Opioid Generasi Berikutnya vs. Jamur Laut – Membayangkan Masa Depan Analgesik

Opioid – Krisis yang Berkelanjutan

Dalam 20 tahun terakhir, jumlah kematian akibat overdosis narkoba, termasuk opioid, di AS meningkat dari kurang dari 20.000 per tahun menjadi lebih dari 100.000. Meskipun hal ini terutama memengaruhi pria, overdosis pada wanita juga meningkat.

Sumber: NIDA

Peningkatan 5 kali lipat ini sebagian besar disebabkan oleh penyalahgunaan opioid yang semakin meningkat, sering dimulai dengan resep legal dari dokter untuk mengobati rasa sakit. Pada tahun 2022, 81.806 kematian akibat overdosis melibatkan opioid, dari total 107.941, sekitar 4/5 dari total. Ini juga termasuk 14.716 kematian yang menggunakan opioid legal.

Alasan opioid begitu terkait dengan kematian akibat overdosis dan penyalahgunaan narkoba secara umum adalah karena mereka sangat adiktif. Dari kedai opium era Victoria Inggris hingga krisis opioid saat ini, obat ini telah menimbulkan banyak masalah sosial.

Dan situasinya semakin memburuk dalam dekade terakhir, dengan munculnya opioid yang dimodifikasi secara kimia seperti heroin dan fentanyl, yang jauh lebih adiktif daripada opium dan morfin yang lebih lama. Fentanyl dan variannya sangat berbahaya. Sementara dosis 200 miligram heroin dapat mematikan, hanya dua miligram fentanyl sudah cukup untuk membunuh.

Sumber: Wex Pharma

Namun pada saat yang sama, opioid, kelas obat yang termasuk morfin, adalah beberapa penghilang rasa sakit terbaik yang dikenal manusia dan merupakan alat penting dalam perawatan medis modern. Dan jika jujur, opioid selalu menjadi bisnis besar, mulai dari dua Perang Opium yang memaksa obat ini masuk ke China pada abad ke-19 hingga penyelesaian $6 miliar yang baru-baru ini ditolak oleh Mahkamah Agung untuk penjual opioid Purdue Pharma dan keluarga Sackler terkait.

Sebagian solusi adalah manajemen opioid yang lebih baik, mulai dari menghindari resep yang tidak perlu hingga membantu pasien mengatasi kecanduan setelah diberikan opioid. Namun mungkin solusi yang lebih tahan lama adalah menemukan penghilang rasa sakit alternatif yang tidak membawa risiko ketergantungan yang begitu tinggi.

Opioid Generasi Berikutnya

Semua opioid bekerja dengan mengikat reseptor pada sel saraf yang mengurangi sinyal rasa sakit. Namun efek biokimia yang sama juga terkait dengan penciptaan kecanduan. Hal ini juga disertai gejala penarikan, seperti nyeri otot, mual, dan muntah.

Lebih buruk lagi, opioid dapat membuat pernapasan menjadi lambat dan dangkal, efek samping yang dapat menjadi fatal pada kasus overdosis.

Jadi, para peneliti telah mencari cara untuk “menyesuaikan” molekul opioid agar mengikat reseptor sel saraf secara berbeda, dengan harapan mengurangi efek samping yang merugikan sambil mempertahankan efek penghilang rasa sakit.

Sebuah molekul yang disebut C6 guano menunjukkan profil yang menjanjikan, dengan potensi penghilang rasa sakit yang baik dan penarikan serta perubahan pernapasan yang jauh lebih mudah dibandingkan opioid tradisional. Namun, obat ini tidak dapat menembus penghalang darah-otak, sehingga tidak berguna untuk mengobati pasien nyata.

Obat Turunan Fentanyl untuk Mengatasi Krisis Opioid?

Peneliti dari University of St Louis, Washington University, Stanford, dan University of Florida mungkin telah menemukan solusi, yang mereka publikasikan dengan judul “Modulasi Sinyal yang Dimediasi oleh Interaksi Air Ligand dengan Situs Natrium pada μOR”.

Secara agak ironis, dengan menguji 10 molekul berbeda para peneliti menemukan RO76, sebuah molekul turunan fentanyl, yang berperilaku mirip dengan C6 Guano, namun dengan kemampuan mencapai sel saraf dengan menembus penghalang darah-otak.

Karena RO76 menangkap molekul di dekat reseptor yang diaktifkan, ia beraksi berbeda dari opioid lainnya.

Sumber: ACS

Interaksi yang dihasilkan dengan saraf, ketika diuji pada tikus, memiliki tingkat efek penekanan rasa sakit yang sama dengan morfin, dengan penurunan pernapasan yang jauh lebih sedikit, menjadikan obat ini secara inheren lebih aman. Efek penarikan juga berkurang.

Satu keuntungan terakhir adalah obat ini juga dapat diberikan secara oral, dengan efek penghilang rasa sakit yang hanya sedikit lebih rendah, membuka jalan bagi pengobatan oral pada manusia menggunakan molekul ini, yang dapat menjadi faktor kunci untuk menggantikan opioid yang saat ini digunakan.

Meskipun belum sempurna, perbaikan seperti ini dibandingkan opioid yang ada dapat menjadi langkah maju yang baik dalam mengurangi jumlah pasien yang mengembangkan kecanduan, serta mengurangi risiko kematian akibat overdosis oleh penggunanya, legal atau tidak.

Penghilang Rasa Sakit Berasal dari Jamur

Jarum di Tumpukan Jerami

Opioid telah menjadi penghilang rasa sakit utama untuk nyeri berat sejak mereka masuk ke farmakope modern dalam bentuk morfin, yang berasal dari tanaman poppy yang kaya opium. Asal alami ini berarti mungkin ada di alam penghilang rasa sakit yang sama kuatnya, dengan efek samping yang lebih sedikit. Inilah yang diusulkan oleh peneliti Jerman di Universitas Johannes Gutenberg, Rumah Sakit Universitas Heidelberg, dan Universitas Würzburg.

Para peneliti memulai dengan basis data 40.000 senyawa kimia alami. Mereka kemudian memeriksa bagaimana masing-masing akan mengikat reseptor penghilang rasa sakit pada sel saraf yang digunakan oleh obat opioid.

Mereka juga melakukan perhitungan perkiraan dari profil kimia yang diketahui untuk memeriksa apakah molekul tersebut cocok menjadi obat, misalnya dapat larut dalam air. Untuk melakukannya, mereka menggunakan superkomputer MOGON di Universitas Johannes Gutenberg.

Akhirnya, mereka mempersempit pilihan menjadi 100 kandidat obat, yang kemudian diuji lebih lanjut. Ini membawa mereka pada 10 kandidat obat teratas, dan mereka menjalani analisis biokimia:

• Pemeriksaan pertama adalah toksisitas dengan mengekspos sel ginjal manusia kepadanya.
• Kemudian mereka memeriksa apakah ikatan kuat ke reseptor yang diprediksi oleh simulasi komputer benar-benar terjadi dalam kondisi nyata.
• Akhirnya, mereka memeriksa bahwa ikatan tersebut benar-benar memicu jenis efek penghilang rasa sakit yang mereka cari.

Sumber: Chemistry Europe

Pada akhir proses yang melelahkan ini, mereka menemukan 1 molekul yang memenuhi semua kriteria keamanan, ikatan, dan efek penghilang rasa sakit: aniquinazolin B. Zat ini diproduksi oleh jamur laut Aspergillus nidulans, yang menjelaskan mengapa ia tidak pernah dapat ditemukan dengan pendekatan biasa yang menyelidiki tanaman tradisional seperti poppy opium.

Lebih menarik lagi, penggunaan analisis transkriptomik (mikroarray, q-PCR, Western blot), atau gen apa yang diaktifkan oleh molekul tersebut, menunjukkan bahwa mekanisme aksi berbeda dibandingkan dengan opioid.

Hal ini menjelaskan mengapa aniquinazolin B juga memiliki jauh lebih sedikit efek samping dibandingkan opioid, menjadikannya kandidat yang sangat baik untuk menggantikan kelas obat opioid secara keseluruhan.

 “Hasil penyelidikan kami menunjukkan bahwa zat ini mungkin memiliki efek yang mirip dengan opioid. Pada saat yang sama, ia menyebabkan jauh lebih sedikit reaksi yang tidak diinginkan.”

Roxana Damiescu – Peneliti Utama

Penemuan ini merupakan contoh yang baik tentang bagaimana banjir data dari analisis “multi-omik” dapat memberikan solusi baru sepenuhnya untuk masalah yang sebelumnya tidak dapat diatasi, sesuatu yang kami bahas lebih lanjut dalam artikel kami “Multiomics Are The Next Step In Biotechnology“.

Gambaran Umum

Krisis opioid terus berlanjut dan, memang, semakin memburuk. Hal ini membuatnya mendesak untuk menemukan solusi yang melampaui sekadar mengurangi kerusakan.

Salah satu opsi yang mungkin adalah menemukan alternatif untuk produk yang saat ini digunakan. Ini dapat dilakukan dengan menyesuaikan molekul opioid untuk mengurangi efek samping atau dengan menemukan kelas obat yang sepenuhnya berbeda di alam.

Berinvestasi dalam Obat Penghilang Rasa Sakit

Obat penghilang rasa sakit adalah pasar senilai $72,6 Miliar, diperkirakan tumbuh menjadi $109,6 Miliar pada 2030, atau CAGR 4,2%.

Ini juga merupakan segmen bisnis yang dilanda masalah kecanduan, yang berarti bahwa solusi medis yang lebih unggul dapat tumbuh sangat cepat dan mengambil pangsa pasar dari obat yang sudah ada.

Anda dapat berinvestasi di perusahaan terkait obat penghilang rasa sakit melalui banyak broker, dan Anda dapat menemukan di situs web ini rekomendasi kami untuk broker terbaik di Amerika Serikat, Kanada, Australia, Inggris, serta banyak negara lainnya.

Jika Anda tidak tertarik memilih perusahaan farmasi tertentu, Anda juga dapat melihat ETF seperti iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) atau VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) untuk memanfaatkan pertumbuhan sektor farmasi secara keseluruhan.

Perusahaan Obat Penghilang Rasa Sakit

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex adalah pemimpin dalam pengobatan Fibrosis Kistik, penyakit genetik mematikan, dengan 4 pengobatan berbeda yang menargetkan profil pasien yang berbeda. Pasien yang tidak dapat diobati dengan terapi saat ini dapat berharap pada obat Vertex dalam fase III uji klinis, Vanzacaftor.

Selain itu, mereka mengembangkan terapi gen untuk penyembuhan permanen fibrosis kistik menggunakan teknologi mRNA.

Sumber: Vertex

Vertex juga baru-baru ini mencetak sejarah dengan terapi gen pertama yang pernah disetujui, sebuah pengobatan untuk penyakit sel sabit dan beta-thalassemia, yang dikembangkan bekerja sama dengan CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex juga termasuk perusahaan biotek langka dengan program lanjutan dalam pengobatan nyeri. Pengobatan VX-548 untuk nyeri akut berada pada tahap akhir pengembangan dan mungkin menjadi alternatif baru untuk opioid tanpa risiko kecanduan dan efek samping yang lebih sedikit.

Mereka juga menyelidiki molekul kecil bernama VX-993, yang telah berhasil menyelesaikan fase 1 uji klinis, dan memasuki fase 2 untuk formulasi oralnya, dengan formulasi intravena memulai uji klinis (fase 1) pada tahun 2024.

Sumber: Vertex

Vertex memiliki sejarah panjang dalam menemukan dan mengkomersialkan terapi terobosan, dimulai dengan fibrosis kistik, dan kemudian dalam terapi gen.

Hampir pasti bahwa mereka akan mencapai hal yang sama dalam terapi nyeri, karena pengembangan obat secara inheren merupakan aktivitas yang tidak pasti.

Namun, ketika dikombinasikan dengan laporan awal dari tahap awal uji klinis dan rekam jejak perusahaan, asumsi yang wajar adalah bahwa Vertex dapat terus tumbuh berkat jalur R&D-nya, termasuk penyakit langka lainnya dan pengobatan nyeri non-opioid.

Sumber: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX adalah perusahaan farmasi yang terdaftar di Hong Kong dan NYSE serta dimiliki oleh CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Selain cabang bioteknya (WEX), CK Life Science juga aktif dalam bisnis nutraceutical (suplemen, makanan fungsional, obat OTC) dan pertanian (kebun anggur, garam, agrokimia).

Perusahaan ini fokus mengembangkan analgesik non-opioid, tetrodoxin, dengan merek Halneuron®. Obat ini bekerja dengan memblokir saluran ion natrium NAv 1.7 pada permukaan sel saraf, mengurangi sinyal rasa sakit.

NAv 1.7 dikenal secara langsung bertanggung jawab atas sinyal rasa sakit, termasuk ketika mutasi genetik menyebabkan ketidakpekaan bawaan terhadap rasa sakit atau hipersensitivitas terhadap rasa sakit. Jadi, ini menjadi penjelasan menjanjikan tentang efek penghilang rasa sakit tetrodoxin.

Sumber: WEX

Halneuron telah diuji pada orang dengan nyeri kanker sedang hingga parah serta orang dengan nyeri neuropatik yang diinduksi kemoterapi sedang hingga parah.

Uji klinis fase III pada nyeri terkait kanker dan fase II pada nyeri neuropatik yang diinduksi kemoterapi sejauh ini telah menunjukkan:

• Tidak ada bukti kecanduan.
• Tidak ada euforia atau perasaan tinggi.
• Tidak ada bukti toleransi berkembang dengan penggunaan berulang.
• Tidak ada gejala penarikan.
• Profil keamanan yang baik tanpa efek samping serius.
• Penghilang rasa sakit yang tahan lama.

Obat ini tampaknya juga dapat membantu pasien mengurangi penggunaan opioid, melalui efek pengurangan rasa sakitnya, mengurangi kebutuhan penggunaan opioid secara terus-menerus.

Sumber: WEX

Mungkin lebih mengesankan, beberapa pasien menjelaskan bahwa efek penghilang rasa sakit dapat bertahan hingga 30 hari setelah pengobatan, sementara kebanyakan penghilang rasa sakit yang dipasarkan memerlukan konsumsi harian.

Sumber: WEX

Tetrodoxin lebih dikenal sebagai racun ikan buntal. Pada dosis rendah, ia dapat menjadi penghilang rasa sakit yang luar biasa tanpa risiko kecanduan dan penarikan seperti opioid.

Namun, ia tetap merupakan racun yang kuat sehingga dosis berlebih dapat berbahaya. Namun, karena tidak menghasilkan “high”, sangat tidak mungkin digunakan sebagai obat rekreasional. Oleh karena itu, penggunaan obat di bawah pengawasan medis sudah cukup untuk menjaga keamanannya, karena ada banyak obat lain yang disetujui dan umum digunakan yang dapat mematikan jika dikonsumsi dalam jumlah berlebihan.

Karena molekul ini juga dapat diproduksi oleh bakteri, produksi skala besar seharusnya tidak menjadi masalah, dan dapat juga diperoleh dengan harga yang relatif rendah.

Hal ini menjadikan tetrodoxin contoh lain dari alternatif opioid yang dapat ditemukan dengan menyelidiki dunia alami, dengan harapan menemukan alternatif yang tidak adiktif.