Από τη Τύφλωση στα Υποκατάστατα Κρέατος: Η Γονιδιακή Επεξεργασία CRISPR Συνεχίζει να Παράγει Υποσχόμενα Αποτελέσματα

Η Επανάσταση CRISPR

CRISPR (Συσσωματωμένα Τακτικά Διασπασμένα Σύντομα Παλίνδρομα Επαναλαμβανόμενα Στοιχεία) είναι ένα πρόσφατα ανακαλυφθέν εργαλείο για γενετική επεξεργασία. Επιτρέπει πολύ ακριβή και στοχευμένη επεξεργασία γονιδίων, και οι ερευνητές του κέρδισαν το 2020 Nobel Prize.

Πηγή: Lab Associates

Το αρχικό σύστημα CRISPR που ανακαλύφθηκε ήταν το CRISPR-Cas9, και από τότε έχουν ανακαλυφθεί ή δημιουργηθεί πολλά τροποποιημένα συστήματα CRISPR. Μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για τις τεχνικές λεπτομέρειες του CRISPR στο άρθρο “What Is CRISPR-Cas12a2? & Why Does It Matter”;

Το CRISPR βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της γενετικής επανάστασης, με τις πρώτες θεραπείες γονιδίων που το χρησιμοποιούν να εγκρίνονται τώρα για αιματολογικές παθήσεις, κάτι που εξετάσαμε διεξοδικά στο “How CRISPR Companies Target Sickle Cell Anemia”.

Almost every month that passes seems to bring a brand new revolutionary CRISPR therapy or application. The latest in date is curing a rare form of blindness.

Θεραπεία Τύφλωσης με CRISPR?

Σε ένα επιστημονικό άρθρο με τίτλο “Gene Editing for CEP290-Associated Retinal Degeneration”, ερευνητές και γιατροί από τα Πανεπιστήμια Harvard Medical School, Pennsylvania, Michigan, Miami, Oregon Health and Science, καθώς και το Perelman School of Medicine και την Editas Medicine (EDIT ) έχουν παρατηρήσει αξιοσημείωτα αποτελέσματα στη θεραπεία μιας νόσου που ονομάζεται Leber Congenital Amaurosis (LCA)

Η LCA προκαλεί την υποβάθμιση της όρασης στους πρώτους πρώτους μήνες της ζωής. Προς το παρόν δεν υπάρχει θεραπεία για την LCA, και επηρεάζει περίπου 50.000 άτομα στις ΗΠΑ και 180.000 παγκοσμίως.

Πηγή: Frontiers

Μετά από μια διακοπή το 2022,  Editas Medicine ανακοίνωσε τον Μάιο 2024 ότι η κλινική δοκιμή για το EDIT-101 έχει δει το 79% των 14 συμμετεχόντων στην κλινική δοκιμή να παρουσιάζουν μετρήσιμη βελτίωση μετά τη λήψη της πειραματικής γονιδιακής θεραπείας.

“Ένας από τους συμμετέχοντες στην δοκιμή μας μοιράστηκε αρκετά παραδείγματα, όπως το ότι μπορεί να βρει το τηλέφωνό του μετά την απώλεια του και να γνωρίζει ότι η μηχανή του καφέ λειτουργεί βλέποντας τα μικρά φώτα της.

Ενώ αυτού του είδους οι εργασίες μπορεί να φαίνονται τετριμμένες σε άτομα με φυσική όραση, τέτοιες βελτιώσεις μπορούν να έχουν τεράστια επίδραση στην ποιότητα ζωής των ατόμων με μειωμένη όραση.” – Mark Pennesi, M.D., Ph.D. – επικεφαλής επιστήμονας του Oregon Health & Science University

Επόμενα Βήματα για το EDIT-101

Τώρα που η αποδοτικότητα της θεραπείας έχει αποδειχθεί και δεν υπήρχαν σοβαρές παρενέργειες, το επόμενο βήμα είναι ο καθορισμός της «ιδανικής δόσης, του αν το αποτέλεσμα της θεραπείας είναι πιο έντονο σε ορισμένες ηλικιακές ομάδες όπως οι νεότεροι ασθενείς, και η ένταξη βελτιωμένων τελικών σημείων για τη μέτρηση των επιπτώσεων στις καθημερινές δραστηριότητες».

“Η ελπίδα μας είναι ότι η μελέτη θα ανοίξει το δρόμο για θεραπείες νεότερων παιδιών με παρόμοιες καταστάσεις και περαιτέρω βελτιώσεις στην όραση.

Αυτή η δοκιμή αντιπροσωπεύει ένα ορόσημο στη θεραπεία γενετικών ασθενειών, συγκεκριμένα γενετικής τύφλωσης, προσφέροντας σημαντική εναλλακτική θεραπεία όταν οι παραδοσιακές μορφές θεραπείας, όπως η γονιδιακή ενίσχυση, δεν είναι επιλογή.” – Tomas S. Aleman, M.D. – Παιδίατρο οφθαλμίατρος στο Children’s Hospital of Philadelphia.

Τα πιο Πρόσφατα Προοδία του CRISPR

Η Έλευση του In-Vivo CISPR

Τα αποτελέσματα του EDIT-101 δείχνουν το δυναμικό της προσέγγισης «in-vivo» στις θεραπείες CRISPR, η οποία διαφέρει από τη μέθοδο «ex-vivo» που χρησιμοποιείται στις πλέον εγκεκριμένες θεραπείες CRISPR για αιματολογικές παθήσεις όπως η σιδηροπενική αναιμία και η β-θαλασμενία.

(Συζητήσαμε λεπτομερώς αυτήν την πρώτη εγκεκριμένη θεραπεία CRISPR στο άρθρο μας “Sickle Cell Disease Gene Therapies Approved by FDA Highlighting Potential of CRISPR/Cas9 Technologies”).

Μια θεραπεία για τη συγγενή τύφλωση μπορεί να είναι μόνο η αρχή τέτοιων θεραπειών, με άλλα υποσχόμενα αποτελέσματα:

• Τον Ιανουάριο του 2024, επιτεύχθηκε παγκόσμιο πρώτο με την επιτυχημένη θεραπεία ενός 11χρονο αγοριού που γεννήθηκε με συγγενή κώφωση. Η κλινική δοκιμή πραγματοποιήθηκε από Eli Lilly(LLY) και μια μικρή βιοτεχνολογική εταιρεία που κατέχει, Akouos. Η χρήση του CRISPR για τη θεραπεία της κώφωσης εξετάστηκε στο άρθρο μας “Hearing Restored in Deaf Children in Gene Therapy Clinical Trial”.
  • Άλλες παρόμοιες δοκιμές βρίσκονται σε εξέλιξη, από τις οποίες 2 στην Κίνα υποστηριζόμενες από Otovia Therapeutics& Shanghai Refreshgene Therapeutics, και μία από Regeneron (REGN) + Decibel Therapeutics
• Excision Bio η θεραπεία EBT-101 για τον ανθρώπινο ιό ανοσοανεπάρκειας (HIV) έλαβε τα πρώτα θετικά αποτελέσματα κλινικής δοκιμής (προφίλ ασφαλείας), και σκοπεύει να ξεκινήσει αξιολόγηση θεραπείας, με σκοπό την «αφαίρεση του ενσωματωμένου ρετροϊού από το γονιδίωμα ανθρώπινων κυττάρων».
• Verve Therapeutics έχει δύο in-vivo θεραπείες γονιδίων σε εξέλιξη, VERVE-101 και VERVE-102, και οι δύο στοχεύουν σε καρδιαγγειακές παθήσεις.
  • Η τεχνολογία της εταιρείας βασίζεται στην επεξεργασία βάσης, μια πιθανώς πιο ασφαλή και/ή πιο ισχυρή επιλογή από την κλασική επεξεργασία γονιδίων CRISPR.
• Η επεξεργασία βάσης είναι ένα θέμα που συζητήσαμε πριν, στο “Gene Editing: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics” (CRSP ) . Και η Beam Therapeutics, ένας άλλος πρωτοπόρος της επεξεργασίας βάσης, προχωρά επίσης.
  • Η Beam Therapeutics επιδιώκει να χρησιμοποιήσει την επεξεργασία βάσης για την επεξεργασία κυττάρων CAR-T ώστε να θεραπεύσει το οξύ λεμφώμα Τ-κυττάρων (T-ALL) και το λεμφώμα Τ-κυττάρων (T-LL)

Άλλοι εργάζονται για την αξιοποίηση του CRISPR κατά του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των CRISPR Therapeutics, Ginkgo Bioworks Holdings (DNA ), Editas Medicine., Caribou Biosciences (CRBU ), και Intellia Therapeutics. (NTLA )  Εξετάζουμε αυτό το θέμα με περισσότερες λεπτομέρειες στο άρθρο μας “How Can CRISPR Be Used to Treat Cancer”.

Το CRISPR Πέρα από την Ιατρική

Αν το CRISPR είναι ασφαλές για την τροποποίηση των σωμάτων των ασθενών, είναι επίσης ασφαλές για την αλλαγή του φαγητού μας. Για παράδειγμα, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία εναλλακτικών κρεάτων από μανιτάρια που έχουν γεύση και υφή όπως το κρέας, όπως είδαμε στο “Using CRISPR-Cas9 to Gene Hack Edible Mycelium Into Meat Substitutes.”

Στο “CRISPR Beyond Human Health: The New Investing Frontier for Gene Editing”, εξηγήσαμε πώς το CRISPR θα χρησιμοποιηθεί επίσης για την τροποποίηση φυτών, επιτυγχάνοντας πιο ελεγχόμενες γενετικές τροποποιήσεις για τη δημιουργία νέων ποικιλιών καλλιεργειών, τη μείωση της ανάγκης για φυτοφάρμακα και ζιζανιοκτόνα, ή την εφεύρεση πιο αποδοτικών αλγικών βιοκαυσίμων.

Θα χρησιμοποιηθεί επίσης για τη δημιουργία περισσότερων προϊόντων ζωικής προέλευσης και ίσως να μετατρέψει φυτά και ζώα σε βιοεργοστάσια που παράγουν ανθρώπινα φάρμακα, όργανα έτοιμα για μεταμόσχευση, οργανικές μπαχαρικές & αρώματα, κ.λπ.

Το CRISPR θα μπορούσε ακόμη και να χρησιμοποιηθεί για να «αναστήσει» νεκρά είδη, με την εταιρεία Colossal Laboratories & Biosciences να εργάζεται για την αναδημιουργία ενός μαμούθ από παγωμένο DNA, χρησιμοποιώντας το CRISPR.

Αξιοποίηση Νέων Τεχνολογιών

Περισσότερα Δεδομένα

Ένα μικρό μέρος της αιχμής της καινοτομίας στη βιοτεχνολογία είναι η τεχνολογική πρόοδος σε άλλους επιστημονικούς τομείς.

Μια πρώτη ώθηση στην γενετική επιστήμη ήταν η άνοδος της φθηνής μαζικής αλληλούχισης γονότυπων, όπως είδαμε όταν εξετάσαμε τους 2 μεγαλύτερους κατασκευαστές αλληλουχίας, στο “Illumina vs Pacific Bioscience: Choosing the Next Generation Genome Sequencing Company”.

Πιο ακριβή αναλυτικά εργαλεία επίσης ωριμάζουν, ιδιαίτερα η χωρική βιολογία (“Spatial Biology: Nanostring vs 10x Genomics” (TXG ) ) και συνολικά η σύγκλιση πολλών -omics όπως η πρωτεομική, η μεταγραφική, η μεταβολική κ.λπ., σε πολυομικές αναλύσεις (“Multiomics Are The Next Step In Biotechnology”)

Διαχείριση Δεδομένων με AI

Για το μεγαλύτερο διάστημα στην ιστορία της ιατρικής, η λήψη καλών δεδομένων για το τι συμβαίνει στο σώμα ήταν μια δύσκολη πρόκληση.

Η πλημμύρα νέων αναλυτικών εργαλείων άφησε τις ιατρικές επιστήμες με το αντίστροφο πρόβλημα: υπερβολικά πολλά δεδομένα για επεξεργασία και τόσο σύνθετα που είναι σχεδόν αδύνατο να τα κατανοήσουμε. Εξετάσαμε αυτό το θέμα με πολλά παραδείγματα στο άρθρο μας “Advances in AI and CRISPR Technologies To Expedite Our Understanding of Genetic Diseases”.

Εργαλεία AI όπως το DeepCRISPR, το CRISTA και το DeepHF χρησιμοποιούνται για την καθοδήγηση των RNA για μια συγκεκριμένη ακολουθία στόχο. Η πρόβλεψη των βέλτιστων οδηγών RNA λαμβάνει υπόψη πολλούς παράγοντες, όπως το γενετικό πλαίσιο, τον επιθυμητό τύπο μετάλλαξης, τις βαθμολογίες on-target, off-target, τις προοπτικές τοποθεσίες off-target, και τις πιθανές επιπτώσεις της γονιδιακής επεξεργασίας στη λειτουργία του.

Τα μοντέλα AI βοηθούν επίσης στη βελτιστοποίηση διαφορετικών τεχνολογιών επεξεργασίας του γονιδιώματος, όπως η βάση (κάνοντας στοχευμένες αλλαγές στη σειρά ενός κομματιού DNA), η prime (μια επεξεργασία «αναζήτησης-και-αντικατάστασης»), και το επιγενετικό (προσθήκη ή αφαίρεση μοριακών σημείων από το DNA), που επιτρέπει ακριβείς και προγραμματιζόμενες αλλαγές στις αλληλουχίες DNA χωρίς να βασίζεται σε δότες DNA.

Το καλύτερο είναι ότι τέτοια εργαλεία δεν θα περιοριστούν σε ιδιόκτητο λογισμικό, κλειδωμένο πίσω από κλειστές πόρτες από τη φαρμακευτική βιομηχανία.

Αντίθετα, νέα εργαλεία AI για τη βελτιστοποίηση της γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR κυκλοφορούν πλέον σε ανοιχτό κώδικα, όπως συζητήσαμε στο “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1’”.

Εταιρείες CRISPR

1. CRISPR Therapeutics

Αυτό που ξεχωρίζει την CRISPR Therapeutics είναι η ομάδα ιδρυτών, η οποία περιλαμβάνει τη Δρ. Emmanuelle Charpentier, της οποίας η θεμελιώδης έρευνα αποκάλυψε τους βασικούς μηχανισμούς της τεχνολογίας CRISPR-Cas9, θέτοντας τα θεμέλια για τη χρήση του CRISPR-Cas9 ως ευέλικτο και ακριβές εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας. Πολλές βραβεύσεις έχουν αναγνωρίσει το έργο της, συμπεριλαμβανομένου του Breakthrough Prize in Life Science.

Η CRISPR Therapeutics αναπτύσσει μια αποδοτική και ευέλικτη πλατφόρμα γονιδιακής επεξεργασίας CRISPR/Cas9 για θεραπείες που αντιμετωπίζουν αιμοσφαιρινοπάθειες, καρκίνο, διαβήτη και άλλες ασθένειες.

Η πρώτη θεραπεία που προωθούσαν ήταν η στοχεύοντας τις αιματολογικές παθήσεις β-θαλασμενία και σιδηροπενική αναιμία.

Τώρα έχουν εγκριθεί υπό το εμπορικό όνομα Casgevy για και τις δύο εφαρμογές. Το πρώτο allogeneic πρόγραμμα CAR-T της εταιρείας που στοχεύει σε κακοήθειες B-κυττάρων βρίσκεται επίσης σε κλινικές δοκιμές.

Ενώ η σιδηροπενική αναιμία είναι μια ασθένεια με σχετικά μικρή αγορά, μόλις η τεχνολογία ωριμάσει μπορούν να στοχεύσουν σε άλλους δείκτες ασθενειών.

Ως η πρώτη εταιρεία με εγκεκριμένη θεραπεία CRISPR, η CRISPR Therapeutics βρίσκεται σε καλή θέση να είναι η πρώτη που θα δημιουργήσει θετικό ταμειακό ρεύμα από την τεχνολογία και να επεκτείνει περαιτέρω τις εφαρμογές της.

Και αυτό το εντυπωσιακό ιστορικό θα κάνει πιθανότατα την εταιρεία προτιμώμενο συνεργάτη για οποιαδήποτε άλλη φαρμακευτική εταιρεία που θέλει να προλάβει στις θεραπείες CRISPR.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Η εταιρεία παράγει οργανισμούς κατ’ απαίτηση για συγκεκριμένες εφαρμογές. Έχει διαφοροποιήσει ευρέως τις εφαρμογές της με πολλά ερευνητικά προγράμματα και συνεργασίες:

• Cannabinoids
• Παραγωγή εμβολίων mRNA και φαρμάκων νουκλεϊκού οξέος
• Πρωτεΐνες τροφίμων
• Παραγωγή βιολογικών λιπασμάτων σε συνεργασία με την Bayer
• Προγραμματιζόμενα μικρόβια για παθήσεις του εντέρου
• Βιοαποκατάσταση μικροπλαστικών
• Βιοασφάλεια και ανίχνευση παθογόνων
• Ανακύκλωση αποβλήτων και ρυπαντών

Πολλές από αυτές τις τροποποιήσεις βασίζονται στο CRISPR ή σε παρόμοιες τεχνολογίες γονιδιακής επεξεργασίας, ιδιαίτερα τις CAR-T θεραπείες κατά του καρκίνου της εταιρείας.

Παρέχοντας μια έτοιμη πλατφόρμα για τη μηχανική κυττάρων, η Ginkgo γίνεται βασικός πάροχος υπηρεσιών στη βιοτεχνολογική βιομηχανία, υπερβαίνοντας τη φαρμακευτική βιομηχανία και επεκτεινόμενη στη γεωργία, τη βιοασφάλεια και τις βιομηχανικές χημικές διαδικασίες. Παρέχει εξειδίκευση και ταχύτητα και μπορεί να βοηθήσει στη μείωση των σταθερών εξόδων και της ποσότητας κεφαλαιακών επενδύσεων που απαιτούνται για ένα ερευνητικό έργο.

Αυτό αποδεικνύεται από το πολύπλευρο σύνολο πελατών και συνεργατών που η εταιρεία έχει τα τελευταία χρόνια.

Πηγή: Gingko Bioworks

Αποτελεί ελκυστικό μετοχικό τίτλο για επενδυτές που θέλουν να στοιχηματίσουν στην τεχνολογία γονιδιακής επεξεργασίας και μηχανικής κυττάρων, αλλά όχι σε μία συγκεκριμένη εφαρμογή. Αυτό είναι επίσης πιο ενδιαφέρον για επενδυτές που εστιάζουν στην ανάπτυξη.

Η πλειονότητα των εταιρειών CRISPR εστιάζει στην ανθρώπινη ιατρική και τις γενετικές ασθένειες, αφήνοντας ανοιχτές ευκαιρίες για τη Gingko σε γεωργία, βιομηχανική βιοτεχνολογία, ενέργεια και βιοπροϊόντα (συμπεριλαμβανομένων των κανναβινοειδών). Μαζί με την ταχεία επέκταση των γενετικών συνόλων δεδομένων, των εργαλείων γονιδιακής επεξεργασίας και της AI (συμπεριλαμβανομένου του ανοιχτού κώδικα), αυτό θα μπορούσε να αποδειχθεί μια τεράστια ευκαιρία για τη Gingko Bioworks.