RNA-gebaseerde therapieën winnen aan populariteit: welke opties hebben investeerders?

Een nieuw begrip

De werking van een cel kunnen we vereenvoudigd als volgt samenvatten:

• DNA is het sjabloon/de handleiding.
• RNA is de feitelijke opdracht die wordt gegeven.
• Eiwitten worden gemaakt volgens de opdrachten van RNA en zijn de “machines” die daadwerkelijk het benodigde werk in het lichaam uitvoeren.

Bron: Ark Invest

Elk van deze niveaus kan worden aangepast voor therapieën. Deze gerichte aanpak wordt over het algemeen precisietherapie genoemd, iets wat we recentelijk in detail hebben uitgelegd in het artikel “Precisietherapieën kunnen 6x groeien van 500 miljard naar 3 biljoen tegen 2030”.

De fundamentele relatie tussen DNA, RNA en eiwitten is al veel langer bekend. Vooral in de twee decennia vóór dit artikel werden praktische en betaalbare technieken ontwikkeld om deze kennis voor geneesmiddelen te benutten. Het eerste menselijke referentiegenoom, voltooid in 2003, vergde een omvangrijk onderzoeksproject; de sequencing daarvan kostte volgens een historische NHGRI-schatting ongeveer $1 miljard. Dat was niet de prijs van routinematige sequencing van ieder volgend genoom. Rond 2023 lagen genoemde sequencingprijzen op $600–$1.000, met als doel binnen enkele jaren $100–$200 te bereiken.

Een nieuw therapeutisch paradigma

Het eerste gevolg van al deze nieuwe kennis is dat we nu de onderliggende oorzaak van veel ziekten begrijpen. Een defect eiwit, een ontbrekend gen, of een specifiek hormoon dat niet goed functioneert. In plaats van blind de lichaamschemie te wijzigen en te hopen op het beste, weten we nu wat er mis is.

Het tweede gevolg is dat de farmaceutische industrie haar focus kan verleggen van de klassieke aanpak. Ze kan nu beginnen met wat er mis is in het lichaam en zich richten op het repareren daarvan.

Uniciteit van RNA

DNA-gerichte therapieën kunnen bepaalde genetische ziekten behandelen, maar RNA is veelzijdiger. Het combineert veel unieke voordelen ten opzichte van andere soorten precisietherapieën:

• Het is volledig “programmeersbaar”, aangezien de RNA‑sequentie kan worden geschreven en geprogrammeerd voor een specifiek doel, vergelijkbaar met digitale code.
• RNA-therapieën kunnen aangrijpen op processen binnen cellen. RNA passeert celmembranen echter niet vanzelf gemakkelijk: gerichte aflevering vereist vaak chemische aanpassingen of een geschikt afgiftesysteem.
• Modulabel: verschillende concentraties of alternatieve versies kunnen therapeutische resultaten moduleren.
• Veelzijdig: RNA heeft veel verschillende functies in cellen en kan dus op meerdere manieren voor medische doeleinden worden gebruikt. Er zijn veel verschillende soorten RNA: mRNA, siRNA, snRNA, miRNA, enz… (als je een zeer technische uitleg wilt van alle RNA‑typen, kun je dit Nature‑artikel uit 2022 lezen)

Groei van RNA-therapieën

RNA‑technologie‑patenten begonnen pas echt op gang te komen in 2005 en versnelden daarna. De klinische‑proef‑pipeline ontwikkelde zich langzaam, met fase II die talrijker werd in 2010 en fase III in 2017.

Het aantal RNA‑therapieën in ontwikkeling in 2022 was bijna 600, vergeleken met nauwelijks 200 in 2010.

Bron: Ark Invest

De programmeerbaarheid van RNA kan de ontwikkeling van geneesmiddelen versnellen en goedkoper maken. ARK Invest schatte in zijn rapport uit 2023 de gemiddelde klinische ontwikkeling, inclusief mislukkingen, op circa $1,25 miljard en vijf jaar voor RNA-therapieën, tegenover ruim $2 miljard en ongeveer tien jaar voor kleine moleculen en antilichamen. Dit zijn vergelijkende schattingen, geen vaste kosten of termijnen voor ieder geneesmiddel.

Bron: Ark Invest

RNA-technologieën & bedrijven

mRNA‑vaccins

mRNA‑vaccin is de bekendste mRNA‑technologie dankzij Covid‑19. Het benadrukte ook de kracht van deze technologie, waardoor men een vaccin kon “coderen” in slechts enkele weken nadat het virale genoom was gesequencet.

De technologie wordt nu uitgebreid naar veel andere pathogenen buiten Covid. Het is ook een goede kandidaat voor vele zeldzame ziekten en kankertherapieën. De voor de hand liggende leiders zijn,

1. BioNTech

BNTX Prijsgrafiek

2. Moderna

MRNA Prijsgrafiek

We bespraken in detail de toekomst van mRNA‑therapieën in “De volgende toepassing van mRNA-technologie: kankertherapieën”.

RNA-interferentie (RNAi)

Niet alle RNA dient als sjabloon voor eiwitproductie. Kleine RNA-moleculen zoals siRNA kunnen andere RNA-moleculen gericht uitschakelen. Dit proces heet RNA-interferentie (RNAi). Zo kan de expressie van een schadelijk gen of de productie van een ongewenst eiwit worden verminderd; RNAi is een mechanisme, geen afzonderlijk RNA-type.

Onpattro en 3 andere door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen voor zeldzame ziekten, gecommercialiseerd door Alnylam (ALNY), zijn gebaseerd op deze technologie.

De literatuur beschrijft onder meer de volgende RNAi-middelen en programma’s, die fase III van klinisch onderzoek hebben bereikt. Vutrisiran was voor één indicatie al goedgekeurd en werd ook voor andere toepassingen onderzocht:

• Fitusiran, van Sanofi (SNY), waarvan Genzyme onderdeel is
• Nedosiran, ontwikkeld door Dicerna Pharmaceuticals, dat sinds december 2021 een volledige dochteronderneming van Novo Nordisk is
• Teprasiran van Quark Pharmaceuticals (privé)
• Tivanisiran van Sylentis S.A. (privé)
• Vutrisiran van Alnylam (ALNY), in juni 2022 door de FDA goedgekeurd als Amvuttra voor polyneuropathie bij volwassenen met erfelijke transthyretine-amyloïdose

RNAi‑technologie staat nog maar aan het begin. Er worden meer geavanceerde methoden ontwikkeld, met name om een preciezere activiteit van het RNAi‑molecuul mogelijk te maken of om de noodzaak van een drager zoals de lipide‑vesikels die ook in mRNA‑vaccins worden gebruikt, te beperken.

Een van de leiders in die richting is het Koreaanse Olix Pharmaceutical (226950.KQ), dat cell penetrating asymmetric siRNA (cp-asiRNA) ontwikkelt en enkele producten heeft in fase II van klinische proeven.

U kunt meer lezen over RNAi‑therapieën in dit artikel:RNAi-Based Therapeutics and Novel RNA Bioengineering Technologies.

RNA-splicing / antisense-oligonucleotiden (ASO's)

Bij splicing wordt een RNA-voorloper verwerkt voordat die als sjabloon voor eiwitproductie dient. Antisense-oligonucleotiden kunnen dit proces veranderen, bijvoorbeeld door een exon over te slaan of juist op te nemen. Ze verwijderen daarbij geen stuk DNA uit het gen. Voorbeelden van geneesmiddelen die de splicing beïnvloeden zijn:

• Eteplirsen, gecommercialiseerd door Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, gecommercialiseerd door Biogen(BIIB).

Deze technologie wordt onderzocht bij neurologische aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington. Roche stopte in 2021 de toediening in zijn GENERATION HD1-studie met tominersen; Wave Life Sciences beëindigde afzonderlijk twee eerstegeneratieprogramma’s voor Huntington. Die specifieke programma’s werden in 2021 stopgezet, niet het gehele onderzoeksgebied.

micro-RNA (miRNA) & antisense-RNA (asRNA)

Micro-RNA en natuurlijk antisense-RNA zijn RNA-moleculen die doorgaans niet voor eiwitten coderen. Ze kunnen de genexpressie reguleren door de verwerking, stabiliteit of vertaling van andere RNA-moleculen te beïnvloeden. Hun mechanismen zijn niet allemaal identiek aan RNA-interferentie.

Zowel miRNA als antisense-RNA spelen een rol bij verschillende ziekten. Behandelingen die hierop aangrijpen worden onderzocht om verstoorde regulatie weer in evenwicht te brengen.

• Regulus(RGLS), het bedrijf, werd aanvankelijk opgezet als een gezamenlijke onderneming door RNAi‑leider Alnylam (ALNY) en Ionis Pharmaceuticals  (IONS). Dit werd gedaan zodat Regulus exclusieve licenties voor patenten van beide bedrijven kon benutten en combineren. Het heeft één geneesmiddel in fase I voor nierziekte.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) is een belangrijke ontwikkelaar van antisense-therapieën. In het beschreven overzicht had het drie op de markt gebrachte geneesmiddelen en een brede ontwikkelingspijplijn, met negen middelen in fase III. De volgende aantallen betreffen de bredere pijplijn, niet uitsluitend die negen fase III-middelen:
  • 12 neurologische therapieën.
  • 8 cardiovasculaire therapieën.
  • 3 therapieën voor zeldzame ziekten.
  • 8 andere ziekten (Hepatitis B, nierziekten, enz.)