Prospectieve Modellering Wijst op een Veelbelovende Toekomst voor AI-gebaseerde Geneesmiddelenontdekking

Chemische interacties voorspellen

Bij vroege geneesmiddelenontwikkeling werden nieuwe verbindingen getest of werkzame stoffen gezocht in de natuur en traditionele geneesmiddelen. Een moderne aanpak begint bij een doeleiwit en zoekt een molecuul dat eraan bindt: een ligand.

Het vinden van geschikte liganden vergt veel berekeningen en experimenten. Computermodellen kunnen de structuur en mogelijke binding helpen voorspellen en zo de selectie van kandidaten ondersteunen.

Deep learning gebruikt patronen uit trainingsgegevens om structuren te voorspellen. Dit is iets anders dan alle mogelijke bewegingen van afzonderlijke atomen rechtstreeks simuleren.

Een bekend hulpmiddel is AlphaFold, ontwikkeld door Google DeepMind, onderdeel van Alphabet (GOOG ). Na de introductie van AlphaFold 3 in mei 2024 is het ook relevant te bekijken hoe bruikbaar de voorspellingen van AlphaFold 2 zijn bij het zoeken naar liganden.

Hoe werkt AlphaFold?

AlphaFold leert van bekende eiwitstructuren en aminozuursequenties om driedimensionale structuren te voorspellen.

De functie van eiwitten hangt niet alleen af van hun aminozuurvolgorde, maar ook van hun gevouwen vorm en toestand. Daarom is structuurinformatie belangrijk voor biologisch onderzoek.

Bron: News Medical

Kernmagnetische resonantie, röntgenkristallografie en cryo-elektronenmicroscopie kunnen structuren experimenteel bepalen. Dat kan veel tijd en middelen kosten en is niet voor ieder eiwit of iedere toestand even eenvoudig.

Bij geneesmiddelenontwikkeling is bovendien van belang waar en hoe een kandidaat bindt en wat dit met de eiwitfunctie doet.

Het is niet haalbaar alle eiwitten en hun varianten en toestanden experimenteel te onderzoeken. Structuurvoorspelling kan dat werk aanvullen.

AlphaFold 2 in de praktijk toetsen

Onderzoekers onderzochten dit in het artikel “AlphaFold2-structuren sturen prospectieve ligandontdekking”.

De samenwerking omvatte onderzoekers van onder meer UCSF, de University of North Carolina, Stanford, Harvard Medical School en Chemspace.

Zij onderzochten de sigma-2- en 5-HT2A-receptoren met AlphaFold 2-modellen van vóór de publicatie van de betreffende experimentele structuren. Dat betekent niet dat het model helemaal geen informatie over verwante eiwitten had.

Retrospectief onderzoek

Eerst vergeleken zij hoe goed docking met voorspelde en experimentele structuren reeds bekende liganden herkende. AlphaFold 2 voorspelt de eiwitstructuur; een afzonderlijk dockingprogramma beoordeelt kandidaatbinding.

De beperkingen bij zulke bestaande-ligandtests hadden vragen opgeroepen over de bruikbaarheid van voorspelde structuren.

Daarom onderzochten de auteurs vervolgens of de modellen nieuwe liganden konden helpen vinden.

Prospectief onderzoek

Met DOCK werden ongeveer 490 miljoen moleculen voor de sigma-2-receptor en 1,6 miljard voor 5-HT2A onderzocht, zowel tegen voorspelde als experimentele structuren.

Uit de resultaten selecteerden de onderzoekers kandidaten voor verdere beoordeling.

De geselecteerde verbindingen werden vervolgens in het laboratorium getest.

Onder de geteste kandidaten lagen de trefpercentages rond de helft voor sigma-2 en rond 20% voor 5-HT2A. Het gaat om geselecteerde en daadwerkelijk geteste moleculen, niet om de hele bibliotheek of een klinisch succespercentage.

De resultaten laten zien dat voorspelde structuren kunnen helpen nieuwe bindende verbindingen te selecteren. Ze betekenen niet dat één berekening meteen een goedgekeurd geneesmiddel oplevert.

Digitale selectie uit grote bibliotheken kan de vroege ontdekking efficiënter maken. De werkelijke tijd- en kostenbesparing hangt af van het doelwit en de vereiste validatie.

Herbestemming van een goedgekeurd middel kan bestaande veiligheidsinformatie benutten. Ook dan moeten werkzaamheid en veiligheid voor een nieuwe indicatie en dosering worden onderzocht.

Voor sigma-2 bond ongeveer 54% van de met AlphaFold 2 geselecteerde en geteste kandidaten, tegenover ongeveer 51% bij de experimentele structuur. Binding is niet hetzelfde als receptoractivatie of goedkeuring als geneesmiddel.

De bruikbaarheid voor nieuwe ligandontdekking kan dus niet uitsluitend uit retrospectieve tests worden afgeleid.

AI in de gezondheidszorg

Geneesmiddelenontwikkeling

Geneesmiddelenontwikkeling is een belangrijk onderzoeksgebied voor AI. Kostenramingen verschillen sterk naar methode en ontwikkelingsfase en kunnen in de miljarden dollars lopen.

AI kan ook helpen bij veiligheidsbeoordeling en onderzoek naar productieprocessen. Er bestaan eveneens openbare modellen en hulpmiddelen, waaronder het voorbeeld voor genbewerking in “AI-gestuurde genbewerking met OpenCRISPR-1”.

Ook niet-menselijke eiwitten kunnen doelwit zijn, bijvoorbeeld bij het zoeken naar antibiotica. Zie “MRSA in zorginstellingen: kan AI helpen bij de bestrijding?”.

AI voor diagnostiek en patiëntenzorg

AI ondersteunt onder meer de analyse van medische beelden. Goede prestaties in een specifieke studie betekenen niet dat een systeem artsen in alle situaties overtreft. Zie “AI als hulpmiddel voor medische diagnostiek”.

Onderzoek naar voorspelling bij traumazorg omvat ook tranexaminezuur (TXA). Een onderzoeksmodel is nog geen zelfstandige behandelrichtlijn. Dit bespreken we in “Spoedzorgprotocollen verbeteren met machine learning”.

Grote taalmodellen kunnen mogelijk diagnostiek ondersteunen, maar vereisen toetsing van fouten, vertekening en samenwerking met zorgprofessionals.

AI en gegevensbeheer

Patiëntgegevens omvatten onder meer medische beelden, bloedonderzoek en aantekeningen van zorgverleners.

Daar kunnen leefstijlgegevens, metingen van wearables en genetische informatie bij komen.

AI kan helpen met conceptverslagen en het samenbrengen van informatie uit verschillende systemen.

Gecombineerde gegevens kunnen nieuwe inzichten bieden, mits kwaliteit, privacy en betrouwbaarheid van de analyse worden bewaakt.

Ook bevolkingsgegevens kunnen verbanden tussen ziekte, leefstijl en omgevingsfactoren zichtbaar maken. Een statistisch verband bewijst niet automatisch causaliteit.

Robotica

Robotondersteunde chirurgie helpt artsen instrumenten nauwkeurig te bedienen. De gebruikelijke systemen worden door een chirurg bestuurd en voeren niet zelfstandig alle operaties uit.

Bron: Grand View Research

Ook opereren op afstand wordt onderzocht en gedemonstreerd, met eisen aan verbinding, veiligheid en regelgeving. Relevante ondernemingen bespreken we in “Vijf aandelen rond robotchirurgie”.

Geavanceerde implantaten

Implantaten en prothesen zijn een ander belangrijk gebied van medische technologie.

Draagbare exoskeletten worden onderzocht en ingezet voor ondersteuning van beweging en revalidatie. Zie “Zelfstandigheid en mobiliteit: exosuits voor mensen met Parkinson”.

Onderzoekers werken ook aan rechtstreekse verbindingen tussen hersenen en machines, zoals bij Elon Musks Neuralink. Zulke systemen kunnen hersensignalen gebruiken om een computer te bedienen; veiligheid en toepassingsbereik vereisen klinische toetsing.

Hersenimplantaten, exoskeletten en prothesen komen samen in ons artikel “Het menselijk lichaam ondersteunen met anthrobots, organische transistors, hersenimplantaten en meer”.

Bedrijven voor AI-ondersteunde geneesmiddelenontwikkeling

(De onderstaande bedrijven kunnen hulpmiddelen zoals NVIDIA (NVDA )-hardware gebruiken. Hier richten we ons op geneesmiddelenontwikkeling, naast de eerder genoemde rol van technologiebedrijven zoals Google).

1. Schrödinger, Inc.

Schrödinger gebruikt natuurkundige modellen om moleculen te ontwerpen en eigenschappen zoals werkzaamheid, oplosbaarheid, halfwaardetijd en synthesemogelijkheden af te wegen.

Het combineert machine learning met natuurkundige berekeningen. Voorbeelden van zeer grote virtuele selecties tonen de aanpak van Schrödinger (SDGR ), maar de geselecteerde kandidaten moeten experimenteel worden gevalideerd. Dezelfde prestaties zijn niet voor ieder nieuw doelwit gegarandeerd.

Bron: Schrodinger

Schrödinger en Bayer kondigden in 2020 een vijfjarige samenwerking aan, waarbij Schrödinger naar verwachting ongeveer 10 miljoen euro zou ontvangen. Het doel was hun rekentechnologie te combineren voor het ontwerpen van nieuwe moleculen.

Een andere samenwerking is die met Lilly, aangekondigd in 2022. Naast een vooruitbetaling kon Schrödinger tot 425 miljoen dollar aan voorwaardelijke mijlpaalbetalingen voor ontdekking, ontwikkeling en commercialisering ontvangen. Dat bedrag was niet volledig ontvangen omzet.

Andere samenwerkingen omvatten Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb en kleinere farmaceutische bedrijven.

De onderneming combineert eigen programma’s met samenwerkingsprogramma’s. De destijds aangehaalde eigen ontwikkelingspijplijntelde acht programma’s, waarvan twee in fase 1. Onder 23 samenwerkingsprogramma’s werden vijf in fase 1 en drie in fase 2 vermeld. Dit is een historische momentopname.

Bron: Schrodinger

De onderneming genereert omzet, maar investeert ook in onderzoek en uitbreiding. Een verwachte kasbuffer voor meerdere jaren hangt af van uitgaven en inkomsten en neemt financieringsrisico’s niet weg.

De technologie wordt ook onderzocht voor materialen, waaronder chemicaliën, batterijen en polymeren.

Bron: Schrodinger

Nieuwe samenwerkingen, programmaresultaten en toepassingen in andere markten helpen de ontwikkeling te beoordelen. Een samenwerking garandeert geen klinisch succes of toekomstige inkomsten.

2. Exscientia

Exscientia gebruikte AI voor de ontwikkeling van precisiebehandelingen. De aanpak combineerde software en experimenten in meerdere fasen van geneesmiddelenontwikkeling. Deze beschrijving betreft de situatie in 2024.

Bron: Exscientia

Exscientia’s Precision Design AI ontwerpt kandidaatmoleculen voor doelen die met Precision Target AIworden onderzocht.

De door het bedrijf genoemde 70% kortere zoektijd en 80% hogere kapitaalefficiëntie zijn bedrijfsclaims op basis van specifieke vergelijkingen. Ze gelden niet automatisch voor de volledige ontwikkeling van ieder geneesmiddel.

Automatisering vormt een onderdeel van deze aanpak, metrobotautomatisering gedurende de experimentele cyclus.

De toen beschreven vroege klinische programma’s richtten zich vooral op kanker en ontstekingsziekten. Circa 4 miljard dollar aan mogelijke mijlpalen betrof voorwaardelijke contractbedragen, geen gegarandeerde omzet of reeds ontvangen kasmiddelen.

Bron: Exscientia

De onderneming combineerde vroege inkomsten met een kasbuffer voor verdere ontwikkeling. De verwachte looptijd daarvan hing af van uitgaven en contractinkomsten.

Exscientia wilde AI-gestuurde ontdekking en precisiebehandeling combineren. Samenwerkingen met Merck, Sanofi en Bristol Myers Squibb (BMS, niet BMI) bieden informatie over de zakelijke aanpak, maar garanderen geen goedgekeurde geneesmiddelen.