Melatih Sistem Imun untuk Menyerang Kanker dengan Probiotik

Imunoterapi Baru

Sebagian besar terapi kanker modern bertujuan melatih sistem imun tubuh untuk mendeteksi dan menyerang sel kanker secara efektif. Metode ini bahkan memenangkan Hadiah Nobel Kedokteran 2018 (lihat tautan untuk informasi lebih lanjut).

Hal ini dapat dilakukan dengan terapi yang sudah mapan seperti terapi CAR-T atau mungkin segera dengan perawatan eksperimental seperti vaksin mRNA melawan kanker tertentu, yang sedang membuat kemajuan cepat dengan uji klinis mRNA untuk kanker paru-paru.

Namun, ini bukan satu-satunya cara untuk mendorong sistem imun menargetkan sel kanker. Peneliti di Columbia University, New York, telah memodifikasi bakteri untuk menyerang kanker. Mereka menerbitkan temuan mereka di publikasi bergengsi Nature dengan judul “Vektor pengiriman neoantigen probiotik untuk imunoterapi kanker presisi”.

Menggunakan Bakteri Melawan Kanker

Gagasan ini bukan baru; pada abad ke-19, diketahui bahwa menyuntikkan bakteri ke dalam tumor dapat menyebabkan tumor menyusut. Saat ini, kanker kandung kemih stadium awal diobati dengan bakteri. Mekanisme di baliknya adalah bakteri dapat tumbuh subur di lingkungan tumor yang kekurangan oksigen dan secara lokal memicu respons imun yang menyerang baik bakteri maupun sel kanker.

Masalahnya adalah proses yang tidak terarah seperti itu seringkali tidak cukup untuk membantu terapi kanker. Oleh karena itu, bakteri harus dimodifikasi untuk efisiensi maksimal.

Menyesuaikan Bakteri untuk Deteksi Kanker

Konsep utama adalah membuat bakteri mengekspresikan penanda yang spesifik untuk sel kanker. “Neoantigen” ini adalah protein yang diproduksi oleh sel kanker tetapi tidak diproduksi oleh sel normal.

Dengan bakteri yang membawa protein ini, sistem imun mendeteksinya dan mulai menyerang segala sesuatu yang membawanya, baik bakteri maupun sel kanker.

Ini memberikan keunggulan yang kuat dibandingkan jenis imunoterapi lain, karena reaksi yang dipicu bakteri mengaktifkan beragam sel imun. Jadi melibatkan sel NK, limfosit CD4+ dan CD8+, makrofag, sel penyaji antigen (APC), dll.

Mengurangi Penekanan Imunitas

Stimulasi luas sistem imun ini menciptakan efek penting yang hilang pada semua varian vaksin kanker percobaan sebelumnya: menghilangkan penekanan respons imun.

Sebagian besar kanker dapat mengurangi intensitas respons imun di sekitar kanker. Jadi meskipun secara teori tubuh memiliki limfosit yang dapat mendeteksi dan membunuh sel kanker, pada praktiknya mereka tidak diaktifkan sebagaimana mestinya.

Dengan mengaktifkan banyak sel sistem imun lainnya secara bersamaan saat “melatih” limfosit, bakteri secara signifikan mengurangi penekanan respons imun.

Terapi Kanker yang Dipersonalisasi

Langkah pertama adalah sekuesnsi genetik yang akurat dari sel kanker. Dengan cara ini, peneliti (dan di masa depan dokter) dapat mengidentifikasi secara menyeluruh bagaimana sel kanker berbeda dari sel normal dan membuat basis data besar neoantigen.

Neoantigen potensial ini kemudian dipilih sehingga yang paling mungkin memicu respons imun ditambahkan ke plasmid bakteri (DNA melingkar, seperti mini kromosom). Plasmid ini kemudian dimasukkan ke dalam bakteri, sehingga bakteri mulai memproduksi neoantigen.

Sumber: Nature

Karena titik awalnya adalah antigen spesifik untuk kanker pasien, ini menciptakan terapi yang dipersonalisasi. Alih-alih terapi serba guna yang berharap dapat bekerja untuk kanker tertentu, terapi ini dirancang sejak awal untuk menargetkan ini kanker secara khusus.

Terapi Multi-Antigen

Metode ini juga membawa langkah maju lain dalam imunoterapi yang mengandalkan neoantigen kanker. Alih-alih fokus pada satu penanda kanker spesifik, metode ini menambahkan ke bakteri serangkaian neoantigen.

Ini dapat menyelesaikan masalah lain yang sering menyebabkan kegagalan terapi kanker: mutasi kanker.

Sel kanker sangat tidak stabil secara genetik, yang menjadi penyebab kanker pada dasarnya. Ini berarti bahwa kanker seringkali terdiri dari beragam mutasi dan sel abnormal, bukan hanya satu tipe spesifik.

Ini menjadi masalah bagi terapi yang menargetkan penanda kanker spesifik. Bahkan jika terapi berhasil menghilangkan semua sel kanker yang membawa penanda tersebut, persentase kecil yang tidak membawa penanda dapat bertahan. Hal ini dapat menyebabkan kanker kehilangan neoantigen yang ditargetkan, sehingga terapi menjadi tidak efektif.

Terapi yang dipicu bakteri ini menggunakan banyak neoantigen sekaligus, secara signifikan mengurangi kemungkinan kanker kehilangan semua neoantigen sekaligus.

“Karena platform kami memungkinkan kami mengirimkan begitu banyak neoantigen yang berbeda, secara teoretis menjadi sulit bagi sel tumor untuk kehilangan semua target tersebut sekaligus dan menghindari respons imun.”

Dr. Nicholas Arpaia – Profesor asosiasi mikrobiologi & imunologi di Columbia University.

Dikombinasikan dengan penghapusan penekanan respons imun, ini dapat membuat terapi jauh lebih kuat dan lebih mungkin menghilangkan kanker sepenuhnya, bukan hanya melemahkannya.

Saat diuji pada tikus, perawatan yang menggunakan bakteri yang mengekspresikan 19 dan kemudian 42 neoantigen melawan kanker dengan sangat efektif.

Sumber: Nature

Mengubah Bakteri menjadi Pabrik Neoantigen

Meskipun sudah mengesankan, terobosan ini bukan satu-satunya pekerjaan yang dilakukan peneliti dalam proyek ini. Mereka juga memodifikasi bakteri sehingga dapat memicu reaksi imun sekuat mungkin. Untuk melakukannya, mereka menghilangkan mekanisme bakteri yang membantu menghindari sistem imun. Bakteri menjadi lebih mudah dimakan oleh sel imun, lebih terlihat, tidak dapat membentuk biofilm, dll. Hal ini menghasilkan respons imun yang jauh lebih kuat terhadap bakteri dan, oleh karena itu, terhadap neoantigen kanker.

Itu juga merupakan langkah keamanan, karena dengan cara ini bakteri tidak dapat berkembang biak dan dengan cepat dikenali serta dihilangkan oleh sistem imun. Jadi mereka tidak berisiko menyebabkan infeksi, yang akan sangat berbahaya bagi pasien kanker yang sudah lemah.

Mereka juga memodifikasi secara genetik bakteri sehingga kehilangan beberapa enzim protease yang bertanggung jawab menguraikan protein. Dengan cara ini, bakteri mengekspresikan lebih banyak neoantigen. Ini seharusnya menjadi dasar yang kuat untuk pengembangan lebih lanjut metode ini, dengan bakteri lemah yang dimodifikasi menjadi platform sempurna untuk penelitian lebih lanjut.

Waktu

Satu-satunya potensi masalah dengan metode ini adalah bahwa ia harus dimulai dengan analisis genomik dan transkriptomik lengkap dari kanker. Jadi waktu hingga pengobatan akan bergantung pada berapa lama waktu yang dibutuhkan untuk menyekuens tumor. Pada kanker yang tumbuh cepat, hal ini dapat menjadi perbedaan antara hidup dan mati.

Untungnya, hal ini telah menjadi jauh lebih cepat dalam beberapa tahun terakhir, berkat kemajuan besar dalam genomik dan “multiomics”, yang sendiri dibangun di atas kemajuan cepat dalam teknologi semikonduktor dan laser. Hal ini juga membuat analisis tersebut jauh lebih murah.

Jadi hasil yang beberapa tahun lalu masih bersifat menarik, tetapi sebagian besar teoretis karena waktu dan biaya yang diperlukan, kini dapat diterapkan pada pasien manusia.

Menariknya, waktu untuk memodifikasi bakteri sebenarnya bukan masalah besar. Rekayasa genetika bakteri dapat dilakukan cukup cepat, bahkan mungkin lebih cepat dibandingkan waktu yang dibutuhkan untuk membuat bentuk vaksin lain.

“Waktu hingga pengobatan pertama-tama akan bergantung pada berapa lama waktu yang dibutuhkan untuk menyekuens tumor. Kemudian kami hanya perlu membuat strain bakteri, yang dapat dilakukan cukup cepat. Bakteri dapat lebih sederhana diproduksi dibandingkan beberapa platform vaksin lainnya,”

Dr. Tal Danino – Profesor asosiasi teknik biomedis di Sekolah Teknik Columbia.

Pencegahan Kanker?

Karena “pelatihan” sistem imun ini mencakup puluhan antigen, kemungkinan besar jenis imunoterapi ini dapat memiliki efek yang lebih tahan lama, termasuk melawan kekambuhan dan metastasis.

Efek yang lebih menarik terdeteksi, dan perawatan ini tampaknya juga berpotensi membantu mencegah kanker.

Setelah diaktifkan oleh vaksin bakteri, sistem imun akan dipicu untuk menghilangkan sel kanker yang menyebar ke seluruh tubuh dan mencegah perkembangan metastatik lebih lanjut.

“Vaksin bakteri juga mengurangi pertumbuhan kanker ketika diberikan pada tikus sebelum mereka mengembangkan tumor dan mencegah pertumbuhan kembali tumor yang sama pada tikus yang telah disembuhkan.”

Dr. Tal Danino – Profesor asosiasi teknik biomedis di Sekolah Teknik Columbia.

Ini kemungkinan akan kurang efektif, karena hanya akan bekerja pada kanker yang berkembang di masa depan dengan neoantigen yang telah dipersiapkan sebelumnya. Jadi, kanker lain tetap akan berkembang dan memerlukan perawatan yang dipersonalisasi.

Namun, ini tetap merupakan ide menarik dan kemungkinan akan menjadi fokus penelitian lebih lanjut di masa depan.

Berinvestasi dalam Terapi Kanker

Terapi kanker berkembang menjadi salah satu pasar medis terbesar, dengan nilai $205 miliar dan diperkirakan tumbuh 12,4% CAGR menjadi $466 miliar pada tahun 2031.

Kemungkinan beberapa teknologi disruptif baru akan meningkatkan tingkat kelangsungan hidup kanker dalam waktu dekat, termasuk deteksi dini dengan biopsi cair, vaksin kanker mRNA, dll.

Anda dapat berinvestasi di perusahaan kanker melalui banyak broker, dan di sini, pada securities.io, kami menyediakan rekomendasi broker terbaik di Amerika Serikat, Kanada, Australia, Inggris, serta banyak negara lainnya.

Jika Anda tidak tertarik pada perusahaan terkait kanker tertentu, Anda juga dapat mempertimbangkan ETF biotek seperti WisdomTree (WT ) BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH), atau First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), yang akan memberikan eksposur yang lebih terdiversifikasi untuk memanfaatkan pertumbuhan ekonomi biotek.

Anda juga dapat melihat artikel kami “Top 10 Cancer Therapy Stocks” dan “Best Early Cancer Detection And Liquid Biopsy Stocks”.

Bristol-Myers Squibb Company

BMS adalah perusahaan dengan kehadiran lama dalam onkologi, yang diperkuat oleh akuisisi Celgene pada tahun 2019. Pada Oktober 2023, perusahaan juga mengakuisisi Mirati Therapeutics senilai $5,8 miliar (transaksi tunai penuh, melalui kas dan utang), memperoleh portofolio terapi kanker paru, hati, dan pankreas perusahaan tersebut.

Upaya R&D BMS yang dipadukan dengan akuisisi ini telah secara kuat meningkatkan portofolio perusahaan, dengan produk barunya tumbuh cepat, lebih dari tiga kali lipat sejak 2021. “Merek in-line” juga telah tumbuh 7% tahun ke tahun.

Sumber: BMS

Pipeline R&D perusahaan didominasi oleh onkologi, karena 50 dari 71 terapi yang sedang dikembangkan menargetkan kanker, dengan fokus pada tumor solid, limfoma, dan mieloma.

Secara keseluruhan, dapat dikatakan bahwa fokus perusahaan pada imunologi dan onkologi telah membuahkan hasil, dengan hasil yang baik dari upaya R&D. Hal ini juga memperkaya pipeline perusahaan dengan memberikan pemahaman mendalam tentang penyebab kanker dan target potensial yang dapat dituju untuk terapi baru.

Ini juga memperluas kemungkinan aplikasi obat yang ada, misalnya, Opdivo, obat CTLA-4 awal, baru disetujui pada 2024 untuk “Pengobatan Garis Pertama pada Pasien Dewasa dengan Karsinoma Urotelial yang Tidak Dapat Direseksi atau Metastatik”.

Fokus onkologi ini juga memberikan hasil dalam hal manufaktur, dengan terapi baru yang memerlukan fasilitas canggih untuk memproduksi sel lini khusus dan/atau antibodi monoklonal.

Selain kanker, BMS juga pada September 2024 melihat persetujuan Cobenfy, mekanisme baru pertama dalam beberapa dekade untuk pengobatan skizofrenia pada orang dewasa (1,6 juta orang di AS). Peluncuran Cobenfy di luar AS diperkirakan tertunda selama 3 tahun.

BMS telah tumbuh cepat sejak 2018 dan menjadi salah satu perusahaan terkemuka dalam onkologi. Posisi ini kemungkinan akan bertahan selama beberapa tahun ke depan dan sangat menguntungkan bagi pemegang sahamnya.