Monoklonaliset vasta-aineet: Alkuperäinen tarkkuushoito

Vanha terapeuttinen menetelmä

Until recently, most of the pharmaceutical industry has been focused on finding new chemical molecules that could be used as drugs. The idea is to find chemical compounds affecting the body and cells.

Aluksi tämä toimi todella hyvin, kun löydettiin lääketieteellisiä (ja kaupallisia) ihmeitä, kuten antibiootteja ja muita voimakkaita ja tuottoisia tuotteita. Tämä johtui siitä, että lääkeala pystyi luottamaan perinteiseen lääketieteeseen ja luontoon toimittamaan aktiivisia molekyylejä.

Vähitellen heidän täytyi löytää täysin uusia molekyylejä. Tämä merkitsi paljon kokeiluja ja erehdyksiä. Yleisesti ottaen yhden lääketieteellisen hoidon tunnistaminen voi vaatia jopa 10 000 ehdokasmolekyyliä. Tällainen prosessi on luonnollisesti hyvin aikaa vievä ja kallis.

Ytimekkäästi tätä lähestymistapaa voidaan kuvata “ratkaisuna, joka etsii ongelmaa”. Aloitat kemian kanssa ja selvität, voiko se tehdä jotain kehossa. Ja ihannetapauksessa, ei tapahda potilasta…

Lähde: Miksi 90 % kliinisestä lääkekehityksestä epäonnistuu ja miten sitä voidaan parantaa?

Useimmiten nämä lääkkeet hoitivat vain oireita. Voit antaa kipulääkkeitä poistamaan kipusignaalin, mutta se ei ratkaise kivun syytä. Tiesimme, miltä syöpäsolu näyttää ja mikä voisi sen tappaa, mutta emme tietäneet, miksi se muuttui syöväksi.

Tämä pakotti lääkäreet ampumaan pimeässä, toivoen löytävänsä jotain joka toimii.

Toinen ongelma tässä menetelmässä on, että aktiivisilla molekyyleillä on usein useampi kuin yksi biokemiallinen vaikutus. Joten vaikka sillä olisi tarkoitettu vaikutus esimerkiksi keuhkoihin, se saattaa myös vaikuttaa sydämeen, maksaan tai aivoihin.

Tämä selittää, miksi useimmilla lääkkeillä on pitkä lista “sivuvaikutuksista”. Tämä johtuu siitä, että on melko harvinaista, että aktiivisella lääkkeellä olisi vain haluttu vaikutus.

Tarkkuushoidot: Uusi lähestymistapa

Instead of an untargeted chemical approach, modern medicine is increasingly using the paradigm of precision therapy. This relies on a deeper understanding of biology, where we can figure out a biological mechanism and then work on leveraging it for medical purposes.

Vaikka käsite ei ole uusi, se on saanut voimakasta potkua genomiikan vallankumouksesta, mikä mahdollistaa tarkkojen proteiinien suunnittelun tarpeen mukaan ja uusien mahdollisten kohteiden löytämisen.

Currently, tarkkuushoidot ovat 500 miljardia dollarin markkina, Ark Investin arvion mukaan. Se ei ole enää idea tai mahdollinen lääke, vaan se on viimeisen vuosikymmenen suurimman osan lääkealan kasvusta ajava voima.

The largest part of the current precision therapies market is driven by monoclonal antibodies. In 2021, the FDA approved the 100^th monoclonal therapy, and monoclonal antibodies makeup 9 out of the top 20 therapeutic products worldwide ranked by sales.

Biologinen ohjattu ohjus

Most drugs and biological molecules are relatively un-specific. This means they will interact with a variety of biological targets.

Toisin kuin, vasta-aineet on luonnollisesti suunniteltu olemaan äärimmäisen tarkkoja, reagoiden vain tiettyyn antigeeniin. Tämä tekee niistä erittäin hyödyllisen osan immuunijärjestelmäämme, kun kohdistetaan tiettyjä patogeeneja. Vasta-aineet voivat myös aktivoida immuunijärjestelmäämme, toimien jossain määrin kohdistusjärjestelmänä.

Kehoon yksi antigeeni reagoi useisiin vasta-aineisiin, luoden polyklonaalisen vasta-aineseoksen. Saavuttaakseen todella kohdennetun lähestymistavan, tarvitaan monoklonalisia vasta-aineita, jotka on tuotettu valitsemalla vain yksi B-lymfosyytti.

Monoklonalisia vasta-aineita on enimmäkseen käytetty syöpähoidoissa, mutta niiden hoitamien sairauksien lista on paljon laajempi:

• Elinsiirtohylkäys.
• Tulehdus- ja autoimmuunisairaudet, mukaan lukien allergiat.
• Infektiot, mukaan lukien COVID-19.
• Osteoporoosi.
• Silmäsairaudet.
• Migreenit.
• Korkea kolesteroli.
• Hermoston häiriöt.

Monoklonalisia vasta-aineita käytetään myös yleisesti diagnostisessa ja biologisessa testauksessa.

Jos olet kiinnostunut, voit lukea lisää “Teknologiset edistysaskeleet monoklonalisissa vasta-aineissa” tässä tieteellisessä julkaisussa.

Monoklonaliset vasta-aineet – Yritykset

Monoklonaliset hoidot ovat kasvava osa suurimpien lääkeyritysten portfolioita: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly ja AstraZeneca. Mutta koska nämä yritykset ovat myös erittäin aktiivisia muilla aloilla, ne eivät juuri täytä “vasta-aineyritys” -määritelmää. Tämä lista keskittyy yrityksiin, joille monoklonaliset vasta-aineet ovat ydinosa liiketoimintaa.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Hintakaavio

Regeneronin päätuote on Duxipent, monoklonalinen vasta-aine autoimmuunisairauksiin. Se myös myy Libtayo, monoklonalinen vasta-aine syöpähoitoon, joka äskettäin sai hyväksynnän uuteen lääketieteelliseen indikaatioon. Molemmat lääkkeet myydään yhteistyössä Sanofin kanssa. Kolmas tärkeä hyväksytty Regeneronin lääke on Eylea, silmälääke, joka ei ole vasta-aine.

Se myös omistaa erittäin laajan tuotekehitysputken 9 eri terapeuttisella alueella. 8 tuotetta on vaihe III -kliinisissä tutkimuksissa, 12 vaihe II:ssa ja 22 vaihe I:ssa. 42 käynnissä olevasta kliinisestä kokeesta 22 on monoklonalisia vasta-aineita ja 13 bispesifisiä vasta-aineita.

Q2 2023 –kausi näki liikevaihdon kasvun 11 % vuosi‑vuodelta. Suuri osa tästä kasvusta johtui Libtayosta, jonka kasvu oli 49 % vuosi‑vuodelta.

Lähde: Regeneron

Toinen merkittävä tekijä oli Duxipent, jonka kasvu oli 34 % vuosi‑vuodelta, kiitos useiden uusien sovellushyväksyntöjen.

Regeneronin menestys monoklonalisissa vasta-aineissa on muuttanut sen biotek-startupista suureksi lääkeyritykseksi, jonka markkina‑arvo on matkalla kohti 100 miljardia dollaria. Tämä sektori on edelleen sen T&K‑putken keskiössä, ja sijoittajat haluavat uskoa, että menneet menestykset osoittavat yrityksen ainutlaatuista tieteellistä asiantuntemusta.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi on suuri kiinalainen sopimusvalmistusorganisaatio (CMO) ja CRDMO‑mallin (tutkimuspalvelut lisättynä perinteiseen CDMO‑tarjontaan) pioneeri. Tämä hämärtää hieman rajan CDMOiden (Contract Development and Manufacturing Organizations) ja täyden palvelun lääkeyritysten välillä.

Voit lukea lisää CMO:ista omassa artikkelissamme: “Top 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) Stocks (lokakuu 2023)”

CRDMO‑malli vahvistui äskettäin allekirjoittamalla sopimus GSK:n kanssa vasta-aineista arvosta jopa 1,4 miljardia dollaria rojaltituloja, jos kaikki keskeiset virstanpylväät saavutetaan.

Wuxin suurin putken komponentti on monoklonaliset vasta-aineet (mAb), 284/621. Toiseksi suurin kategoria on bispesifiset vasta-aineet (BsAb).

Lähde: Wuxi Biologics

Suuri osa yrityksen liikevaihdosta tulee Pohjois-Amerikasta (54 %), loput Kiinasta ja Euroopasta, joista Eurooppa on kokenut nopeimman suhteellisen kasvun.

Projektit ovat kasvaneet tasaisesti, 103:sta vuonna 2016 588:aan vuonna 2022.

Yritys saavutti ensimmäistä kertaa positiivisen vapaan kassavirran vuonna 2022 ja teki ennätyksen 3,4 miljardia RMB (438 milj. $).

Lähde: Wuxi Biologics

Wuxi keskittyy biologioiden korkean kasvun segmenttiin, erityisesti monoklonalisiin vasta-aineisiin. Mahdolliset sijoittajat haluavat täysin ymmärtää CRDMO‑liiketoimintamallin edut ja rajoitteet. He tarkastelevat myös tulevaa laajentumista Euroopan projekteihin ja mahdollisesti muihin Aasian maihin.

Kaiken kaikkiaan Wuxi Biologics on tapa panostaa monoklonalisiin vasta-aineisiin hoitoluokkana, mutta sijoitus on enemmän keskittynyt niiden kehittämiseen ja valmistukseen kuin uusien lääkkeiden kaupallistamiseen, mikä voi olla voimakkaasti riippuvainen kliinisten kokeiden tuloksista.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) on eurooppalainen lääkeyritys.

Lähes puolet UCB:n myynnistä tulee CIMZIA:sta, monoklonalisesta vasta-aineesta, joka hoitaa useita autoimmuunisairauksia. Yrityksen toinen suuri sektori on neurologia (alla sinisellä), jossa epilepsialääkkeet (Keppra, BRIVIACT ja VIMPAT) muodostavat selvästi suurimman osan myynnistä tässä segmentissä.

Lähde: UCB

Yritys on äskettäin lanseerannut uusia lääkkeitä:

• Fintepla (fenfluramiini) Dravetin oireyhtymään / Lennox‑Gastautin oireyhtymään, molemmat harvinaiset epilepsian muodot.
• Evenity, monoklonalinen vasta-aine osteoporoosia varten.
• Binzelx, monoklonalinen vasta-aine psoriaasia varten.
• Ristigo, monoklonalinen vasta-aine myasthenia gravista, hermo‑lihas‑sairaus.

Evenity on nyt johtava omassa segmentissään, yli 30 % markkina‑osuudella kahden vuoden kuluttua lanseerauksesta. Bimzlex on tasaisesti 35 % markkina‑osuudella.

Yrityksen putki on myös rikas monoklonalisissa vasta-aineissa, 3 lääkettä ja 5 kliinistä koetta yhteensä 11 kehitteillä olevasta lääkkeestä. 5 näistä kliinisistä kokeista on vaihe III, ja tuloksia tai hakemuksia odotetaan vuonna 2024.

Lähde: UCB

UCB:lla on ainutlaatuinen asiantuntemus epilepsian niche‑alueilla, sekä todistettu kyky kehittää menestyviä monoklonalisia hoitoja autoimmuunisairauksista osteoporoosiin.

Yrityksen menestyksekkäät lanseeraukset ovat mahdollistaneet sen käänteen muutaman vuoden jälkeen, jolloin sitä pidettiin heikentyvänä vanhenevan portfolion takia. Silti se käy kauppaa samalla hinnalla kuin vuonna 2014, ja jos uudet tuotteet jatkavat yrityksen liikevaihdon kasvattamista, osake voi olla aliarvostettu.

Samalla tavalla, jos vaihe III:n kliinisissä kokeissa olevat tuotteet hyväksytään ja menestyvät kaupallisesti, se voi auttaa yritystä siirtymään kestävän kasvun uuteen aikakauteen.

4. Abcam plc

Uusien hyödyllisten monoklonaalisten vasta-aineiden luominen tai löytäminen voi olla haastavaa, sillä monia teknisiä ongelmia voi haitata tätä prosessia. Tässä Abcam voi auttaa, sillä sillä on useita omistettuja alustoja uusien vasta-aineiden kehittämiseen.

Yritys on suuri palveluntarjoaja elintarvike‑tieteiden alalla, tarjoten vasta-aineiden kehitystä, mutta myös CRISPR‑geenieditointia, rekombinanttiproteiinialustoja ja vasta‑aineiden merkintäteknologioita.

Yritys on laajentanut 29 000‑vasta‑aineen portfoliotaan, joita käytetään tutkimuksessa, ja nyt yli 20 % maailmanlaajuisesta vasta‑aine‑tutkimusmateriaalista mainitsee Abcam‑tuotteet. Vähintään yksi Abcam‑tuote on mainittu yli 50 %:ssa kaikista elintarvike‑tieteellisistä tutkimusartikkeleista.

Lähde: Abcam

Yrityksellä on yli 450 vasta‑ainetta, jotka on validoitu diagnostiseen käyttöön, ja yli 20 tuotetta, jotka ovat FDA‑hyväksyttyjä tai kliinisissä kokeissa kumppaneiden kautta. Keskeinen etu Abcam‑tuotteissa on, että ne käyttävät kaneja hiirien sijaan massatuotannossa monoklonaalisia vasta‑aineita, mikä tuottaa korkeampaa affiniteettia ja tarkempaa kohdistusta (katso “RabMabs‑edut“).

Elokuussa 2023 Abcam oli Danaher Corporationin (DHR) tekemän yritysoston kohteena 24 $/osake. Tähän mennessä kauppa näyttää etenevän ja se on yli Abcamin osakekurssin artikkelin kirjoitushetkellä. Danaher on vieläkin suurempi elintarvike‑tieteiden toimittaja, jonka osakekurssi on noussut 20‑kertaiseksi vuodesta 2000 lähtien.

DHR Hintakaavio

Olipa kyseessä itsenäinen toiminta tai osa Danaheria, Abcam todennäköisesti pysyy keskeisenä monoklonaalisten vasta‑aineiden toimittajana elintarvike‑tieteiden alalla sekä useille jo hyväksytyille tai kliinisissä kokeissa oleville lääketieteellisille hoidoille. Yrityskaupan tapauksessa Abcamin osakkeenomistajat voivat kerätä premiumin nykyisen hinnan ja kauppahinnan väliltä ja sitten sijoittaa nämä varat Danaherin osakkeisiin halutessaan.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Hintakaavio

Ultragenyx on erikoistunut harvinaisten sairauksien lääkkeiden ja hoitojen kehittämiseen. IPO‑aikansa jälkeen sillä on ollut loistava historia lääkkeiden hyväksymisessä, enemmän hyväksyntöjä harvinaisten sairauksien indikaatioihin kuin alan johtajilla ja biotekniikan jättiläisillä kuten Genzyme (Sanofin ostama vuonna 2011 20 miljardia dollaria). (DHR )

Lähde: Ultragenyx

Vaikka kaksi kaupallistettua lääkettä (MEPSEVII & DOLJOVI) eivät ole monoklonalisia vasta‑aineita, kolme monoklonalista vasta‑ainetta sen putkessa on myös hyväksytty, jokainen eri harvinaiseen sairauteen, lisäksi on toinen monoklonalinen hoito vaihe III:ssa. Putkessa on myös 6 geeniterapiaa (3 vaihe III:ssa) ja 2 mRNA‑terapiaa, jokainen eri harvinaiseen sairauteen.

Lähde: Ultragenyx

Vaikka se ei ole kannattavaa R&D‑kustannusten vuoksi, yritys aikoo olla kassavirta‑positiivinen vuoteen 2026 mennessä, ja liikevaihto kolminkertaistuu siihen mennessä. Huolimatta erittäin positiivisista tuloksista R&D‑ponnisteluissa, Ultragenyx‑osakkeiden hinnat ovat laskeneet vuoden 2021 huippulukemasta, mikä heijastaa pessimististä tunnelmaa biotek‑startupien keskuudessa.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Hintakaavio

MacroGenics (MGNX ) on biotek‑yritys, joka on omistautunut vasta‑ainehoitojen kehittämiseen syöpään. Sillä on jo yksi hyväksytty tuote, Margenza, rintasyöpään.

Yritys on kehittänyt 3 erilaista teknologiaplatformia ja toivoo lisäävänsä tehokkuutta ja vähentävänsä toksisuutta verrattuna nykyisiin monoklonalisiin syöpä‑vasta‑ainehoitoihin.

Lähde: MacroGenics

T&D‑putki koostuu pääosin tuotteista, jotka ovat vaihe 1 tai 2 kliinisissä kokeissa, sekä 2 molekyylistä esiklinillisessä vaiheessa.

MacroGenicsilla on useita kumppaniohjelmia Gileadin, Incyten ja Synaffixin kanssa, joista se on saanut 210 M $ etukäteismaksua, jopa 2,55 M $ potentiaalisia virstanpylväitä ja porrastettuja rojaltimaksuja, jos tuote kaupallistetaan.

Yritys on myös osallistunut TZIELD‑”rokotteen” luomiseen, jota käytetään viivästyttämään 3. vaiheen tyypin 1 diabetesta. Yritys on jo saanut Sanofilta 210 M $, ja mahdollinen 380 M $ jäljellä oleva maksu sääntely‑ ja kaupallistamis‑virstanpylväistä, sekä mahdolliset rojaltit.

Lähde: MacroGenics

Kuten useimmat varhaisen vaiheen biotek‑yritykset, MacroGenicsin on jatkettava T&D‑virstanpylväidensä täyttämistä pysyäkseen pinnalla. Tämä on siis tyypillinen biotek‑korkean riskin, korkean palkkion sijoitus, jossa menestys on kaukana varmuudesta, mutta merkitsisi suurta nousua yrityksen arvostuksessa.