Monoklonaliset vasta-aineet: Alkuperäinen tarkkuushoito

Perinteinen lääkekehityksen lähestymistapa

Uusien lääkeaineiksi soveltuvien kemiallisten molekyylien etsiminen on ollut lääketutkimuksen keskeinen osa. Tavoitteena on löytää yhdisteitä, jotka vaikuttavat elimistön ja solujen biologisiin prosesseihin.

Lähestymistapa tuotti merkittäviä lääketieteellisiä ja kaupallisia onnistumisia, kuten antibiootit. Perinteinen lääkintä ja luonto tarjosivat lähteitä vaikuttaville molekyyleille.

Vähitellen tarvittiin yhä enemmän täysin uusia molekyylejä sekä runsaasti yrityksiä ja erehdyksiä. Jopa 10 000 ehdokasmolekyylin tutkiminen yhden uuden lääkkeen löytämiseksi on suuntaa antava esimerkki prosessin työläydestä ja kustannuksista, ei jokaista hoitoa koskeva vakiosuhde.

Kirjoittaja kuvaa lähestymistapaa yksinkertaistaen ratkaisuksi, joka etsii ongelmaa: ensin tutkitaan kemiallista yhdistettä ja sitten sen vaikutusta ja turvallisuutta elimistössä. Perinteiseen lääkekehitykseen kuuluu kuitenkin myös kohdennettua tutkimusta.

Lähde: Miksi 90 % kliinisestä lääkekehityksestä epäonnistuu ja miten sitä voidaan parantaa?

Osa lääkkeistä lievittää ensisijaisesti oireita. Kipulääke voi vähentää kipusignaalia poistamatta kivun syytä. Tämä ei koske kaikkia tavanomaisia lääkkeitä, kuten antibiootit osoittavat. Historiallisesti syöpäsoluja osattiin tunnistaa ja tuhota ennen kuin monia syövän molekyylitason syitä ymmärrettiin.

Kun sairauden mekanismeja tunnettiin huonosti, hoitoja etsittiin enemmän kokemusperäisesti, tavoitteena löytää jotakin toimivaa.

Vaikuttavalla molekyylillä voi olla useita biokemiallisia vaikutuksia. Esimerkiksi keuhkoihin kohdistuvan toivotun vaikutuksen lisäksi aine voi vaikuttaa sydämeen, maksaan tai aivoihin.

Tämä on yksi syy lääkkeiden mahdollisiin haittavaikutuksiin: vaikuttava aine ei aina tuota vain toivottua vaikutusta.

Täsmähoidot: uusi lähestymistapa

Nykylääketiede hyödyntää yhä enemmän täsmähoitoja. Biologian syvempi ymmärtäminen auttaa tunnistamaan sairauden mekanismin ja kehittämään siihen kohdistuvan hoidon.

Ajatus ei ole uusi, mutta genomiikan kehitys on vauhdittanut uusien hoitokohteiden tunnistamista ja tiettyjen proteiinien suunnittelua.

ARK Investin arvion mukaan täsmähoitoihin keskittyvien yritysten yhteenlaskettu yritysarvo oli vuonna 2022 noin 500 miljardia dollaria. Luku ei tarkoittanut hoitojen vuotuista myyntiä. Täsmähoidot olivat jo tärkeä lääkealan kasvukohde.

Monoklonaaliset vasta-aineet ovat merkittävä täsmähoitojen ryhmä. Vuonna 2021 FDA hyväksyi 100^. monoklonaaliseen vasta-aineeseen perustuvan hoidon. Artikkelin mukaan yhdeksän maailman kahdestakymmenestä myydyimmästä hoitotuotteesta oli monoklonaalisia vasta-aineita; kyse oli tuolloisesta luokituksesta.

Biologinen täsmäohjus

Monet lääkeaineet ja biologiset molekyylit voivat vaikuttaa useisiin biologisiin kohteisiin.

Vasta-aineet tunnistavat antigeenien tiettyjä osia eli epitooppeja. Tämä valikoivuus auttaa puolustusjärjestelmää kohdistamaan toimintansa taudinaiheuttajiin ja voi aktivoida muita immuunimekanismeja. Se ei sulje pois kaikkia ristireaktioita tai haittavaikutuksia.

Immuunivaste antigeeniä vastaan voi sisältää useita B-soluklooneja ja tuottaa polyklonaalisen vasta-aineseoksen. Monoklonaaliset vasta-aineet ovat peräisin yhdestä B-solukloonista tai niitä tuotetaan vastaavilla yhdistelmä-DNA-menetelmillä; ne tunnistavat saman epitoopin.

Monoklonaalisia vasta-aineita käytetään paljon syövän hoidossa, mutta myös monissa muissa sairauksissa:

• Elinsiirteen hyljintä.
• Tulehdus- ja autoimmuunisairaudet, mukaan lukien allergiat.
• Infektiot, mukaan lukien COVID-19.
• Osteoporoosi.
• Silmäsairaudet.
• Migreenit.
• Korkea kolesteroli.
• Hermoston häiriöt.

Monoklonaalisia vasta-aineita käytetään myös diagnostiikassa ja biologisessa tutkimuksessa.

Lisätietoja on tieteellisessä julkaisussa ”Monoklonaalisten vasta-aineiden teknologinen kehitys”.

Monoklonaalisia vasta-aineita kehittävät yritykset

Monoklonaaliset hoidot muodostavat kasvavan osan suurten lääkeyritysten, kuten Novartiksen, Sanofin (SNW.DE ) (SNY ), GSK:n, Merckin, Eli Lillyn ja AstraZenecan, tuotevalikoimasta. Koska ne toimivat laajasti myös muilla alueilla, tässä tarkastellaan yrityksiä, joille vasta-aineet ovat keskeinen liiketoiminta.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Hintakaavio

Regeneronin tärkeisiin tuotteisiin kuuluu Dupixent, tiettyihin tulehdussairauksiin käytettävä monoklonaalinen vasta-aine, jota kehitetään ja myydään yhdessä Sanofin kanssa. Lisäksi yhtiö myy Libtayo-valmistetta, syövän hoitoon käytettävää monoklonaalista vasta-ainetta, joka oli saanut hyväksynnän uuteen käyttöaiheeseen. Regeneron hankki Libtayon yksinomaiset maailmanlaajuiset oikeudet Sanofilta heinäkuussa 2022. Eylea on fuusioproteiiniin perustuva silmähoito, ei monoklonaalinen vasta-aine.

Vuoden 2023 artikkeli kuvasi laajaa kehitysvalikoimaa yhdeksällä hoitoalueella: kahdeksan ehdokasta vaiheessa III, kaksitoista vaiheessa II ja kaksikymmentäkaksi vaiheessa I. Näistä 42 ohjelmasta 22 kuvattiin monoklonaalisiksi ja 13 bispesifisiksi vasta-aineiksi. Kyse oli tuolloisista ohjelmista, ei välttämättä 42 erillisestä kliinisestä tutkimuksesta.

Regeneronin liikevaihto kasvoi vuoden 2023 toisella neljänneksellä 11 % vuodentakaisesta. Libtayon maailmanlaajuinen nettomyynti kasvoi 49 %.

Lähde: Regeneron

Dupixentin maailmanlaajuinen nettomyynti, jonka Sanofi kirjaa, kasvoi vuoden 2023 toisella neljänneksellä 33 % vuodentakaisesta. Kasvua tukivat hyväksyttyjen käyttötarkoitusten laajennukset.

Vasta-ainehoitojen menestys auttoi Regeneronia kasvamaan biotekniikan aloitusyrityksestä suureksi lääkeyhtiöksi. Vuoden 2023 artikkeli kuvasi sen etenevän kohti 100 miljardin dollarin markkina-arvoa. Vasta-aineet olivat keskeisiä tutkimuksessa ja kehityksessä, mutta aiemmat onnistumiset eivät takaa tulevia tuloksia.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi on suuri kiinalainen sopimusvalmistaja ja CRDMO-mallin edelläkävijä. Malli lisää tutkimuspalvelut sopimuskehitykseen ja -valmistukseen. Se laajentaa CDMO-yritysten roolia, mutta ei tee niistä omia lääkkeitä markkinoivia lääkeyhtiöitä.

Lisätietoja CMO-yrityksistä artikkelissa ”Viisi sopimusvalmistajien (CMO) osaketta — lokakuu 2023”.

WuXi solmi tammikuussa 2023 GSK:n kanssa lisenssisopimuksen enintään neljästä vasta-aineesta: 40 miljoonan dollarin ennakkomaksu sekä enintään 1,46 miljardia dollaria tutkimus-, kehitys-, viranomais- ja kaupallisista välitavoitteista, lisäksi porrastettuja myyntirojalteja. Välitavoitemaksut olivat ehdollisia, eivät taattuja rojaltituloja.

Vuoden 2023 ensimmäisen puoliskon esityksessä monoklonaaliset vasta-aineet olivat WuXin suurin hankeryhmä: 284 yhteensä 621 hankkeesta. Toiseksi suurin ryhmä oli bispesifiset vasta-aineet.

Lähde: Wuxi Biologics

Tuolloisen esityksen mukaan 54 % liikevaihdosta tuli Pohjois-Amerikasta. Loput tulivat Kiinasta ja Euroopasta, joista Euroopassa suhteellinen kasvu oli nopeinta.

Yhtenäisten kehitys- ja valmistushankkeiden määrä kasvoi vuoden 2016 luvusta 103 vuoden 2022 lukuun 588.

WuXi saavutti ensimmäisen kerran positiivisen vapaan kassavirran vuonna 2022: 85,4 miljoonaa juania. Liiketoiminnan kassavirta oli 5 541,7 miljoonaa juania ja orgaaniset investointimenot 5 456,3 miljoonaa juania.

Lähde: Wuxi Biologics

WuXi keskittyy kasvavaan biologisten lääkkeiden alueeseen, erityisesti monoklonaalisiin vasta-aineisiin. Sijoittajien on ymmärrettävä CRDMO-mallin edut ja rajoitteet. Tulevaisuudennäkymiin kuului myös hankkeiden laajentaminen Euroopassa ja mahdollisesti muissa Aasian maissa.

WuXi Biologics tarjoaa sijoitusaltistusta vasta-aineiden kehitykseen ja valmistukseen asiakkaiden toimeksiannosta. Uusien lääkkeiden suora kaupallistaminen riippuu vahvasti kliinisistä tuloksista, mutta myös WuXin malliin liittyy asiakas-, hanke- ja kapasiteettiriskejä.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) on eurooppalainen lääkeyritys.

Tuolloisessa myyntijakaumassa lähes puolet UCB:n myynnistä tuli CIMZIA-vasta-aineesta, jota käytetään useisiin autoimmuunisairauksiin. Toinen suuri alue oli neurologia, kuvassa sinisellä, jossa etenkin epilepsialääkkeet Keppra, BRIVIACT ja VIMPAT muodostivat valtaosan myynnistä.

Lähde: UCB

Vuoden 2023 artikkeli esitteli seuraavat uudet lääkkeet:

• Fintepla (fenfluramiini) Dravetin oireyhtymään / Lennox‑Gastautin oireyhtymään, molemmat harvinaiset epilepsian muodot.
• Evenity, osteoporoosin hoitoon käytettävä monoklonaalinen vasta-aine.
• Bimzelx, psoriaasin hoitoon käytettävä monoklonaalinen vasta-aine.
• Rystiggo, yleistyneen myasthenia gravis -hermo-lihassairauden hoitoon käytettävä monoklonaalinen vasta-aine.

Heinäkuun 2023 esityksessä UCB kertoi Evenityn potilasosuuden lähestyvän yli 30:tä prosenttia luun muodostusta edistävien lääkkeiden markkinalla maakohtaisesti kaksi vuotta lanseerauksen jälkeen. Bimzelxin osuus uusista IL-17-tuotteiden psoriaasiresepteistä oli yli kolmannes. Luvut eivät koskeneet kaikkia osteoporoosi- tai psoriaasihoitoja.

Artikkeli kuvasi kolme muuta vasta-aine-ehdokasta viidessä kehityskäyttöaiheessa, kaikkiaan yhdentoista ohjelman joukossa. UCB:n vuoden 2023 puolivuotiskatsauksessa oli viisi vaiheen III ohjelmaa, neljä vaiheen II ohjelmaa ja kaksi vaiheen Ib ohjelmaa. Vuodelle 2024 odotetut päätulokset tai hakemukset olivat tuolloisia odotuksia, eivät hyväksyntöjä.

Lähde: UCB

UCB:llä on osaamista epilepsian hoidossa sekä kokemusta monoklonaalisten hoitojen kehittämisestä esimerkiksi autoimmuunisairauksiin ja osteoporoosiin.

Vuoden 2023 artikkeli näki uudet lanseeraukset mahdollisena käänteenä vanhenevan tuotevalikoiman aiheuttamien paineiden jälkeen. Se vertasi tuolloista osakekurssia vuoden 2014 tasoon ja esitti, että jatkuva liikevaihdon kasvu voisi merkitä aliarvostusta. Kyse oli historiallisesta sijoitusnäkemyksestä.

Jos vaiheen III ehdokkaat saisivat hyväksynnän ja menestyisivät kaupallisesti, ne voisivat artikkelin mukaan tukea uutta kestävän kasvun jaksoa.

4. Abcam plc

Hyödyllisten uusien vasta-aineiden löytäminen ja kehittäminen on teknisesti vaativaa. Abcam tarjoaa siihen useita erikoistuneita alustoja.

Yritys palvelee biotieteiden alaa tarjoamalla vasta-ainekehitystä, CRISPR-geenimuokkausta, yhdistelmäproteiini-alustoja ja vasta-aineiden merkintätekniikoita.

Vuoden 2023 esityksessään Abcam kertoi 29 000 tutkimusvasta-aineen valikoimasta. Sen mukaan tuotteita mainittiin yli 20 prosentissa vasta-ainetutkimuksen julkaisuista ja vähintään yksi tuote yli puolessa biotieteiden tutkimusjulkaisuista. Luvut olivat yrityksen julkaisumittareita, eivät myyntiosuuksia.

Lähde: Abcam

Abcam kertoi yli 450 diagnostiseen käyttöön validoidusta vasta-aineesta sekä yli 20 tuotteesta kumppanien FDA-hyväksytyissä sovelluksissa tai kliinisissä tutkimuksissa. Kaneista tuotetuilla vasta-aineilla voi olla hiiristä tuotettuihin verrattuna sitoutumisvoimaan ja kohdentumiseen liittyviä etuja vasta-aineen ja sovelluksen mukaan (ks. ”RabMAb-vasta-aineiden edut”).

Elokuussa 2023 ilmoitettiin sopimuksesta, jolla Danaher Corporation (DHR ) (DHR) ostaisi Abcamin 24 dollarilla osakkeelta. Artikkelin kirjoitushetkellä kauppa oli kesken ja tarjous ylitti tuolloisen osakekurssin. Artikkeli kuvasi Danaherin biotieteiden liiketoimintaa ja osakekurssin noin kaksikymmenkertaistumista vuodesta 2000; kyse oli historiallisesta vertailusta.

DHR Hintakaavio

Artikkeli arvioi Abcamin säilyvän keskeisenä vasta-ainetoimittajana biotieteiden tutkimukselle sekä diagnostisten ja terapeuttisten sovellusten kehitykselle. Kaupan toteutuessa osakkaat saisivat sovitun hinnan ja voisivat halutessaan sijoittaa rahat uudelleen. Tarjoushinnan ja pörssikurssin erotus ei ollut varmaa voittoa kaupan ollessa kesken.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Hintakaavio

Ultragenyx kehittää lääkkeitä ja hoitoja harvinaisiin sairauksiin. Vuoden 2023 artikkeli kehui sen hyväksyntähistoriaa ja vertasi sitä suuriin toimijoihin, kuten Genzymeen, jonka Sanofi osti vuonna 2011 noin 20 miljardilla dollarilla. Historiallinen vertailu ei takaa tulevia hyväksyntöjä.

Lähde: Ultragenyx

Mepsevii on entsyymikorvaushoito ja Dojolvi pienimolekyylinen lääke, eivät monoklonaalisia vasta-aineita. Vuonna 2023 Ultragenyxillä oli kaksi hyväksyttyä vasta-ainetta: Crysvita kahteen harvinaiseen sairauteen ja Evkeeza homotsygoottiseen familiaaliseen hyperkolesterolemiaan. Kyse oli kolmesta käyttöaiheesta, ei kolmesta eri vasta-aineesta. Setrusumabia tutkittiin vaiheen II/III tutkimuksessa. Artikkeli kuvasi lisäksi kuusi geeniterapiaohjelmaa, joista kolme vaiheessa III, ja kaksi mRNA-ohjelmaa tuolloisena kehitysvalikoimana.

Lähde: Ultragenyx

Vuoden 2023 artikkeli kertoi Ultragenyxin tavoittelevan positiivista kassavirtaa vuoteen 2026 mennessä ja liikevaihdon yli kolminkertaistumista. Kyse oli tuolloin raportoidusta odotuksesta, ei saavutetusta tuloksesta. Tutkimus- ja kehityskustannukset pitivät yrityksen tappiollisena, ja osakekurssi oli laskenut vuoden 2021 huipusta biotekniikka-alan heikossa markkinatilanteessa.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Hintakaavio

MacroGenics (MGNX ) on biotekniikkayritys, joka kehittää syövän vasta-ainehoitoja. Sillä on hyväksytty rintasyöpälääke Margenza.

Yritys on kehittänyt kolme teknologia-alustaa ja tavoittelee niillä parempaa tehoa ja vähäisempää toksisuutta kuin nykyisillä monoklonaalisilla syöpähoidoilla.

Lähde: MacroGenics

Vuoden 2023 artikkelin kuvauksessa useimmat tutkimus- ja kehitysohjelmat olivat kliinisessä vaiheessa I tai II ja kaksi molekyyliä prekliinisessä vaiheessa.

MacroGenicsin alkuperäisiin Gilead-sopimukseen vuodelta 2022 ja Incyte-sopimukseen vuodelta 2017 sisältyivät 60 ja 150 miljoonan dollarin ennakkomaksut, yhteensä 210 miljoonaa. Lisämaksujen alkuperäiset enimmäismäärät olivat 1,7 miljardia ja 750 miljoonaa dollaria, yhteensä 2,45 miljardia, sekä erilliset porrastetut myyntirojaltit. Nämä ovat historiallisia ehdollisia sopimusrajoja, eivät jo saatuja tuloja tai nykyinen jäljellä oleva saatava. Synaffix on eri asia: MacroGenics lisensoi sen teknologiaa ja maksaa Synaffixille, eikä saa siltä näitä kumppanuustuloja.

MacroGenics osallistui myös TZIELDin (teplitsumabi) kehittämiseen. Tämä monoklonaalinen vasta-aine hyväksyttiin vuonna 2022 viivästyttämään tyypin 1 diabeteksen vaiheen 3 puhkeamista soveltuvilla vaiheen 2 potilailla. Maaliskuussa 2023 MacroGenics myi osan rojaltioikeuksistaan DRI:lle 100 miljoonalla dollarilla. Sanofi osti oikeudet myöhemmin DRI:ltä 210 miljoonalla dollarilla; tätä summaa ei maksettu MacroGenicsille. Heinäkuussa 2023 saavutettiin lisäksi 50 miljoonan dollarin välitavoite MacroGenicsin hyväksi. Muita ehdollisia välitavoitemaksuja ja rajattua rojaltiosuutta jäi mahdolliseksi; artikkeli mainitsi tuolloin enintään 380 miljoonan dollarin mahdolliset tulevat maksut.

Lähde: MacroGenics

MacroGenicsin oli edistettävä tutkimus- ja kehitysohjelmiaan rahoituksensa tukemiseksi. Artikkeli kuvasi sitä korkean riskin ja mahdollisesti suuren tuoton sijoitukseksi: onnistuminen oli epävarmaa, mutta voisi kasvattaa yrityksen arvostusta huomattavasti.