Prospektiivinen tutkimus tukee tekoälyn käyttöä lääkeaineiden etsinnässä

Kemiallisten vuorovaikutusten ennustaminen

Lääkeaineita on etsitty muun muassa seulomalla kemiallisia yhdisteitä ja tutkimalla luonnon sekä perinteisen lääkinnän vaikuttavia aineita. Kohdepohjaisessa lähestymistavassa tunnistetaan esimerkiksi elimistön proteiini ja etsitään siihen sitoutuvaa molekyyliä eli ligandia.

Sopivan ligandin löytäminen vaatii yleensä paljon kokeellista työtä. Laskentatehon kasvu auttaa tutkimaan proteiinien rakenteita ja vuorovaikutuksia atomitasolla, mutta laskentamallit eivät korvaa kaikkia kokeita.

Syväoppiminen voi nopeuttaa rakenne-ennusteita oppimalla aiemmasta aineistosta. Kyse ei ole varmasta oikean vastauksen arvaamisesta, vaan ennusteista, joiden luotettavuus on arvioitava.

Yksi tunnettu työkalu on Alphabetin (GOOG ) Google DeepMindin kehittämä AlphaFold. AlphaFold 3 julkaistiin toukokuussa 2024. Tässä tarkastellaan edellisen version, AlphaFold 2:n, rakenne-ennusteiden käyttöä ligandien löytämisessä.

Miten AlphaFold toimii?

AlphaFold oppii proteiinirakenteiden ennustamista tunnetuista rakenteista ja muusta biologisesta aineistosta. Se ennustaa rakenteita aminohapposekvenssin perusteella; tämä ei sellaisenaan ole kaikkien mahdollisten lääkeainevuorovaikutusten simulointia.

Proteiinit osallistuvat solujen toimintaan esimerkiksi entsyymeinä, reseptoreina ja rakenteellisina osina. Niiden tehtävät riippuvat aminohapposekvenssin lisäksi kolmiulotteisesta rakenteesta ja ympäristöstä.

Lähde: News Medical

Rakenteita voidaan selvittää esimerkiksi ydinmagneettisella resonanssilla, röntgenkristallografialla ja kryoelektronimikroskopialla. Menetelmät vaativat resursseja, eikä jokaisen proteiinin rakennetta ole helppo määrittää.

Lääkeaineen vaikutuksen kannalta on tärkeää, miten se sitoutuu kohteeseensa ja muuttaa sen toimintaa. Hyvä rakenne-ennuste ei yksin osoita lääkkeen tehoa tai turvallisuutta.

Proteiinien suuri määrä tekee kattavista kokeellisista rakenneanalyyseistä haastavia. Laskennalliset menetelmät täydentävät niitä; proteiinien kokonaismäärä riippuu myös siitä, lasketaanko eri muodot erillisiksi proteiineiksi.

AlphaFold 2:n rakenteiden arviointi

Tutkimus “AlphaFold2-rakenteet ohjaavat uusien ligandien löytämistä” selvitti tätä käyttömahdollisuutta.

Työhön osallistui tutkijoita muun muassa Kalifornian yliopistosta San Franciscosta, Pohjois-Carolinan yliopistosta, Stanfordista, Harvardista ja Chemspacesta.

Kohteina olivat sigma-2- ja 5-HT2A-reseptorit. Niiden AlphaFold 2 -mallit olivat käytettävissä ennen vertailussa käytettyjen kokeellisten rakenteiden julkaisemista. Tämä ei tarkoita, ettei mallilla ollut mitään näihin proteiineihin liittyvää tietoa.

Retrospektiivinen tutkimus

Takautuvassa arvioinnissa tutkittiin, tunnistavatko rakennepohjaiset telakointilaskelmat jo tunnettuja ligandeja.

AlphaFold-rakenteilla tehtyjen aiempien takautuvien seulontojen tulokset olivat vaihtelevia.

Siksi tutkittiin myös ennalta tuntemattomien ligandien löytämistä.

Prospektiivinen tutkimus

Tutkijat telakoivat erillisellä DOCK-ohjelmistolla yli 490 miljoonaa molekyyliä sigma-2:n ja 1,6 miljardia molekyyliä 5-HT2A:n ennustettuihin sekä kokeellisiin rakenteisiin. Määrä ei ollut 1,6 miljoonaa, eikä AlphaFold itse tehnyt koko lääkeaineseulontaa.

Laskelmista valittiin lupaavia molekyylejä kokeelliseen testaukseen.

Sitoutuminen varmistettiin laboratoriokokeilla.

Kokeelliset osumat olivat yleisiä molempien rakennetyyppien avulla valituissa yhdisteissä. Tulos riippui reseptorista ja määrityksestä.

Osumaprosentti koskee valikoitua testijoukkoa, ei koko seulontakirjastoa tai ensimmäisen satunnaisen arvauksen onnistumista.

Tämä voi auttaa suuntaamaan kokeellista työtä, mutta ei suoraan osoita lääkehankkeiden kokonaiskustannusten alenemista.

Jo hyväksytyn lääkkeen tutkiminen uuteen käyttöaiheeseen voi hyötyä aiemmasta tiedosta. Uusi käyttö, annostus ja potilasryhmä vaativat kuitenkin edelleen asianmukaisen arvioinnin.

Sigma-2:n AlphaFold-rakenteella valittujen testattujen yhdisteiden osumaprosentti oli noin 54 ja kokeellisella rakenteella 51. Sitoutuminen ei tarkoita automaattisesti reseptorin aktivoitumista tai kliinisesti toimivaa lääkettä.

Tulokset tukevat ennustettujen rakenteiden hyödyntämistä varhaisessa ligandien etsinnässä.

Tekoälyn tulo terveydenhuoltoon

Lääkeaineiden löytäminen

Lääkeaineiden löytäminen on yksi tekoälyn mahdollisista terveydenhuollon sovelluksista. Uuden lääkkeen kehityskustannuksia on arvioitu jopa miljardin dollarin suuruisiksi tai suuremmiksi, mutta arviot riippuvat laskentatavasta ja hankkeesta.

AlphaFold on yksi esimerkki. Laskennalliset menetelmät voivat tukea myös turvallisuuden tutkimista ja valmistusprosessien kehittämistä. Työkaluja kehitetään erilaisilla avoimuus- ja lisenssimalleilla, kuten kirjoituksessa “Tekoälyn tukema geenimuokkaus OpenCRISPR-1:n avulla” käsittelemme.

Kohteena voivat olla myös muiden organismien proteiinit esimerkiksi antibioottitutkimuksessa. Tätä käsittelee kirjoituksemme “MRSA yleistyy terveydenhuollossa – voiko tekoäly auttaa sen torjunnassa?”.

Diagnostiikka ja potilaiden hoidon tukeminen

Tekoälyä tutkitaan esimerkiksi lääketieteellisten kuvien ja korvatulehdusten arvioinnissa. Rajatun tutkimuksen hyvä tarkkuus ei osoita yleistä paremmuutta lääkäreihin verrattuna. Aiheesta lisää kirjoituksessa “Tekoäly lääketieteellisen diagnostiikan tukena”.

Koneoppimista on tutkittu myös traneksaamihapon eli TXA:n käytön arvioinnin tukena traumapotilailla, kuten kirjoituksessa “Koneoppiminen voi uudistaa ensihoidon toimintamalleja” kerromme. Tutkimusmalli ei ole itsenäinen hoitopäätöksen tekijä.

Suuret kielimallit voivat auttaa tiedon käsittelyssä ja kliinisen työn tukena. Niiden käyttö diagnostiikassa vaatii luotettavuuden, turvallisuuden ja ammatillisen valvonnan arviointia.

Potilastiedon hallinta

Potilastietoihin on perinteisesti kuulunut esimerkiksi röntgen- ja muita kuvantamistutkimuksia, verikokeita sekä terveydenhuollon ammattilaisten kirjauksia.

Aineistoa voivat täydentää elintapatiedot, puettavien laitteiden mittaukset ja genomitieto. Mittausten laatu ja kliininen merkitys vaihtelevat.

Tekoäly voi auttaa kirjausten luonnostelussa ja eri tietolähteiden yhdistämisessä. Tietojen oikeellisuus on silti tarkistettava.

Hyödyllisten havaintojen tekeminen vaatii laadukasta, asianmukaisesti käsiteltyä tietoa ja menetelmien validointia. Aineiston yhdistäminen ei yksin takaa parempia hoitotuloksia.

Väestöaineistoista voidaan etsiä yhteyksiä sairauksien, elintapojen ja altistusten välillä. Tilastollinen yhteys ei sellaisenaan osoita syy-seuraussuhdetta.

Robotiikka

Robottiavusteinen kirurgia voi tukea tarkkaa työskentelyä ja kirurgin ergonomiaa. Hyödyt riippuvat toimenpiteestä ja osaamisesta; robotti ei yleensä toimi itsenäisenä kirurgina.

Lähde: Grand View Research

Etäohjatut leikkausrobotit voivat mahdollistaa työskentelyn pitkänkin matkan päästä, mutta yhteyksien luotettavuus, viive ja potilasturvallisuus ovat ratkaisevia. Alan yrityksiä käsittelemme kirjoituksessa “Viisi robottikirurgian osaketta”.

Edistyneet implantit

Teknologiaa sovelletaan myös proteeseihin, implantteihin ja kehon ulkopuolisiin tukilaitteisiin. Nämä ovat eri tuoteryhmiä, eivät kaikki elimistöön asennettavia implantteja.

Ulkoisia tukirankoja ja pehmeitä tukipukuja tutkitaan liikkumisen apuna. Esimerkkinä on kirjoituksemme “Itsenäisyyttä ja liikkuvuutta robotiikalla – miten tukipuvut voivat auttaa Parkinsonin tautia sairastavia?”.

Aivojen ja tietokoneiden välisiä rajapintoja kehittää esimerkiksi Neuralink. Ne voivat mahdollistaa tietokoneen tai muun laitteen ohjaamisen hermosignaalien avulla. Eri sovellusten turvallisuus ja käyttökelpoisuus on osoitettava erikseen.

Aivoimplantteja, tukirankoja ja proteeseja käsittelemme kirjoituksessa “Ihmiskehon toimintojen tukeminen antroboteilla, orgaanisilla transistoreilla, aivoimplanteilla ja muilla tekniikoilla”.

Tekoälyä lääkeaineiden etsinnässä hyödyntäviä yrityksiä

(Yritykset voivat käyttää tekoälytyökaluja ja esimerkiksi NVIDIAn (NVDA ) laskentalaitteistoa. Tässä keskitymme lääkekehityksen yrityksiin yleisten teknologiayritysten sijaan.)

1. Schrödinger, Inc.

Schrödinger kehittää fysiikkaan perustuvia laskentamalleja molekyylien suunnitteluun. Niillä pyritään tasapainottamaan esimerkiksi vaikutuksen voimakkuutta, liukoisuutta, puoliintumisaikaa ja valmistettavuutta.

Yritys yhdistää koneoppimista fysiikkapohjaiseen mallinnukseen. Schrödinger (SDGR ) on kuvannut esimerkin, jossa miljardin molekyylin joukosta rajattiin kahdeksan lupaavaa ehdokasta muutamassa päivässä. Laskennallinen valinta ei kuitenkaan yksin vahvista molekyylien kokeellisia ominaisuuksia, turvallisuutta tai tehoa.

Lähde: Schrodinger

Schrödinger ja Bayer ilmoittivat vuonna 2020 viisivuotisesta teknologiayhteistyöstä. Schrödingerin odotettiin saavan noin 10 miljoonaa euroa, ei dollaria. Tarkoituksena oli yhdistää yhtiöiden laskennallisia menetelmiä uusien molekyylien suunnitteluun.

Vuonna 2022 sovittiin myös yhteistyöstä Lillyn kanssa. Sopimukseen kuului ennakkomaksu sekä mahdollisuus enintään 425 miljoonan dollarin löytö-, kehitys- ja kaupallistamisvaiheisiin sidottuihin maksuihin. Koko summa ei ollut toteutunutta liikevaihtoa.

Yhteistyökumppaneihin on kuulunut myös Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb ja pienempiä lääkeyhtiöitä.

Aiemmista yhtiöesittelyistä poimitussa tilannekuvassa oli kahdeksan hanketta omassa lääkekehitysputkessa, joista kaksi vaiheen I tutkimuksissa. Kumppanuusohjelmia oli 23, joista viisi vaiheessa I ja kolme vaiheessa II. Hankkeet eivät ole sama asia kuin hyväksytyt tuotteet, ja määrät muuttuvat kehitystyön edetessä.

Lähde: Schrodinger

Yrityksellä oli jo liikevaihtoa, mutta se käytti varoja kasvuun sekä tutkimukseen ja kehitykseen eikä ollut vielä kannattava. Kassavarat voivat tukea toimintaa, mutta niiden riittävyys riippuu kulutuksesta, tuloista ja sitoumuksista; tappiollisuutta ei pidä sivuuttaa riskittömänä.

Schrödinger soveltaa laskennallista teknologiaansa myös lääkekehityksen ulkopuolella esimerkiksi kemikaalien, akkumateriaalien ja polymeerien tutkimukseen.

Lähde: Schrodinger

Uudet yhteistyöt ja teknologian soveltaminen uusiin käyttökohteisiin auttavat arvioimaan yrityksen kehitystä. Sopimuksen syntyminen ei kuitenkaan yksin vahvista lääkkeen kliinistä onnistumista tai sijoituksen tuottoa.

2. Exscientia

Exscientia käytti vuonna 2024 tekoälyä täsmähoitojen kehittämiseen. Sen ohjelmistot tukivat useita lääkeaineiden etsinnän vaiheita.

Lähde: Exscientia

Exscientian Precision Design AI suunnitteli molekyylejä valittuihin kohteisiin, joiden tunnistamiseen voitiin käyttää Precision Target AI -järjestelmää. Laskennalliset ehdotukset tarvitsevat silti kokeellista arviointia.

Yritys ilmoitti vertailuissaan jopa 70 prosenttia lyhyemmästä ajasta kohteen tunnistamisesta ehdokasmolekyyliin sekä 80 prosenttia paremmasta pääomatehokkuudesta. Nämä ovat yhtiön prosessivertailuja, eivät lupaus kaikkien lääkekehityshankkeiden vastaavista säästöistä.

Aika- ja kustannussäästöjä tavoiteltiin automatisoimalla kokeellista työtä, mukaan lukien “kattava robottiautomaatio koko kokeilusyklin aikana”.

Artikkelissa käytetyssä aiemmassa yhtiöesittelyssä oli neljä varhaisessa kliinisessä vaiheessa olevaa yhdistettä, pääosin syöpä- ja tulehdussairauksiin. Esitetty neljän miljardin dollarin potentiaali koski ehdollisia, ennen kaupallistamista mahdollisia välitavoitemaksuja, ei toteutunutta myyntiä.

Lähde: Exscientia

Yrityksellä oli yhteistyöhön liittyviä tuloja ja kassavaroja tutkimustyön rahoittamiseen. Arvio toimintavaran kestosta riippuu tulevista menoista ja maksujen toteutumisesta; se ei ole taattu usean vuoden rahoitus.

Exscientia yhdisti tekoälyavusteista lääkeaineiden suunnittelua ja täsmähoitojen tutkimusta. Yhteistyöt Merck KGaA:n, Sanofin ja Bristol Myers Squibbin eli BMS:n kanssa osoittivat teollista kiinnostusta. Alkuperäisen tekstin BMI oli virheellinen lyhenne; kumppanuudet eivät takaa kehityshankkeiden onnistumista.