Pemodelan Prospektif Menunjukkan Masa Depan Cerah untuk Penemuan Obat Berbasis AI

Memprediksi Interaksi Kimia

Penemuan obat pada awalnya bergantung pada pengujian acak senyawa kimia baru atau mencoba menemukan senyawa aktif di alam dan pengobatan tradisional. Versi yang lebih modern dari proses ini adalah menemukan protein target dalam tubuh dan menentukan molekul apa yang akan melekat padanya (sebuah “ligan”).

Biasanya, menemukan ligan yang tepat melibatkan proses coba-coba yang panjang. Namun, seiring peningkatan daya komputasi, kemungkinan mensimulasikan protein secara penuh (yang terdiri dari puluhan ribu, bahkan jutaan, atom) pada tingkat atom menjadi realistis.

Hal ini menjadi lebih dapat dilakukan sekarang karena algoritma pembelajaran mendalam memungkinkan AI untuk “menebak” jawaban yang tepat alih-alih mencoba pendekatan “brute force” pada pertanyaan komputasi ini.

Salah satu perangkat lunak tersebut adalah AlphaFold, AI proprietari yang dibuat oleh DeepMind, cabang dari Alphabet/Google. Dengan rilis AlphaFold 3 pada Mei 2024, patut melihat hasil dari versi sebelumnya, AlphaFold 2, dan apakah hasilnya memang cocok dengan interaksi protein-ligan di dunia nyata.

Bagaimana AlphaFold Bekerja?

AlphaFold dirancang untuk belajar dari konfigurasi 3D yang diketahui dari 100.000 protein yang sudah dikenal. Dari situ, mesin mulai menemukan aturan dan menebak cara protein melipat.

Ini merupakan informasi penting karena protein pada dasarnya adalah mesin yang membuat sel berfungsi. Fungsinya tidak hanya bergantung pada urutan mereka (yang dapat diketahui dari genom) tetapi juga pada konfigurasi 3D mereka setelah protein melipat pada dirinya sendiri.

Sumber: News Medical

Teknologi seperti resonansi magnetik dan kristalografi sinar‑X dapat digunakan untuk menemukan struktur 3D ini, namun proses tersebut sangat mahal dan lambat. Selain itu, beberapa konfigurasi 3D protein tidak dapat ditemukan dengan teknik‑teknik ini.

Terakhir, cara protein berinteraksi dengan bahan kimia lain adalah kunci agar kebanyakan obat potensial dapat efektif. Ini menambah lapisan kompleksitas pada pertanyaan tersebut.

Dengan 300.000 protein berbeda dalam tubuh manusia dan 300.000.000 protein berbeda di Bumi, diperlukan metode lain seperti AlphaFold.

Menguji Kembali AlphaFold 2

Memeriksa akurasi AlphaFold 2 adalah apa yang dilakukan peneliti dalam makalah ilmiah berjudul “AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery”.

Penelitian ini dilakukan melalui kolaborasi besar antara 20 peneliti di University of California, University of North Carolina, Stanford University, Harvard Medical School, dan Chemspace LLC di Ukraina.

Para peneliti menggunakan dua protein, sigma-2 dan 5‑HT2A, yang terlibat dalam penyakit neuropsikiatrik seperti Alzheimer dan skizofrenia. Protein‑protein ini dipilih karena AlphaFold 2 belum pernah dilatih dengan data apa pun yang melibatkan protein tersebut, memungkinkan mereka memeriksa apakah AI dapat “menyimpulkan” temuan baru dari nol.

Studi Retrospektif

Hal pertama yang dilakukan peneliti adalah menanyakan kepada AlphaFold 2 tentang interaksi dengan ligan yang sudah mereka ketahui dapat mengikat protein tersebut dalam kehidupan nyata. Dalam beberapa kasus, interaksi diprediksi dengan benar, namun tidak selalu.

Ini bukanlah berita baru, dan keterbatasan studi retrospektif untuk AlphaFold 2 kadang‑kadang membuat peneliti meragukan kegunaannya.

Jadi, langkah selanjutnya adalah memeriksa apakah AlphaFold dapat membantu menemukan interaksi protein‑ligan baru yang sebelumnya belum diketahui.

Studi Prospektif

Dalam studi ini, peneliti memberi AlphaFold 2 struktur protein dan memintanya memeriksa interaksi dengan 1,6 juta ligan/obat potensial.

AlphaFold memprediksi beberapa kandidat obat untuk masing‑masing protein.

Peneliti kemudian memeriksa di dunia nyata apakah ligan potensial tersebut benar‑benar bekerja.

Peneliti menentukan bahwa proporsi senyawa yang mengubah aktivitas protein untuk masing‑masing model adalah sekitar 50 % dan 20 % untuk reseptor sigma‑2 dan reseptor 5‑HT2A, masing‑masing. Hasil lebih dari 5 % dianggap luar biasa.

Mengingat penemuan obat sangat mirip dengan mencoba menemukan jarum dalam tumpukan jerami secara manual, tingkat keberhasilan 50 % dalam “menebak” di mana jarum berada pada percobaan pertama memang luar biasa.

Hal ini dapat memangkas biaya penemuan obat secara radikal, karena memungkinkan penelusuran digital melalui basis data kimia yang berisi jutaan kandidat obat potensial.

Situasi ideal tentu saja ketika kandidat obat yang baru ditemukan sudah disetujui FDA dan memiliki profil keamanan yang diketahui, yang akan mempercepat tahap uji klinis.

Dari ratusan juta kombinasi potensial, 54 % interaksi obat‑protein menggunakan model protein sigma‑2 AlphaFold2 berhasil diaktifkan melalui kandidat obat yang terikat. Model eksperimental untuk sigma‑2 menghasilkan hasil serupa dengan tingkat keberhasilan 51 %.

Ini menunjukkan bahwa meskipun studi retrospektif tidak selalu konklusif, AI merupakan alat yang sangat kuat untuk penemuan ligan obat baru.

Masuknya AI ke Bidang Kesehatan

Penemuan Obat

Penemuan obat adalah salah satu segmen besar potensi AI dalam kesehatan, terutama karena biaya pengembangan obat baru telah meningkat selama beberapa dekade, sering mencapai angka miliaran dolar atau lebih.

AlphaFold hanyalah satu contoh, dan menilai keamanan obat secara tepat, atau menemukan cara baru untuk memproduksinya secara efisien juga memungkinkan. Hal ini tidak harus menggunakan perangkat lunak proprietari, mengingat munculnya AI sumber terbuka, termasuk untuk penyuntingan gen seperti yang kami bahas dalam “AI‑Enabled Gene‑Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR‑1’”.

Akhirnya, penemuan obat berbasis AI dapat menargetkan protein non‑manusia juga, misalnya menemukan dari nol kelas antibiotik baru, seperti yang dibahas dalam “MRSA is Increasingly Common in HealthCare Settings – Has AI Just Given a Tool to Fight Back?”.

Diagnosa AI dan Manajemen Pasien

AI kini digunakan untuk menganalisis gambar radiologi guna menentukan keberadaan kanker. AI bahkan lebih akurat daripada dokter manusia dalam mendeteksi infeksi telinga, seperti yang dibahas dalam artikel kami “AI Poised to Become Invaluable Medical Diagnosis Tool”.

AI juga dapat menentukan kapan TXA, obat yang berisiko namun sering menyelamatkan nyawa, harus diberikan setelah trauma, seperti yang dibahas dalam “Outdated Emergency Protocols Primed to be Modernized by Machine Learning”.

Model Bahasa Besar (LLM) mungkin segera menjadi diagnostik yang handal, membantu pasien baik dalam kolaborasi dengan dokter maupun secara mandiri.

Manajemen Data AI

Data pasien dulu terbatas pada beberapa radiografi atau pemindai, analisis darah, dan catatan dokter.

Sekarang data tersebut akan mencakup data gaya hidup (diet, olahraga), pemantauan wearable (tidur, detak jantung, tekanan darah, gula darah), bahkan data genomik lengkap.

AI juga dapat membantu produktivitas dokter dengan mengisi otomatis berkas pasien dan membantu integrasi banyak perangkat lunak serta sumber data.

Menemukan data yang relevan dan menentukan cara meningkatkan hasil kesehatan dari data tersebut akan semakin bergantung pada penggabungan data‑data ini, serta AI yang menganalisisnya.

Hal ini juga berlaku untuk dataset skala populasi yang memungkinkan kita menemukan cara baru meningkatkan kesehatan masyarakat dengan menemukan hubungan yang sebelumnya tidak diketahui antara penyakit, gaya hidup, atau bahan kimia.

Robotika

Operasi semakin banyak dilakukan dengan robot, memungkinkan perawatan yang lebih presisi dan kenyamanan bagi ahli bedah. Sektor ini juga tumbuh sangat cepat.

Sumber: Grand View Research

Robot juga memungkinkan ahli bedah berada ratusan atau ribuan kilometer jauhnya, mengendalikan robot secara remote. Kami menelusuri pemimpin revolusi medis ini dalam artikel kami “Top 5 Robotic Surgery Stocks”.

Implan Canggih

Satu lagi penggunaan teknologi di bidang kesehatan yang futuristik, namun tidak lagi terbatas pada fiksi ilmiah, adalah implan buatan.

Eksoskeleton kini masuk ke dalam rangkaian solusi untuk membantu pasien, seperti yang diilustrasikan dalam “Independence and Mobility through Robotics – How Exosuits Can Help Those with Parkinson’s Disease”.

Langkah selanjutnya adalah antarmuka manusia‑mesin langsung, terutama melalui chip seperti Neuralink milik Elon Musk. Chip ini dapat digunakan untuk mengendalikan anggota tubuh buatan atau komputer hanya dengan pikiran.

Implan otak, eksoskeleton, dan prostetik hanyalah beberapa komponen revolusi yang kami jelajahi dalam “Next‑Level Evolution: Enhancing the Human Body With Anthrobots, Organic Transistors, Brain Implants, and More”.

Perusahaan Penemuan Obat AI

(Perusahaan dalam daftar ini akan menggunakan alat AI, seperti perangkat keras NVIDIA. Namun, kami fokus di sini pada perusahaan yang murni bergerak di penemuan obat dan bukan AI secara umum atau perusahaan teknologi seperti Google).

1. Schrödinger, Inc.

Perusahaan ini mengkhususkan diri pada model berbasis fisika untuk menemukan molekul terbaik bagi tujuan tertentu, menyeimbangkan metrik yang saling bertentangan seperti potensi, kelarutan, setengah‑hidup, kemampuan sintesis, dll.

Ia juga menggunakan “machine learning” biasa, namun penambahan model berbasis fisika memungkinkan pengujian di bidang baru yang belum memiliki dataset untuk “melatih” AI. Hal ini memungkinkan Schrödinger beralih dari 1 miliar molekul potensial menjadi hanya 8 kandidat solid dalam hitungan hari, semata‑mata melalui perhitungan digital.

Sumber: Schrodinger

Schrödinger menandatangani perjanjian kolaborasi 5‑tahun dengan Bayer pada 2020 senilai $10 Juta. Ide perjanjian tersebut adalah menggunakan teknologi Schrödinger bersama model prediksi in‑silico Bayer.

Kerjasama terbaru lainnya adalah dengan Lilly pada 2022, dengan total pembayaran milestone hingga $425 Juta untuk penemuan yang berhasil.

Kolaborasi sebelumnya meliputi Takeda, Sanofi, Bristol Myers Squibb, dan perusahaan farmasi kecil lainnya.

Secara keseluruhan, Schrödinger membangun portofolio yang terus berkembang, termasuk semakin banyak molekul proprietari dan sepenuhnya dimiliki. Saat ini ia memiliki 8 produk dalam pipeline proprietari, dengan 2 di fase I uji klinis. Dan 23 produk dalam program kemitraan serta kolaborasi, dengan 5 di fase I dan 3 di fase II uji klinis.

Sumber: Schrodinger

Walaupun belum menghasilkan pendapatan, perusahaan ini masih belum menguntungkan, fokus pada ekspansi dan belanja R&D untuk meningkatkan teknologinya. Hal ini tidak menjadi kekhawatiran serius dalam jangka pendek, karena perusahaan memiliki kas setara beberapa tahun operasi di neraca.

Ia juga sedang mempertimbangkan ekspansi ke segmen baru di luar penemuan obat, seperti biopharma kompleks atau bahkan material seperti bahan kimia, baterai, atau polimer.

Sumber: Schrodinger

Investor akan ingin memantau kolaborasi baru, karena hal tersebut akan mencerminkan kemajuan teknologi Schrödinger, sebagaimana dinilai oleh pemimpin industri dari data rahasia, serta potensi keberhasilan dalam memperluas teknologi inti ke pasar baru.

2. Exscientia

Perusahaan ini menggunakan AI untuk mengembangkan terapi presisi. Ia menjalankan teknologi penemuan obat AI “full stack” dengan perangkat lunak khusus pada setiap tahap proses penemuan obat.

Sumber: Exscientia

Alih‑alih melihat molekul yang sudah ada, Precision Design AI milik Exscientia merancang molekul khusus yang sesuai dengan target yang ditemukan oleh Precision Target AI‑nya.

Teknologi Exscientia mengurangi 70 % waktu yang diperlukan untuk beralih dari target biologis ke penemuan obat yang sesuai dan prosesnya menjadi 80 % lebih efisien secara modal.

Sebagian penghematan waktu dan biaya berasal dari proses yang sangat otomatis, dengan “otomatisasi robotik komprehensif di seluruh siklus eksperimen”.

Hal ini menghasilkan 4 senyawa pada tahap klinis awal, terutama berfokus pada onkologi (kanker) dan penyakit inflamasi. Perusahaan menunjukkan potensi milestone pra‑komersial sebesar $4 Miliar.

Sumber: Exscientia

Perusahaan baru mulai mencatat pendapatan tetapi memiliki kas yang cukup untuk menutupi pengeluaran selama beberapa tahun ke depan.

Dengan berada di persimpangan antara penemuan obat AI dan terapi presisi, Exscientia menargetkan dua bidang paling transformatif dalam ilmu kedokteran. Berdasarkan kemitraan yang telah terjalin dengan Merck, Sanofi, dan BMI, perusahaan farmasi besar lainnya juga menganggap platform ini memiliki potensi besar.