Nobel-palkinnot

Sijoittaminen Nobel-palkittuihin läpimurtoihin – ohjattu evoluutio kemian ja lääketieteen työkaluna

mm
Julkaistu
Päivitetty
Lisää Securities.io suosikkilähteisiisi Google-palvelussa
Ilmoitus: Securities.io voi saada korvauksen, kun käytät arvioimiemme tuotteiden linkkejä. Tämä ei vaikuta toimituksellisiin arvioihimme. Emme ole rekisteröity sijoitusneuvoja; tämä ei ole sijoitusneuvontaa. Lue kumppanuusilmoituksemme.

Nobel-palkinnon historia

Nobelin palkinto on yksi tiedemaailman tunnetuimmista tunnustuksista. Sen perustana on Alfred Nobelin testamentti, jonka mukaan palkitaan ne, jotka ovat edellisen vuoden aikana eniten hyödyttäneet ihmiskuntaa. Palkinnot kattavat fysiikan, kemian, fysiologian tai lääketieteen, kirjallisuuden ja rauhantyön. Ruotsin keskuspankki perusti myöhemmin taloustieteen palkinnon Nobelin muistoksi.

Palkinnonsaajat valitsevat eri ruotsalaiset instituutiot sekä rauhanpalkinnon osalta Norjan Nobel-komitea.

Nobelin perintö

Tunnetun kertomuksen mukaan ranskalainen lehti julkaisi Alfred Nobelista ennenaikaisen kuolinilmoituksen hänen veljensä Ludvigin kuoltua ja kuvasi häntä ”kuoleman kauppiaaksi”. Kertomuksen yksityiskohdista ja vaikutuksesta testamenttiin ei kuitenkaan ole varmaa näyttöä.

Nobel keksi dynamiitin ja myöhemmin savuttoman ruudin ballistiitin. Dynamiitti ei ole savuton räjähde. Hän oli kemisti, insinööri ja keksijä, joka toimi myös ase- ja räjähdeteollisuudessa ja hankki Boforsin vuonna 1894. Testamentissaan hän määräsi suuren osan omaisuudestaan palkintojen rahoittamiseen.

Nobel-palkinto

Nobelin säätiö sijoittaa lahjoitetun omaisuuden palkintojen ja toimintansa rahoittamiseksi. Palkintoon kuuluvat mitali, kunniakirja ja rahasumma, joka oli vuonna 2024 yhteensä 11 miljoonaa Ruotsin kruunua kutakin täyttä palkintoa kohti.

Lähde: Britannica

Palkinto voidaan jakaa usean saajan kesken. Tieteellisissä palkinnoissa usein kaksi tai kolme tutkijaa on osallistunut samaan läpimurtoon yhdessä tai toisistaan riippumatta.

Palkinnoilla on tunnustettu sekä käytännön sovelluksia että perustutkimusta. Niitä on myönnetty esimerkiksi radioaktiivisuuden, antibioottien, röntgensäteiden ja PCR-menetelmän tutkimuksesta sekä Auringon energiantuotannon, elektronin varauksen, atomin rakenteen ja suprajuoksevuuden selvittämisestä.

Evoluutio työkaluna

Charles Darwinin vuonna 1859 julkaisema Lajien synty teki evoluutiosta biologian keskeisen selitysmallin. Luonnonvalinnassa periytyvät ominaisuudet vaikuttavat siihen, miten yksilöt selviytyvät ja lisääntyvät ympäristössään.

Darwinin jälkeen evoluution mekanismeja on opittu ymmärtämään tarkemmin. Siihen vaikuttavat esimerkiksi seuraavat tekijät:

Evoluutiossa populaation periytyvät ominaisuudet muuttuvat sukupolvien myötä. Luonnonvalinta suosii tietyissä oloissa lisääntymistä edistäviä ominaisuuksia, mutta kaikki muutos ei ole sopeutumista. Mutaatioita ei synny eliön tietoisesta pyrkimyksestä tiettyyn tavoitteeseen.

Evoluutio ei ole vain teoreettinen käsite. Ihmiset ovat pitkään hyödyntäneet periytyvää vaihtelua valitsemalla viljelykasveja ja kotieläimiä haluttujen ominaisuuksien perusteella.

Tuottavammat ravinnonlähteet auttoivat maatalousyhteiskuntia kehittymään. Jalostusta harjoitettiin siis kauan ennen evoluution mekanismien tieteellistä ymmärtämistä.

Lähde: Cell

Evoluutio voi myös vaikeuttaa tautien torjuntaa. Taudinaiheuttajien vaihtelu ja valinta voivat edistää leviämistä tai immuunipuolustuksen välttämistä. Antibioottien käyttö voi suosia vastustuskykyisiä bakteereja; resistenssi voi levitä myös geenien siirtyessä bakteerien välillä.

Evoluution ymmärtäminen on tutkijoille tärkeä työkalu. Vuoden 2018 kemian Nobel-palkinto myönnettiin sen hyödyntämisestä entsyymien ja vasta-aineiden kehittämisessä.

Frances H. Arnold sai puolet palkinnosta entsyymien ohjatun evoluution kehittämisestä. George P. Smith ja Sir Gregory P. Winter jakoivat toisen puolikkaan peptidien ja vasta-aineiden faaginäyttömenetelmästä. Näillä menetelmillä on kehitetty kemianteollisuuden prosesseja ja uusia lääkkeitä.

Lähde: Nobel Prize

Entsyymien voima

Monia elämää ylläpitäviä biokemiallisia reaktioita nopeuttavat entsyymit, jotka ovat useimmiten proteiineja.

Entsyymien kolmiulotteinen rakenne ja aktiivinen kohta mahdollistavat katalyysin eli kemiallisen reaktion nopeuttamisen. Osa tarvitsee metalli-ioneja tai muita kofaktoreita. Ne alentavat reaktion aktivoitumisenergiaa; ne eivät tee termodynaamisesti mahdottomasta reaktiosta mahdollista.

Lähde: Ducksters

Esimerkiksi eräät bakteerit muuttavat ilmakehän typpeä ammoniakiksi biologisessa typensidonnassa.

Teollisessa Haber–Bosch-prosessissa ammoniakkia valmistetaan korkeassa lämpötilassa ja paineessa. Prosessi kuluttaa runsaasti energiaa ja tarvitsee myös vedyn raaka-aineeksi.

Entsyymejä on käytetty teollisuudessa vuosikymmeniä, koska ne voivat mahdollistaa tehokkaita reaktioita suhteellisen miedoissa oloissa.

Aluksi hyödynnettiin kokonaisia mikro-organismeja, esimerkiksi hiivoja käymisessä. Myöhemmin käyttöön tulivat myös eristetyt entsyymit. Frances Arnold ryhtyi kehittämään luonnon entsyymejä paremmin ihmisen tarpeisiin soveltuviksi.

Evoluution käyttäminen uusien entsyymien luomiseen

Arnoldin varhaisessa työssä muokattiin subtilisiiniä, jota käytetään esimerkiksi pesuaineissa ja teollisissa prosesseissa. Tavoitteena oli saada tavallisesti vesiliuoksessa toimiva entsyymi toimimaan myös dimetyyliformamidia eli DMF:ää sisältävässä liuoksessa. Orgaaninen liuotin voi häiritä proteiinien rakennetta ja toimintaa.

Arnold loi entsyymiä koodaavaan geeniin mutaatioita ja tuotti muunnoksia bakteereissa. Hän mittasi subtilisiinimuunnosten aktiivisuutta 35-prosenttisessa DMF-liuoksessa, valitsi toimivimmat ja käytti niitä seuraavan mutaatiokierroksen lähtökohtana.

Jo kahden muokkaus- ja valintakierroksen jälkeen löytyi subtilisiinimuunnos, joka toimi paremmin DMF:ää sisältävässä liuoksessa kuin vedessä.

Kolmannella kierroksella löytynyt muunnos toimi 256 kertaa paremmin DMF:ssä kuin alkuperäinen entsyymi.

Lähde: Nobel Prize

Hyödyllisiä mutaatioyhdistelmiä ei voitu luotettavasti ennustaa etukäteen. Ohjattu evoluutio yhdistää suuren muunnosjoukon tuottamisen, aktiivisuuden mittaamisen ja parhaiden muunnosten valinnan.

Menetelmä jäljittelee evoluution periaatteita laboratoriossa ja nopeuttaa haluttujen ominaisuuksien kehittämistä. Sitä hyödynnetään räätälöityjen entsyymien valmistuksessa esimerkiksi lääke-, kemian- ja bioteknologiateollisuuteen.

Uusien entsymaattisten katalyyttien luominen

Arnold kehitti myös entsyymejä katalysoimaan reaktioita, joita niiden luonnollinen tehtävä ei edellytä. Ohjattu evoluutio tarvitsee kuitenkin lähtökohdaksi edes heikon, mitattavissa olevan aktiivisuuden, jota voidaan valinnalla vahvistaa.

Tutkimusryhmä etsi ja muokkasi entsyymejä, joiden katalyyttinen rakenne voisi soveltua myös uusiin, teollisesti hyödyllisiin reaktioihin.

Kun entsyymillä havaittiin heikko sivuaktiivisuus tavoitellussa reaktiossa, sitä voitiin kehittää toistuvilla mutaatio- ja valintakierroksilla. Tällaista kykyä katalysoida useita reaktioita kutsutaan entsyymin katalyyttiseksi promiskuiteetiksi.

Lähde: Nobel Prize

Uusi biokemia

Arnoldin ryhmä laajensi entsyymikatalyysin myös sellaisiin reaktioihin, joita ei tunneta luonnollisista aineenvaihduntareiteistä.

Rhodothermus marinus -bakteerin sytokromi c:llä havaittiin heikko kyky katalysoida hiili–pii-sidoksen muodostumista. Tätä sivuaktiivisuutta voitiin käyttää ohjatun evoluution lähtökohtana.

Hiili–pii-sidoksia esiintyy ihmisen valmistamissa organopiiyhdisteissä, joita käytetään esimerkiksi lääke- ja materiaalikemiassa. Niiden muodostumista ei tunneta luonnollisista biologisista reiteistä. Tämä ei tarkoita, etteivätkö eliöt käyttäisi piitä lainkaan.

Useiden valintakierrosten jälkeen entsyymin aktiivisuus kyseisessä hiili–pii-sidoksen muodostusreaktiossa oli noin 40-kertainen lähtöentsyymiin verrattuna. Sen kiertoluku oli noin 15-kertainen saman reaktion parhaaseen tuolloin tunnettuun synteettiseen katalyyttiin verrattuna. Vertailut koskevat kyseisiä koeolosuhteita.

Ohjattua evoluutiota voidaan hyödyntää myös enantioselektiivisissä reaktioissa. Enantiomeerit ovat molekyylin peilikuvamuotoja, jotka voivat vaikuttaa biologisesti eri tavoin.

Ohjatun evoluution entsyymien edut

Kun halutaan vain toinen molekyylin peilikuvamuodoista, enantioselektiivinen entsyymi voi parantaa saantoa ja vähentää erottelun tarvetta.

Entsyymiprosessit voivat joissakin tapauksissa vähentää haitallisten metallikatalyyttien tai orgaanisten liuottimien käyttöä. Hyödyt riippuvat kuitenkin prosessista, eivätkä kaikki entsyymit ole metallittomia.

Geneettisen tutkimuksen edistäminen

1980-luvulla muut tutkijat kehittivät menetelmiä geenien ja proteiinien välisten yhteyksien tutkimiseen.

Keskeinen haaste oli tunnistaa tunnetun proteiinin geeni. Laajoja genomisekvenssejä ja nykyisiä analyysityökaluja ei vielä ollut käytettävissä.

George P. Smith työskenteli bakteriofagien eli bakteereja infektoivien virusten parissa. Faageja voidaan kasvattaa bakteereissa ja niiden perimää muokata.

Smith liitti vieraita DNA-jaksoja faagin kuoriproteiinia koodaavaan geeniin. Näin kyseisen jakson koodaama peptidi tai proteiinifragmentti voitiin saada näkyviin faagin pinnalle.

Lähde: Nobel Prize

Vasta-aineilla voitiin valita faageja, joiden pinnalla oli haluttu proteiinifragmentti. Samassa hiukkasessa oleva DNA paljasti fragmentin koodaavan sekvenssin. Menetelmä yhdisti siis havaittavan ominaisuuden ja sitä koodaavan perimän.

Menetelmän nimeksi tuli faaginäyttö eli phage display.

Faaginäytöstä tuli tärkeä molekyylibiologian työkalu. Gregory Winterin työ laajensi sen käyttöä terapeuttisten vasta-aineiden kehittämiseen.

Vasta-aineiden evoluutio

Vaihtelu ja valinta ovat keskeisiä myös immuunijärjestelmän vasta-ainevasteessa.

B-solut tuottavat vasta-aineiden monimuotoisuutta muun muassa geenijaksojen uudelleenjärjestelyllä ja myöhemmillä mutaatioilla. Sietokykymekanismit rajoittavat elimistön omiin rakenteisiin kohdistuvia vasteita, mutta eivät estä kaikkia autoimmuunitauteja. Laaja vasta-ainevalikoima auttaa tunnistamaan erilaisia kohteita, mutta ei takaa tehokasta vasta-ainetta jokaista taudinaiheuttajaa vastaan.

Kohteeseen sitoutuvat B-solut voivat lisääntyä ja niiden vasta-aineiden sitoutumisominaisuudet kehittyä edelleen. Vasta-aineita tuotettiin myös immunisoimalla hiiriä halutulla kohteella. Hiiriperäisten vasta-aineiden käyttö ihmisillä aiheutti kuitenkin ongelmia.

Ihmisen immuunijärjestelmä saattoi tunnistaa hiiren vasta-aineet vieraiksi, mikä rajoitti niiden tehoa ja käyttöä.

Faaginäytön ja ohjatun evoluution yhdistäminen

Gregory Winter sovelsi faaginäyttöä vasta-ainefragmenttien kehittämiseen.

Hän osoitti, että faagin pinnalla voidaan esittää vasta-aineen kohteeseen sitoutuva fragmentti. Menetelmällä rakennettiin hyvin suuria kirjastoja erilaisista vasta-ainefragmenteista.

Kirjastosta valittiin faagit, joiden vasta-ainefragmentti sitoutui haluttuun kohteeseen. Sekvenssien muuntelulla ja uusilla valintakierroksilla sitoutumista voitiin parantaa.

Seuraaville kierroksille valittiin parhaiten sitoutuvat fragmentit. Näin kohdeproteiiniin voimakkaasti sitoutuvia vasta-aineita voitiin kehittää laboratoriossa.

Vuoteen 1994 mennessä Winterin ryhmä oli kehittänyt tällä tavalla vasta-aineita, jotka sitoutuivat syöpäsoluihin tarkasti.

Uudet hoitovaihtoehdot

Winter oli mukana perustamassa Cambridge Antibody Technology -yhtiötä viemään teknologiaa lääkekehitykseen.

Vuonna 2002 hyväksyttiin adalimumabi, ensimmäinen faaginäytön avulla kehitetty täysin ihmisen vasta-ainesekvenssiin perustuva hoitava vasta-aine. Sen kauppanimi on Humira, ja sitä markkinoi nykyisin AbbVie (ABBV ). Adalimumabi sitoutuu tulehdusvälittäjä TNF-α:aan. Sitä käytetään muun muassa nivelreuman, psoriaasin ja tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa.

Humiran maailmanlaajuinen liikevaihto oli AbbVielle noin 20,7 miljardia dollaria vuonna 2021. Myöhemmin biosimilaarien kilpailu on vaikuttanut sen myyntiin. Biosimilaari on biologisen vertailulääkkeen kanssa erittäin samankaltainen lääke, eikä sitä pidä rinnastaa suoraan pienimolekyylisen lääkkeen geneeriseen kopioon. AstraZeneca (AZN ) osti Cambridge Antibody Technologyn vuonna 2006 noin 702 miljoonalla punnalla.

Faaginäyttöä käytetään myös muiden vasta-ainepohjaisten hoitojen kehittämiseen esimerkiksi tulehdussairauksiin, autoimmuunitauteihin, toksiinien neutralointiin ja syövän hoitoon.

Sijoittaminen ohjattuun evoluutioon

Ohjattuun evoluutioon ja faaginäyttöön liittyviä kaupallisia sovelluksia ovat esimerkiksi vasta-ainelääkkeet ja teolliset entsyymikatalyytit. Faaginäyttö ei ole sama asia kuin bakteriofageilla toteutettava faagihoito.

Alan yritysten osakkeita voi ostaa välittäjien kautta. Sivustolla securities.io on välittäjävertailuja esimerkiksi Yhdysvalloissa, Kanadassa, Australiassa, Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja monissa muissa maissa.

Yksittäisten yhtiöiden sijaan voi tutustua bioteknologiaan liittyviin ETF-rahastoihin, kuten WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) tai First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT). Rahastot voivat hajauttaa yhtiökohtaista riskiä, mutta niihin liittyy edelleen markkina- ja toimialariskiä.

Entsyymejä ja vasta-aineita kehittäviä yrityksiä

1. Codexis

CDXS Hintakaavio

Codexis keskittyy entsyymien kehittämiseen. Nämä katalyytit nopeuttavat kemiallisia reaktioita, jotka olisivat ilman niitä hyvin hitaita käytetyissä olosuhteissa.

Yhtiö pyrkii korvaamaan ja täydentämään perinteisiä kemiallisia valmistusprosesseja entsyymikatalyysillä.

Codexis hyödyntää muun muassa koneoppimista entsyymimuunnosten suunnittelussa ja seulonnassa. Kehitettäviä ominaisuuksia ovat esimerkiksi aktiivisuus, valikoivuus, stabiilisuus ja tuotettavuus.

Entsyymejä kehitetään ohjatulla evoluutiolla CodeEvolver-alustan avulla.

Lähde: Nature

Yhtiö tarjoaa räätälöityjä entsyymejä esimerkiksi teollisuuden ja lääketeollisuuden käyttöön.

Yhtiön toimintaan ovat kuuluneet seuraavat alueet:

  • Bioterapeuttinen tutkimus. Codexis ilmoitti kuitenkin jo heinäkuussa 2023 lopettavansa prekliinisen bioterapeuttisen tutkimuksensa ja selvittävänsä omaisuuserien hyödyntämistä muilla tavoilla.
  • Biotieteiden työkalut, erityisesti nukleiinihappojen kuten DNA:n ja RNA:n synteesissä tarvittavat entsyymit.
  • Lääkkeiden valmistusprosessien kehittäminen ja tehostaminen.

Vuonna 2024 yhtiön keskeinen kehityshanke oli ECO Synthesis -alusta RNA-lääkkeiden, muun muassa siRNA-valmisteiden, entsymaattiseen tuotantoon. Teknologia oli kehitysvaiheessa, joten sen laajamittainen kaupallinen toteutus ei ollut vielä varmaa.

Lähde: Codexis

Entsyymituotteet sekä tutkimus-, kehitys- ja lisensointitulot muodostavat liiketoiminnan perustan. Yhtiö tavoittelee kasvua lääketeollisuuden valmistusratkaisuissa ja RNA-teknologiassa, mutta asiakashankinta ja teknologian kaupallistaminen sisältävät epävarmuuksia.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Hintakaavio

Ginkgo Bioworks kehittää mikro-organismeja ja biologisia järjestelmiä asiakkaiden tarpeisiin. Sovelluksia on esimerkiksi lääketieteessä, teollisuudessa ja materiaalien valmistuksessa.

Yhtiöllä on myös bioturvallisuusliiketoimintaa, jonka kysyntä kasvoi koronapandemian aikana.

Sen suunnittelu- ja seulontamenetelmissä voidaan hyödyntää myös ohjattua evoluutiota. Kaikki hankkeet eivät kuitenkaan perustu samaan tekniikkaan.

Ginkgo Bioworks (DNA ) on ilmoittanut tutkimushankkeista ja yhteistyöstä monilla aloilla:

Yhtiön tulomalli voi sisältää kehitysmaksuja sekä myöhempiä virstanpylväs- ja rojaltimaksuja. Ehdot vaihtelevat sopimuksittain, eivätkä ehdolliset enimmäissummat ole taattua liikevaihtoa.

Ilmoitettuihin yhteistyöhankkeisiin kuuluvat esimerkiksi:

Ginkgolla on yhteistyötä myös maatalouden ja teollisen bioteknologian toimijoiden kanssa, kuten Bayerin, Cargillin, Syngentan, Cortevan ja ADM:n. Hankkeiden tavoitteet ja kaupallinen eteneminen vaihtelevat.

Ginkgon osaaminen geneettisten sekvenssien ja organismien suunnittelussa, seulonnassa sekä bioturvallisuusseurannassa voi palvella erilaisia bioteknologian sovelluksia.

Palveluntarjoajana yhtiö voi hyötyä alan kehityksestä. Kasvu riippuu kuitenkin asiakkaiden kysynnästä, hankkeiden onnistumisesta ja toiminnan kannattavuudesta.

mm

Jonathan on entinen biokemian tutkija, joka on työskennellyt geneettisen analyysin ja kliinisten kokeiden parissa. Hän on nyt osakeanalyytikko ja rahoituskirjoittaja, jonka keskittyminen on innovaatioihin, markkinasykleihin ja geopoliittisiin asioihin julkaisussaan 'The Eurasian Century'.