Voisivatko verta imevistä eliöistä saadut ideat auttaa korvaamaan hepariinin?

Veren hyytymiseen vaikuttavat lääkkeet

Veren hyytymisen hallinta on tärkeä osa hoitoa. Käsittelimme aiemmin sitä, miten synteettiset verihiutaleet voisivat auttaa käynnistämään hyytymisen vakavan vamman yhteydessä, artikkelissa ”Synteettisistä biomateriaaleista voi tulla tärkeitä vakavien vammojen kiireellisessä hoidossa”.

Toisissa tilanteissa on yhtä tärkeää estää veren hyytymistä. Tällaisia tilanteita ovat esimerkiksi sydäninfarktin ja epävakaan angina pectoriksen hoito sekä pallolaajennukset, dialyysi, leikkaukset ja muut toimenpiteet.

Yksi pitkään käytetyistä antikoagulanteista on hepariini. Se on ollut lääketieteellisessä käytössä lähes vuosisadan ajan, ja sitä valmistetaan eläinperäisestä materiaalista, erityisesti sioista.

Duken yliopiston ja Philadelphian lastensairaalan tutkijat ovat kehittäneet uudenlaista hyytymisen estäjää. Vuoden 2024 tutkimus oli kuitenkin varhaista tutkimustyötä, eikä se osoittanut valmisteen olevan valmis korvaamaan hepariinia potilashoidossa.

Verta imevistä eliöistä lääketieteeseen

Nature Communications -lehdessä julkaistussa tutkimuksessa ”Aptameric hirudins as selective and reversible EXosite-ACTive site (EXACT) inhibitors” tutkijat kehittivät synteettisiä molekyylejä verta imevien eliöiden hyytymisenestomekanismien innoittamina.

Verta imevien eliöiden, kuten hyttysten, punkkien ja iilimatojen, eritteissä on veren hyytymistä estäviä yhdisteitä. Monissa näistä estäjistä yhdistyvät kaksi sitoutumistapaa:

1. Yksi osa sitoutuu hyytymiseen osallistuvan entsyymin pinnalla olevaan sitoutumiskohtaan eli eksosiittiin.
2. Toinen osa sitoutuu entsyymin aktiiviseen kohtaan ja estää sen toimintaa eliön veriaterian aikana.

Samankaltaisen kaksiosaisen strategian kehittyminen toisistaan riippumatta eri eliöissä tarjosi tutkijoille lähtökohdan synteettisten estäjien suunnitteluun.

Tutkijat yhdistivät entsyymin pinnalle sitoutuvan ”aptameerin” eli lyhyen nukleiinihappojuosteen pienimolekyyliseen aktiivisen kohdan estäjään. Tutkimuksessa valmistettiin erillisiä trombiiniin ja hyytymistekijä Xa:han kohdistuvia EXACT-estäjiä; kyse ei ollut näiden kahden proteiinin keskinäisen vuorovaikutuksen estämisestä.

Lähde: Biorender

Molekyylin tehoa voitiin säädellä muuttamalla aptameerin ja pienimolekyylisen estäjän välisen yhdistäjäosan pituutta. Yhdistäjäosa ei ollut osa kohdeproteiinin rakennetta.

Lähde: Nature

Vaikutuksen kumoaminen

Tutkijat kehittivät myös vastavaikuttajan, joka pystyi kumoamaan uuden molekyylin hyytymistä estävän vaikutuksen tutkimusolosuhteissa. Vaikutuksen nopea palautettavuus voisi olla hyödyllistä toimenpiteissä, joissa hyytymisen esto täytyy lopettaa hallitusti.

Tavoitteena on parantaa hyytymisen eston hallittavuutta ja turvallisuutta. Potilaiden turvallisuushyötyä tai tulehduksen vähenemistä ei kuitenkaan osoitettu tässä tutkimuksessa kliinisesti.

Synteettinen valmistus voisi vähentää riippuvuutta eläinperäisistä raaka-aineista. Hepariinin toimitusketju on riippuvainen etenkin sikaperäisestä materiaalista, ja eläintautiepidemiat sekä muut tuotantohäiriöt voivat heikentää sen saatavuutta.

Eläinperäisten raaka-aineiden välttäminen voisi vähentää niihin liittyviä saastumisriskejä. Tuotannon kokonaispäästöjen väheneminen edellyttäisi kuitenkin erillistä elinkaariarviointia.

Lisätutkimus

Verta imevien eliöiden toimintatapaa jäljittelevää molekyylisuunnittelua voitaisiin mahdollisesti soveltaa muihinkin biokemiallisiin kohteisiin.

Aptameerin avulla pienimolekyylinen estäjä voidaan ohjata valitun entsyymin lähelle. Yhdistelmä voi vahvistaa vaikutusta ja parantaa kohdevalikoivuutta.

Tämän lähestymistavan avulla voidaan suunnitella voimakkaita, valikoivia ja palautuvia EXACT-estäjiä monille entsyymeille riippumatta siitä, tunnetaanko niistä erillisiä eksosiitteja.

Tulokset viittaavat mahdollisuuteen kehittää laaja joukko voimakkaita ja kohdekohtaisia entsyymien estäjiä, joiden vaikutus voidaan kumota nopeasti.

Tarkasti kohdentuvan aptameerin yhdistäminen palautuvaan estäjään voisi myös auttaa parantamaan olemassa olevia lääkeaihioita. Tämä on tutkimuksen avaama mahdollisuus, ei osoitus aiemmin epäonnistuneiden lääkkeiden kliinisestä toimivuudesta.

Yleistettävä molekyylisuunnittelun menetelmä voi myös auttaa kehittämään uudelleen pienimolekyylisiä lääkeaihioita, jotka on hylätty niiden riittämättömän tehon tai valikoivuuden vuoksi.

Aptameereihin liittyviä yrityksiä

Aptameereja käytetään muun muassa tutkimuksessa ja diagnostiikassa, ja niitä kehitetään myös hoitokäyttöön. Uusi tutkimus havainnollistaa niiden mahdollista käyttöä lääkekehityksessä, mutta kaupallinen hyöty yrityksille riippuu jatkotutkimuksesta ja tuotteiden kehittämisestä.

1. Aptamer Group (APTA.L)

Brittiläinen Aptamer Group kehittää ja tuottaa aptameereja. Maaliskuun 2024 esityksessään yhtiö kertoi historiallisista yhteistyösuhteista 15 lääkeyhtiöön vuoden 2020 liikevaihdolla mitatun 20 suurimman lääkeyhtiön joukosta, 42 kumppanista tilikaudella 2023 ja 37 työntekijästä helmikuun 2024 lopussa.

Optimer-alustalla kehitetään käyttökohteeseen sovitettuja aptameereja esimerkiksi tutkimukseen, diagnostiikkaan, biologisten tuotteiden valmistukseen ja mahdollisiin hoitosovelluksiin.

Lähde: Aptamer Group

Vuonna 2024 yhtiö kehitti lisäksi Optimer+-alustaa, jossa yhdistetään nukleiinihappojen ja peptidien ominaisuuksia. Tavoitteena oli laajentaa mahdollisia sitoutumiskohteita ja sovelluksia, ei osoitetusti korvata kaikkia aiempia Optimer-tuotteita.

Lähde: Aptamer Group

Yhtiö oli laajentanut validointipalvelujaan seuraavilla testeillä:

• IHC‑testien kehittäminen
• Entsyymitoiminnan testit
• Solujen elinkelpoisuustestit
• Ristireaktiivisuuden analyysi
• Sitoutujaparien arviointi
• Geeniterapian tehokkuustestit

Maaliskuussa 2024 julkaistujen osavuositietojen mukaan yhtiön liikevaihto oli 298 000 puntaa kuudelta kuukaudelta joulukuun 2023 loppuun, kun vertailukaudella se oli 1 015 000 puntaa. Tämä ei tue väitettä toteutuneen myynnin kolminkertaistumisesta.

Yhtiö oli edelleen tappiollinen, joten sijoitusarviossa on huomioitava sen rahoitusasema, kehityskulut ja kaupallistamisen epävarmuus.

2. Twist Bioscience

Yhtiö on erikoistunut DNA:n synteesiin ja hyödyntää puolijohdeteollisuudesta peräisin olevia pienentämistekniikoita tutkijoiden ajan ja kustannusten säästämiseksi.

Se kehittää myös DNA-pohjaista tiedontallennusta, jossa tietoa voitaisiin säilyttää ilman jatkuvasti toimivaa elektronista tallennusjärjestelmää. Tiedon kirjoittaminen ja lukeminen edellyttävät silti laitteita.

Pienentämisen ansiosta voimme vähentää reaktiotilavuudet miljoonasosaan ja kasvattaa tuotantokapasiteetin tuhatkertaiseksi, mikä mahdollistaa 9 600 geenin synteesin yhdellä piisirulla täydessä mittakaavassa.

Lähde: Twist Bioscience

Tammikuussa 2023 yhtiö aloitti kaupallisten tuotteiden toimitukset toisesta tuotantolaitoksestaan. Uuden tehtaan odotettiin kaksinkertaistavan Twistin tuotantokapasiteetin.

Twistin DNA- ja RNA-synteesiosaaminen voisi tukea aptameerien valmistusta, jos tällaisille tuotteille syntyy kysyntää. Tutkimus ei kuitenkaan osoittanut, että yhtiöstä tulisi uuden antikoagulantin valmistaja.

Nukleiinihappojen valmistajana yhtiö voisi toimia lääkekehittäjien tuotantokumppanina. Mahdolliset yhteistyösopimukset, kliininen kehitys ja kaupallistaminen ovat kuitenkin erillisiä vaiheita.