Sanofi  (SNY) & Genzyme (privé)
• Nedosiran van Dicerna Pharmaceuticals (privé)
• Teprasiran van Quark Pharmaceuticals (privé)
• Tivanisiran van Sylentis S.A. (privé)
• Vutrisiran van Alnylam (ALNY)

RNAi‑technologie staat nog maar aan het begin. Er worden meer geavanceerde methoden ontwikkeld, met name om een preciezere activiteit van het RNAi‑molecuul mogelijk te maken of om de noodzaak van een drager zoals de lipide‑vesikels die ook in mRNA‑vaccins worden gebruikt, te beperken.

Een van de leiders in die richting is het Koreaanse Olix Pharmaceutical (226950.KQ), dat cell penetrating asymmetric siRNA (cp-asiRNA) ontwikkelt en enkele producten heeft in fase II van klinische proeven.

U kunt meer lezen over RNAi‑therapieën in dit artikel:RNAi-Based Therapeutics and Novel RNA Bioengineering Technologies.

RNA-splicing / antisense-oligonucleiden (ASO's)

Sommige RNA wordt gemodificeerd voordat het wordt gebruikt als sjabloon voor eiwitproductie, een proces dat “splicing” wordt genoemd. Dergelijke splicing kan worden gebruikt om defecte delen van een gen te verwijderen bij sommige genetische ziekten. Bijvoorbeeld, de volgende geneesmiddelen gebruiken deze technologie:

• Eteplirsen, gecommercialiseerd door Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, gecommercialiseerd door Biogen(BIIB).

Deze technologie is vooral veelbelovend voor neurologische aandoeningen en zou potentieel kunnen worden ingezet voor de behandeling van de ziekte van Parkinson of de ziekte van Huntington, hoewel een onderzoeksprogramma voor de ziekte van Huntington door Roche en Wave Therapeutics in 2021 is stopgezet.

micro-RNA (miRNA) & antisense-RNA (asRNA)

Micro‑RNA en antisense‑RNA zijn van nature voorkomende RNA‑moleculen die geen genen coderen. In plaats daarvan reguleren ze de activiteit van standaard‑mRNA op een manier die sterk lijkt op RNAi.

Zowel miRNA als asRNA zijn betrokken bij meerdere ziekten. Behandeling zou een herbalancering kunnen bieden

• Regulus(RGLS), het bedrijf, werd aanvankelijk opgezet als een gezamenlijke onderneming door RNAi‑leider Alnylam (ALNY) en Ionis Pharmaceuticals  (IONS). Dit werd gedaan zodat Regulus exclusieve licenties voor patenten van beide bedrijven kon benutten en combineren. Het heeft één geneesmiddel in fase I voor nierziekte.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) is een leider in antisense‑RNA‑therapieën. Het heeft momenteel 3 gecommercialiseerde geneesmiddelen en een rijke pijplijn van potentiële nieuwe geneesmiddelen, waarvan 9 zich in fase III van klinische proeven bevinden:
  • 12 neurologische therapieën.
  • 8 cardiovasculaire therapieën.
  • 3 therapieën voor zeldzame ziekten.
  • 8 andere ziekten (Hepatitis B, nierziekten, enz.)