Γενετικές Θεραπείες για τη Σικελιακή Ασθένεια Εγκρίθηκαν από το FDA, Αναδεικνύοντας το Δυναμικό των Τεχνολογιών CRISPR/Cas9

Σε μια ιστορική απόφαση την περασμένη εβδομάδα, η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε δύο θεραπείες που αφορούν κυτταροβασισμένες γονιδιακές θεραπείες. 

Ως οργανισμός του Υπουργείου Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ, η FDA διασφαλίζει την ασφάλεια, αποτελεσματικότητα και αξιοπιστία των ανθρώπινων και κτηνιατρικών φαρμάκων, εμβολίων και άλλων βιολογικών προϊόντων για ανθρώπινη χρήση, καθώς και των ιατρικών συσκευών. 

Οι δύο σημαντικές θεραπείες που ενέκρινε η FDA είναι οι Casgevy και Lyfgenia, οι οποίες αποτελούν τις πρώτες ποτέ κυτταροβασισμένες γονιδιακές θεραπείες για τη θεραπεία της σικελιακής αναιμίας (SCD) σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω.

Η σικελιακή ασθένεια είναι μια σπάνια, επώδυνη, κληρονομική αιματική διαταραχή που επηρεάζει πάνω από 100.000 άτομα στις ΗΠΑ — κυρίως Αφροαμερικανούς και Ισπανόφωνους Αμερικανούς, με περίπου 20 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως να πάσχουν από αυτή τη νόσο.

Σε αυτή την κατάσταση, το κύριο πρόβλημα είναι μια μετάλλαξη στην αιμοσφαιρίνη (Hb), μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στα ερυθρά αιμοσφαίρια και είναι υπεύθυνη για τη μεταφορά οξυγόνου σε όλους τους ιστούς του σώματος. Τα ερυθρά αιμοσφαίρια είναι συνήθως δισκοειδή, αλλά η μετάλλαξη τα κάνει να αποκτούν σχήμα «σικελιού» ή ημιστέγους.

Αυτά τα σικελιωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια δεν κινούνται εύκολα και τείνουν να κολλούν μεταξύ τους, περιορίζοντας τη ροή στα αιμοφόρα αγγεία και μειώνοντας τη μεταφορά οξυγόνου στους ιστούς του σώματος. Αυτό οδηγεί σε έντονο πόνο και προβλήματα όπως εγκεφαλικό επεισόδιο, λοιμώξεις και ανεπάρκεια οργάνων.

Η σικελιακή ασθένεια δεν είναι μόνο μια δια βίου νόσος, αλλά είναι επίσης απειλητική για τη ζωή και μπορεί να οδηγήσει σε πρόωρο θάνατο. Προς το παρόν, η μόνη θεραπεία για αυτή τη νόσο είναι η μεταμόσχευση μυελού των οστών από δότη. Ωστόσο, αυτή ενέχει κίνδυνο απόρριψης από το ανοσοποιητικό σύστημα και τη δύσκολη διαδικασία εύρεσης συμβατού δότη. Τώρα, η γονιδιακή θεραπεία εξετάζεται ως πιθανή θεραπεία για αυτή τη δυνητικά θανατηφόρα νόσο.

Στις δύο πρόσφατα εγκεκριμένες προσεγγίσεις επεξεργασίας γονιδιώματος, χρησιμοποιούνται τα δικά του ασθενή αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα, πράγμα που σημαίνει ότι ο ίδιος ο ασθενής είναι ο δότη. Αυτά τα κύτταρα τροποποιούνται και στη συνέχεια επιστρέφονται στον ασθενή.

Η μεταμόσχευση αυτών των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων περιλαμβάνει μία μόνο δόση, μια εφάπαξ έγχυση. Σε αυτή τη διαδικασία, τα βλαστοκύτταρα συλλέγονται πριν τη θεραπεία. Στη συνέχεια, ο ασθενής υποβάλλεται σε μυελοαποτριπτική προετοιμασία, η οποία αφαιρεί κύτταρα από το μυελό των οστών. Αυτά τα κύτταρα αντικαθίστανται με τα τροποποιημένα κύτταρα στις θεραπείες Casgevy και Lyfgenia.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν οποιαδήποτε από τις θεραπείες θα παρακολουθούνται σε μια μακροπρόθεσμη μελέτη για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας των προϊόντων, καθώς και του αν πραγματικά βοηθούν τους ασθενείς να βελτιωθούν και να ζήσουν περισσότερο, καθώς και τυχόν επιπλοκές.

Και οι δύο αυτές εγκρίσεις κυτταροβασισμένων γονιδιακών θεραπειών θεωρούνται «σημαντική ιατρική πρόοδος» στην αντιμετώπιση πιθανώς καταστροφικών ασθενειών και στη βελτίωση της δημόσιας υγείας.

«Η γονιδιακή θεραπεία υπόσχεται την παροχή πιο στοχευμένων και αποτελεσματικών θεραπειών, ιδιαίτερα για άτομα με σπάνιες ασθένειες όπου οι τρέχουσες επιλογές θεραπείας είναι περιορισμένες.» 

– είπε η Νικόλ Βέρνταν, MD, διευθύντρια του Γραφείου Θεραπευτικών Προϊόντων στο Κέντρο Αξιολόγησης και Έρευνας Βιολογικών του FDA.

Η Καινοτόμος Τεχνολογία Επεξεργασίας Γονιδίων

Μία από τις θεραπείες που εγκρίθηκαν πρόσφατα από τη FDA, η Casgevy, είναι η πρώτη θεραπεία που χρησιμοποιεί μια νέα τεχνολογία επεξεργασίας γονιδιώματος, σημειώνοντας σημαντική πρόοδο στον τομέα της γονιδιακής θεραπείας. Αυτή η τεχνολογία, γνωστή ως CRISPR/Cas9, απονεμήθηκε στο Jennifer Doudna και Emmanuelle Charpentier το βραβείο Νόμπελ το 2020. Χρησιμοποιώντας αυτά τα «γενετικά ψαλίδια», ερευνητές και επιστήμονες μπορούν να τροποποιήσουν ακριβώς το DNA ζώων, φυτών και μικροοργανισμών, μια τεχνική με εκπληκτικό δυναμικό.

Επεξεργασία γονιδιώματος ή γονιδιακή επεξεργασία είναι μια ομάδα τεχνολογιών που επιτρέπουν αλλαγές στο DNA ενός οργανισμού. Αυτά τα εργαλεία επιτρέπουν τον στοχευμένο εντοπισμό συγκεκριμένων θέσεων στο γονιδίωμα και την προσθήκη, αφαίρεση ή ακριβή τροποποίηση του DNA. Ενώ έχουν αναπτυχθεί πολλές προσεγγίσεις επεξεργασίας γονιδιώματος, το CRISPR‑Cas9 είναι μια δημοφιλής, η οποία είναι συντομογραφία του clustered, regularly interspaced, short palindromic repeats.

Αυτός ο μοναδικός τύπος τεχνολογίας επεξεργασίας γονιδιώματος, CRISPR/Cas9, επιτρέπει την επεξεργασία τμημάτων του γονιδιώματος προσθέτοντας, αφαιρώντας ή τροποποιώντας περιοχές της αλυσίδας DNA. Η τεχνολογία αυτή έχει προκαλέσει μεγάλο ενδιαφέρον στην επιστημονική κοινότητα χάρη στην απλότητα, την ακρίβεια, το χαμηλότερο κόστος, την αποδοτικότητα και την ευελιξία της.

Στο CRISPR/Cas9 υπάρχουν δύο βασικά συστατικά — ένα οδηγικό RNA που ταιριάζει με το επιθυμητό γονίδιο-στόχο και η πρωτεΐνη CRISPR‑associated protein 9 ή Cas9, η οποία προκαλεί διπλό θραύσμα του DNA ώστε να επιτραπούν αλλαγές στο γονιδίωμα.

Αυτή η τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων είναι μια προσαρμογή του συστήματος επεξεργασίας γονιδιώματος που υπάρχει φυσικά στο σώμα μας και χρησιμοποιείται από τα βακτήρια ως ανοσοαμυντική άμυνα. Όταν μολυβόμαστε από ιούς, τα κομμάτια του DNA τους χρησιμοποιούνται από τα βακτήρια για να δημιουργήσουν CRISPR ακολουθίες. Αυτές οι ακολουθίες είναι ειδικά μοτίβα που επιτρέπουν στα βακτήρια να «θυμούνται» τους ιούς.

Συνεπώς, όταν οι ιοί επιτεθούν ξανά, τα βακτήρια παράγουν τμήματα RNA (ριβονουκλεϊκό οξύ) από τις CRISPR ακολουθίες που αναγνωρίζουν το DNA των ιών και προσδένονται σε συγκεκριμένες περιοχές του. Σε αυτό το στάδιο, τα βακτήρια χρησιμοποιούν τα μοριακά ψαλίδια Cas9 για να επεξεργαστούν το DNA, απενεργοποιώντας έτσι τον ιό.

Τώρα, αυτό το ανοσοαμυντικό σύστημα προσαρμόζεται για την επεξεργασία DNA. Ένα μικρό τμήμα μοριακού RNA δημιουργείται με μια «οδηγική» ακολουθία που προσκολλάται σε μια συγκεκριμένη ακολουθία-στόχο τόσο στο DNA του κυττάρου όσο και στην ένζυμο Cas9. Όταν εισαχθεί στα κύτταρα, το οδηγικό RNA αναγνωρίζει τη σχεδιασμένη ακολουθία DNA, και η Cas9 (CRISPR‑associated protein 9) κόβει το DNA στην αντίστοιχη θέση. Τέλος, χρησιμοποιώντας το μηχανισμό επισκευής DNA του ίδιου του κυττάρου, γίνονται οι αλλαγές.

Έτσι, η επεξεργασία γονιδίων αποτελεί σημαντικό ενδιαφέρον για την πρόληψη και τη θεραπεία ανθρώπινων ασθενειών, με επιστήμονες να εργάζονται για να διαπιστώσουν αν αυτή η προσέγγιση είναι ασφαλής και αποτελεσματική για χρήση σε ανθρώπους.

Αυτή η προσέγγιση εξετάζεται σε έρευνες και κλινικές δοκιμές για ασθένειες όπως η κυστική ίνωση, η αιμορροφιλία και η σικελιακή ασθένεια, και δείχνει υποσχόμενα αποτελέσματα για τη θεραπεία και πρόληψη πιο σύνθετων παθήσεων όπως ο καρκίνος, οι καρδιαγγειακές παθήσεις, ο διαβήτης, η νόσος του Alzheimer και η λοίμωξη HIV. Ωστόσο, λόγω ηθικών και ασφαλιστικών ανησυχιών, η επεξεργασία γονιδιώματος σε γαμετικές κυτταρικές γραμμές και έμβρυα είναι παράνομη σε πολλές χώρες.

Αποτελεσματικότητα των Κυτταροβασισμένων Γονιδιακών Θεραπειών

Αναπτύχθηκε από τις εταιρείες CRISPR Therapeutics (CRSP ) και Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) με έδρα τη Βοστόνη, η CRISPR θεραπεία είναι μια εφάπαξ παρέμβαση σχεδιασμένη να παρέχει δια βίου ανακούφιση των συμπτωμάτων. Σε αυτή τη θεραπεία για τη σικελιακή ασθένεια, που στοχεύει ασθενείς 12 ετών και άνω με επαναλαμβανόμενες κρυσταλλικές κρίσεις, η τεχνολογία CRISPR/Cas9 χρησιμοποιείται για την τροποποίηση των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων των ασθενών μέσω επεξεργασίας γονιδιώματος.

Το DNA του ασθενούς κόβεται με ακρίβεια σε στοχευμένες περιοχές, και τα τροποποιημένα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα επανατοποθετούνται. Μέσα στον ασθενή, αυτά τα κύτταρα προσδέονται και πολλαπλασιάζονται στο μυελό των οστών και αυξάνουν την παραγωγή ενός ειδικού τύπου αιμοσφαιρίνης (εμβρυική αιμοσφαιρίνη ή HbF) που διευκολύνει τη μεταφορά οξυγόνου και αποτρέπει το σικελίωμα των ερυθρών αιμοσφαιρίων.

Τα δεδομένα δείχνουν ότι 44 ενήριοι και εφήβοι ασθενείς με σικελιακή ασθένεια (SCD) που είχαν ιστορικό τουλάχιστον δύο κρυσταλλικών κρίσεων (VOCs) συνολικά, ελήφθησαν στη δοκιμή με την Casgevy, και 31 από αυτούς είχαν επαρκή χρόνο παρακολούθησης για αξιολόγηση. Από αυτούς, το 93,5 % (29 ασθενείς) έπαψαν τις σοβαρές κρίσεις VOC για τουλάχιστον 12 συνεχόμενους μήνες. Παράλληλα, όλοι οι θεραπευμένοι ασθενείς παρουσίασαν επιτυχημένη ενσωμάτωση, χωρίς αναφορές απόρριψης ή αποτυχίας του μοσχευτικού ιστού.

Τα πιο συχνά καταγεγραμμένα ανεπιθύμητα αποτελέσματα ήταν έλκη στο στόμα, ναυτία, έμετος, πονοκέφαλος και κνησμός. Άλλες παρενέργειες της θεραπείας Casgevy περιλάμβαναν χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων και λευκών αιμοσφαιρίων, μυοσκελετικό πόνο, κοιλιακό πόνο, πυρετό και μειωμένο αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων.

Η Lyfgenia είναι μια άλλη κυτταροβασισμένη γονιδιακή θεραπεία που εγκρίθηκε από τη FDA για την εταιρεία Bluebird Bio Inc. Αυτή η θεραπεία, σε αντίθεση με τις θεραπείες βασισμένες στο CRISPR, χρησιμοποιεί ένα όχημα μεταφοράς γονιδίων· έναν λεντιοϊκό φορέα για γενετική τροποποίηση. Σε αυτή τη πιο συμβατική μορφή γονιδιακής θεραπείας, τα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα ασθενών με SCD και ιστορικό κρυσταλλικών επεισοδίων τροποποιούνται γενετικά ώστε να παράγουν HbAT87Q.

Η HbAT87Q είναι μια αιμοσφαιρίνη που προέρχεται από γονιδιακή θεραπεία και λειτουργεί παρόμοια με την κανονική ενήλικη αιμοσφαιρίνη A που παράγεται σε άτομα που δεν έχουν σικελιακή ασθένεια. Τα τροποποιημένα βλαστοκύτταρα, που περιέχουν αυτή τη ειδική αιμοσφαιρίνη και έχουν μειωμένο κίνδυνο σικελιού και απόφραξης της ροής του αίματος, εισάγονται στη συνέχεια στον ασθενή.

Όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της Lyfgenia, βάσει ανάλυσης δεδομένων από μια μονοκεντρική, 24‑μηνη πολυκεντρική μελέτη, το 88 % των 32 ασθενών (δηλαδή 22 ασθενείς) πέτυχαν πλήρη εξάλειψη των κρυσταλλικών επεισοδίων (VOEs) κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Όσον αφορά τις παρενέργειες, τα πιο βασικά είναι χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων, ερυθρών αιμοσφαιρίων και λευκών αιμοσφαιρίων, καθώς και έλκη στο στόμα, τα χείλη, το λαιμό. Έχουν επίσης καταγραφεί πυρετός και μειωμένος αριθμός λευκών αιμοσφαιρίων, σύμφωνα με τη χημειοθεραπεία και τη βάση της νόσου. Επιπλέον, σε ασθενείς που έλαβαν Lyfgenia εμφανίστηκε αιματολογικός καρκίνος ή αιματολογική νόσος· επομένως οι ασθενείς που λαμβάνουν αυτό το προϊόν θα πρέπει να παρακολουθούνται δια βίου για αυτές τις παθήσεις.

Περιορισμοί των Νέων Θεραπειών

Αναμενόμενες με ανυπομονησία από ασθενείς, οικογένειες, παρόχους και γιατρούς, αυτές οι δύο θεραπείες αλλάζουν ουσιαστικά τα πράγματα, με τη σικελιακή ασθένεια να μπορεί ενδεχομένως να θεωρηθεί θεραπεία αντί για μια επώδυνη και εξαντλητική νόσο.

Αναλογιζόμενη αυτή τη στροφή, η Δρ. Alexis Thompson, επικεφαλής του τμήματος αιματολογίας στο Children’s Hospital of Philadelphia, δήλωσε σε συνέντευξη:

«Πιστεύω ότι αυτό είναι μια καθοριστική στιγμή στον τομέα. Είναι πραγματικά αξιοσημείωτο πόσο γρήγορα προχωρήσαμε από την πραγματική ανακάλυψη του CRISPR, την απονομή του βραβείου Νόμπελ, και τώρα βλέπουμε ένα εγκεκριμένο προϊόν.»

Ωστόσο, αυτές οι νέες θεραπείες δεν είναι χωρίς προβλήματα. Πρώτον, είναι πολύ ακριβές. Σύμφωνα με τη Vertex, το κόστος ανέρχεται σε εντυπωσιακά 2,2 εκατομμύρια δολάρια ανά ασθενή, καθιστώντας το απρόσιτο για τις περισσότερες, αν όχι πολλές, οικογένειες. Αυτό το ποσό δεν περιλαμβάνει ακόμη το πλήρες κόστος, καθώς τα έξοδα φροντίδας που σχετίζονται με τη θεραπεία, όπως η χημειοθεραπεία ή παρατεταμένη νοσηλεία, αυξάνουν περαιτέρω τον αριθμό. Οι θεραπείες αυτές περιλαμβάνουν πολλαπλές φάσεις με μήνες παρακολούθησης και περιόδους ανάρρωσης. Στην πραγματικότητα, όχι μόνο η Casgevy, αλλά και η λιανική τιμή της Lyfgenia είναι εξίσου ακριβή, 3,1 εκατομμύρια δολάρια.

Αντιμετωπίζοντας αυτές τις ανησυχίες, οι υποστηρικτές επισημαίνουν ότι η ζωή με τη νόσο προκαλεί τεράστια έξοδα. Για όσους έχουν εμπορική ασφάλιση, το μέσο κόστος ζωής είναι περίπου 1,7 εκατομμύρια δολάρια. Συνεπώς, το υψηλό αρχικό κόστος της θεραπείας θα μπορούσε να αντισταθμιστεί από τις εξοικονομήσεις αποφυγής των δια βίου επιπλοκών της σικελιακής ασθένειας. Ένα άλλο σημαντικό πρόβλημα είναι η κάλυψη από την ασφάλιση. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει μόνο όταν ο ασφαλιστής του ασθενούς συμφωνήσει να πληρώσει, διαδικασία που μπορεί να διαρκέσει μήνες.

Πέρα από τις οικονομικές προκλήσεις, τα περισσότερα νοσοκομεία δεν είναι εξουσιοδοτημένα να προσφέρουν αυτές τις επαναστατικές θεραπείες. Προς το παρόν, μόνο εννέα κέντρα έχουν άδεια από τη Vertex να προσφέρουν τη θεραπεία Casgevy, με σχέδια να επεκταθούν σε περίπου 50. Αντίστοιχα, η Bluebird έχει εξουσιοδοτήσει 27 κέντρα για τη Lyfgenia και σκοπεύει να αυξήσει αυτόν τον αριθμό.

Ακόμη και τότε, η επεξεργασία γονιδίων απαιτεί αυστηρές και πολύπλοκες διαδικασίες που πολλά νοσοκομεία δεν μπορούν να παρέχουν. Όχι μόνο οι χώρες με τη μεγαλύτερη πληθυσμιακή συγκέντρωση σικελιακών ασθενών στερούνται εξελιγμένων ιατρικών κέντρων, αλλά ακόμη και στις ΗΠΑ η πρόσβαση σε αυτή τη σύνθετη θεραπεία μπορεί να μην είναι απλή και ευρέως διαδεδομένη.

Αυτά δεν είναι τα μόνα ζητήματα. Πολλοί ασθενείς μπορεί να θεωρήσουν τη θεραπεία αποθαρρυντική, και υπάρχουν επιπλέον ανησυχίες για τη θεραπεία αυτή καθαυτή, όπως πιθανά μακροπρόθεσμα προβλήματα υγείας που προκύπτουν από σφάλματα επεξεργασίας, τα οποία παραμένουν αβέβαια. Η FDA είναι ιδιαίτερα προσεκτική σχετικά με τους κινδύνους των «off‑target» επιδράσεων, όπου το εργαλείο γονιδιακής επεξεργασίας μπορεί να τροποποιήσει μη‑στόχο DNA, προκαλώντας ανεπιθύμητες συνέπειες στο μέλλον. Σε αυτό το πλαίσιο, η υπηρεσία πρόσθεσε μια προειδοποίηση σε κουτί στη Lyfgenia ότι, σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να προκαλέσει ορισμένους τύπους αιματολογικών καρκίνων. Η ισχυρότερη ετικέτα ασφαλείας χορηγήθηκε μετά από δύο ασθενείς στην κλινική δοκιμή που πέθαναν από μορφή λευχαιμίας.

Ταυτόχρονα, αυτές οι θεραπείες δείχνουν υποσχόμενα αποτελέσματα για τη θεραπεία άλλων παθήσεων. Για παράδειγμα, οι θεραπείες βασισμένες στο CRISPR έχουν τη δυνατότητα να θεραπεύσουν την οικογενειακή υπερχοληστερολαιμία, μια κληρονομική μορφή υψηλής χοληστερόλης, και μια σπάνια ηπατική κατάσταση που ονομάζεται αμυλοείδωση. Έτσι, αποτελεί μια τεράστια στιγμή για όσους η ζωή τους διαταράσσεται σοβαρά από αυτή τη επώδυνη και απειλητική για τη ζωή σικελιακή ασθένεια, και ανοίγει το δρόμο για πολλά ακόμη.

Έχοντας πει όλα αυτά, είναι σαφές ότι οι θεραπείες γονιδιακής επεξεργασίας έχουν ακόμη μακρύ δρόμο μπροστά τους για να γίνουν πιο προσιτές. Ωστόσο, αυτό είναι μόνο η αρχή μιας μετασχηματιστικής εποχής στην ιατρική επιστήμη.

Κάντε κλικ εδώ για να μάθετε για τις πέντε κορυφαίες εταιρείες CRISPR για επένδυση.