Penuaan adalah Bagian dari Kehidupan – Itu Tidak Berarti Kita Tidak Bisa Melawan

Dari Terapi Kanker ke Umur Panjang

Penuaan dan umur panjang adalah proses biologis yang sangat terdefinisi yang terkait dengan akumulasi sel senescent (penuaan). Dan terapi kanker yang dimodifikasi dapat membantu membalikkan proses ini.

Corina Amor Vegas, asisten profesor di Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), berhasil memodifikasi sel putih imun (limfosit T) sehingga menyerang sel senescent. Prestasi ini memberinya tempat di daftar Forbes 30 Under 30 Europe 2022.

Untuk melakukannya, mereka memanfaatkan kembali teknologi yang disebut CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T cells). CAR-T biasanya digunakan dalam terapi kanker sehingga sel T yang dimodifikasi dapat menyerang sel kanker. Kemampuan ini untuk secara khusus menargetkan profil sel unik dalam tubuh dapat, dalam kasus ini, dipakai kembali untuk fokus pada sel penuaan alih‑alih sel kanker.

Sel-sel senescent ini dianggap sebagai penyebab utama penuaan pada mamalia dan menyebabkan peradangan sistemik seiring akumulasi mereka dari waktu ke waktu.

Mengubah sel CAR‑T menjadi pengobatan anti‑penuaan pada tikus menghasilkan:

• berat badan lebih rendah
• metabolisme yang lebih baik dan toleransi glukosa yang meningkat
• aktivitas fisik yang meningkat

Aspek mengesankan lain dari penggunaan CAR‑T adalah bahwa ini dapat menjadi pengobatan seumur hidup. Menargetkan senesensi bukan konsep baru, namun pendekatan sebelumnya kebanyakan berfokus pada obat, yang memerlukan konsumsi pil atau injeksi secara teratur. Hal ini dapat menjadi terlalu mahal, tidak praktis, atau meningkatkan risiko efek samping.

Sebaliknya, sel T memiliki memori yang panjang dan dapat “belajar” satu sama lain. Jadi terapi CAR‑T dapat memberikan efek yang bertahan selama bertahun‑tahun. Cocok sekali untuk penyakit kronis, yang kini semakin dianggap sebagai penuaan, bukan kematian.

Berbagai Jalan Menuju Umur Panjang

Meskipun penelitian Prof Vegas tentang CAR‑T menjanjikan, ini bukan satu‑satunya jalur yang diteliti untuk meningkatkan umur panjang manusia. Pendekatan lain berfokus pada merejuvenasi sel penuaan alih‑alih menargetkan mereka.

Kita tahu dengan pasti bahwa sel “tua” dapat menjadi muda kembali dari sudut pandang metabolik dan genetik. Ini sebenarnya terjadi setiap generasi, dengan sel pertama pada embrio baru yang “direset” terkait penuaan.

Ada argumen bahwa penuaan adalah sesuatu yang berevolusi, bukan sekadar produk sampingan dari kerusakan yang terakumulasi (teori evolvabilitas, berlawanan dengan teori lain tentang evolusi penuaan).

Dalam konteks ini, penuaan dipandang sebagai mekanisme yang dipilih oleh evolusi. Dan jika demikian, mekanisme tersebut dapat dimatikan, sebuah ide yang telah mendapatkan momentum dalam 10 tahun terakhir.

Sumber: Nature.com

Rejuvenasi Epigenetik

Selama beberapa waktu, peneliti telah menemukan cara mengubah sel dewasa menjadi sel yang belum matang, mirip embrio, sebuah teknologi yang disebut sel Induced‑Pluripotent Stem (iPS). Meskipun ini dapat membantu beberapa terapi jaringan dan memperbaiki organ yang rusak, sel yang tidak terdiferensiasi tersebut tidak ideal dan bahkan dapat menyebabkan kanker.

Untuk penyembuhan penuaan, opsi yang lebih baik adalah mem‑boot ulang sel ke keadaan yang lebih muda namun tetap terdiferensiasi.

Inilah proses rejuvenasi epigenetik. Proses ini mengembalikan ke “keadaan muda” modifikasi pada genom (epigenetik) yang menyebabkan penuaan dengan mengubah profil ekspresi gen. Di antara modifikasi genom seiring usia terdapat metilasi DNA, modifikasi histon, remodelasi kromatin, dan modifikasi RNA.

Sumber: Nature.com

Salah satu cara melakukan rejuvenasi epigenetik adalah melalui molekul kecil aktif. Molekul ini cenderung spesifik organ atau jaringan, sehingga rejuvenasi seluruh tubuh mungkin memerlukan kombinasi beberapa molekul.

Sumber: Nature.com

Opsi lain adalah menggunakan metode umum yang sama untuk membuat sel Induced‑Pluripotent Stem (iPS). Namun alih‑alih melakukan reprogramming jangka panjang (dengan risiko kanker terkait), menargetkan reprogramming transien, seringkali melalui metode berbasis mRNA, tidak jauh berbeda dari vaksin mRNA. Namun alih‑alih antigen virus, mRNA digunakan untuk menghasilkan faktor rejuvenasi/reprogramming selama periode singkat.

Reset Telomer

Telomer adalah urutan genetik khusus di ujung setiap kromosom. Sudah lama diketahui bahwa telomer menjadi semakin pendek seiring penuaan, terutama pada sel yang rusak atau menua. Oleh karena itu, muncul ide untuk memperpanjang telomer guna melawan penuaan.

Sumber: Wikipedia

Ide ini diperkuat ketika pada tahun 2015 ditemukan bahwa perpanjangan telomer pada sel manusia membuat mereka “berperilaku” seperti sel yang jauh lebih muda. Hal ini juga dicapai dengan menggunakan mRNA yang dimodifikasi. Pada tahun 2020, ditemukan bahwa molekul kecil juga dapat mencapai hasil ini.

Sayangnya, mengubah telomer di dalam tubuh pasien terbukti lebih sulit dibandingkan pada kultur sel. Ditambah lagi dengan kebutuhan agar regenerasi telomer bersifat transien (untuk menghindari risiko kanker), hal ini membuat reset telomer agak tertinggal dibandingkan dengan rejuvenasi epigenetik.

Gaya Hidup & Perubahan Metabolik

Tentu saja, diketahui bahwa gaya hidup sehat dapat membantu Anda hidup lebih lama. Namun ide ini dapat melampaui itu.

Sebagai contoh, telah terbukti bahwa pembatasan kalori (makan makanan dengan energi lebih rendah) dapat secara dramatis memperpanjang umur tikus laboratorium. Lebih menarik lagi, pembatasan kalori (40% lebih sedikit kalori) pada monyet, kerabat evolusi dekat kita, juga menunjukkan profil metilasi darah yang jauh lebih muda.

Siklus sirkadian yang tidak terganggu (tidur & istirahat) dan olahraga teratur juga telah terbukti memengaruhi perubahan epigenetik seperti metilasi DNA.

Jadi, meskipun mengoptimalkan genetika kita dan mereset usia jaringan yang ada mungkin merupakan jalur menuju perpanjangan hidup sejati, gaya hidup dan pola makan juga harus menjadi pertimbangan penting saat membahas umur panjang.

Merekayasa Alam

Penuaan merupakan kejadian yang sangat umum pada spesies hewan, namun tidak pada semua spesies. Misalnya, ubur‑uyuk bernama Turritopsis Dohrnii, untuk semua praktik dan tujuan, bersifat abadi. Ketika menghadapi kerusakan fisik atau kelaparan, ia kembali menjadi polip, tahap larva/embrio dalam perkembangan ubur‑uyuk. Hal ini menunjukkan tidak ada batas teoretis seberapa banyak hewan dapat merejuvenasi dirinya.

Tentu saja, manusia jauh lebih kompleks daripada ubur‑uyuk. Namun vertebrata juga dapat hidup sangat lama. Hiu Greenland dapat hidup setidaknya 250‑500 tahun, selama tidak terluka dan menemukan cukup makanan. Jadi, beberapa hiu ini mungkin telah ada sejak penjelajah Eropa pertama menemukan Amerika.

Hiu Greenland menjadi studi menarik, karena mereka tidak menunjukkan fitur umum pada kebanyakan hewan berumur panjang:

• Organisme kecil atau sederhana seperti ubur‑uyuk atau kerang.
• Aktivitas rendah seperti kura‑kura.
• Herbivora seperti gajah.

Hiu, secara umum, juga dikenal memiliki tingkat kanker dan penyakit neurodegeneratif yang sangat rendah hingga nol. Jadi, memahami genetika mereka dapat memungkinkan kita meniru pada manusia apa yang berhasil pada hiu.

Ekspedisi berani peneliti dari Ceko ke perairan Islandia, menghadapi suhu beku, hiu, bahkan gempa bumi dan gunung berapi, pergi mengumpulkan data genetik. Mereka menemukan bahwa air Greenland memiliki protein p53 dan H2AX yang unik, keduanya sebelumnya dikaitkan dengan perubahan umur panjang.

Dalam jangka sangat panjang, mungkin kita menemukan cara memodifikasi tubuh secara permanen untuk meniru umur panjang serta resistensi terhadap kanker dan penyakit pada hiu Greenland. Jadi, meskipun ini prospek yang lebih jauh, ide fiksi ilmiah tentang memodifikasi genetik umat manusia untuk mencapai harapan hidup berabad‑abad mungkin menjadi kenyataan lebih cepat dari yang diperkirakan.

Saham yang Fokus pada Umur Panjang Manusia

1. Longeveron

Longeveron sedang mengerjakan terapi sel untuk memperbaiki jaringan yang rusak, penyakit degeneratif, dan efek penuaan.

Teknologi utamanya adalah Lomecel‑B™. Sel‑sel ini dikumpulkan dari sumsum tulang donor, dipilih, dan kemudian diproduksi massal. Mereka adalah sel multipoten yang disebut sel sinyal medis (MSC) dengan kemampuan memperbaiki jaringan yang rusak dan/atau meradang.

Sumber: Longeveron

Jalur produk perusahaan difokuskan pada 3 aplikasi berbeda untuk Lomecel‑B:

• Sindrom Jantung Kiri Hipoplastik (HLHS), kelainan bawaan.
• Penyakit Alzheimer.
• Kerapuhan Penuaan, keadaan pro‑inflamasi kronis tingkat rendah yang terpisah dari efek penuaan normal.

Hasil uji klinis awal tampaknya menunjukkan peningkatan tingkat kelangsungan hidup untuk HLHS, perbaikan kerapuhan penuaan yang bergantung pada dosis, serta peningkatan kognisi dan kualitas hidup pada pasien Alzheimer.

Lomecel adalah metode berbasis sel punca yang bertujuan membalikkan penuaan atau meregenerasi jaringan yang rusak. Pendekatan ini tampak berhasil dan menunjukkan bahwa penuaan setidaknya dapat sebagian dikoreksi dengan menggantikan sel yang rusak dengan sel punca “segar”.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage memproduksi lebih dari 200 jenis sel manusia yang berbeda untuk implan, dimulai dengan sel pluripotent dan menggunakan metode diferensiasi terarah yang dipatenkan.

Lineage memiliki 2 produk potensial yang sudah maju dalam fase 2 uji klinis, dan 3 lainnya pada tahap yang lebih awal.

Sumber: Lineage

Produk unggulan adalah OpRegen, bekerja sama dengan Genentech, yang mengobati masalah mata, termasuk degenerasi makula terkait usia (AMD). Lineage menerima $50 juta di muka dari Genentech dan berhak atas pembayaran milestone sebesar $620 juta serta royalti dua digit. Uji coba awal mencapai regenerasi retina yang belum pernah terjadi sebelumnya pada 5 dari 12 pasien.

Program kedua yang lebih maju adalah OPC1 (Transplantasi Sel Oligodendrosit) untuk cedera sumsum tulang belakang. Pengobatan ini dapat membantu melindungi sumsum tulang belakang dan secara dramatis mengurangi jumlah pasien yang tidak menunjukkan perbaikan. Hasil awal menggembirakan, dengan banyak pasien mendapatkan kembali sensasi yang mungkin tidak mereka dapatkan tanpa pengobatan.

Sumber: Lineage

“Saya tidak bisa minum, tidak bisa memberi makan diri sendiri, tidak bisa mengirim pesan atau hampir tidak bisa melakukan apa pun, saya pada dasarnya hanya ada. Saya tidak menjalani hidup saya, saya hanya ada.” – Kris Boesen, Pasien OPC1

Dalam jangka panjang, platform VAC juga dapat sangat menjanjikan. Tidak hanya dapat membantu melawan kanker, tetapi juga dapat digunakan untuk menciptakan kekebalan terhadap penyakit menular.

3. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) adalah perusahaan terapi gen yang fokus pada penuaan dan menggunakan virus adeno‑associated (AAV) sebagai vektor untuk mengirimkan gen. Fokus pada AAV memungkinkan perusahaan mengembangkan terapi yang sangat dapat disesuaikan untuk berbagai patologi dan tipe sel.

“Perbedaan kecil pada protein kapsid dapat memodulasi efisiensi pengiriman gen oleh kapsid yang berbeda ke sel yang berbeda, sehingga memungkinkan pemilihan kapsid AAV yang berbeda untuk menargetkan tipe sel tertentu secara paling efektif.”

Teknologi ini juga dilengkapi dengan “riboswitch” on/off yang mengaktifkan gen yang ditambahkan ke tubuh pasien sesuai permintaan, memberikan tingkat kontrol yang sangat tinggi atas terapi gen.

Perusahaan ini aktif dalam 3 bidang terapeutik: okulasi, neurodegeneratif (termasuk penyakit Parkinson), dan penyakit kelenjar ludah.

Pada Desember 2023, MeiraGTx menandatangani perjanjian pembelian aset senilai $415 juta dengan Janssen untuk pengobatan retinitis pigmentosa terkait X (XLRP). Perusahaan juga memiliki 2 uji klinis okulasi lain yang sedang berlangsung bekerja sama dengan Janssen.

Sumber: MeiraGTX

Tingkat kontrol yang ekstrem atas aktivasi terapi gen pada teknologi MeiraGTx dapat sangat relevan untuk terapi umur panjang di masa depan. Kita dapat membayangkan efek CAR‑T atau regenerasi epigenetik dimodulasi dengan cara ini, mengurangi risiko efek samping yang tidak diinginkan yang sering menghambat prospek terapi anti‑penuaan.

Ini jelas merupakan salah satu target perusahaan, karena mereka sudah mengerjakan sistem ribo‑CAR, dengan sel imun yang diaktifkan sesuai permintaan oleh teknologi riboswitch, secara dosis‑dependen, yang juga dapat diterapkan untuk terapi CAR‑T dalam pengobatan kanker.