Πώς οι εταιρείες CRISPR στοχεύουν στη δρεπατοσκοπική αναιμία

Μία Καταστροφική και Πονοφόρα Ασθένεια

Δρεπατοσκοπική Ασθένεια (SCD) είναι μια αιματική ασθένεια που προκαλείται από γενετική μετάλλαξη. Αυτή η μετάλλαξη δημιουργεί ανώμαλη αιμοσφαιρίνη, την οξυγόνωση πρωτεΐνη στα ερυθρά αιμοσφαίρια του αίματος.

Ως αποτέλεσμα, τα ερυθρά αιμοσφαίρια έχουν σχήμα δρεπανοειδούς και τείνουν να κολλούν στα αιμοφόρα αγγεία, προκαλώντας μειωμένη ροή αίματος και απόφραξη. Τέτοιες αποφράξεις μπορούν να προκαλέσουν έντονο πόνο, οίδημα, προβλήματα όρασης και αυξημένη ευαισθησία σε λοιμώξεις.

Αυτό επίσης οδηγεί στο θάνατο των ερυθρών κυττάρων σε μόλις 10 έως 20 ημέρες αντί για τις κανονικές 120 ημέρες, προκαλώντας αναιμία στους ασθενείς.

Πηγή: Wikipedia

Πρόκειται για μια ασθένεια που επηρεάζει περισσότερα από 20 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως, εκ των οποίων 100.000 βρίσκονται στις ΗΠΑ.

Επίσης επηρεάζει δυσανάλογα άτομα αφρικανικής καταγωγής, με 1 στα 13 μαύρα ή Αφροαμερικανούς βρέφη να γεννιούνται με χαρακτηριστικό δρεπατοσκοπίας και 1 στα 365 μαύρα ή Αφροαμερικανούς βρέφη να γεννιούνται με δρεπατοσκοπική ασθένεια.

Δεδομένου ότι η ασθένεια επηρεάζει κάθε ατομικό ερυθρό κύτταρο που παράγεται από το σώμα, η ανάπτυξη αποτελεσματικών θεραπειών ήταν για πολύ καιρό αδύνατη, με την περισσότερη φροντίδα υγείας να περιορίζεται στη μείωση της σοβαρότητας ή των συνεπειών των συμπτωμάτων.

Τα ερυθρά κύτταρα παράγονται και ανακυκλώνονται συνεχώς στο σώμα, οπότε ιδανικά, μια θεραπεία θα έπρεπε να αποκαταστήσει τη δυνατότητα του σώματος να δημιουργεί λειτουργικά/κανονικά ερυθρά κύτταρα.

Το Θαύμα της Γονιδιακής Θεραπείας

Αυτό που έκανε τη SCD τόσο δύσκολη για θεραπεία, η γενετική της προέλευση, είναι επίσης αυτό που την καθιστά ιδανική για τα νέα εργαλεία της γονιδιακής θεραπείας, ειδικά την επεξεργασία γονιδίων. Η μετάλλαξη επηρεάζει μόνο ένα γονίδιο και, στις περισσότερες περιπτώσεις, μόνο ένα νουκλεοτίδιο (ένα γράμμα του γενετικού κώδικα).

Αυτό σημαίνει ότι αν μπορούσαμε να τροποποιήσουμε αυτό το ένα γράμμα στο DNA του ασθενούς, θα μπορούσαμε να θεραπεύσουμε πλήρως την ασθένεια για πάντα.

Προηγούμενες γενιές γονιδιακών θεραπειών δυσκολεύονταν να είναι αρκετά ακριβείς ώστε να προσφέρουν θεραπεία για τη SCD. Αλλά αυτό μπορεί σύντομα να γίνει εφικτό με την εμφάνιση της τεχνολογίας CRISPR, η οποία μπορεί να στοχεύει και να επεξεργάζεται γονίδια ένα νουκλεοτίδιο τη φορά με ακρίβεια.

Πολλές εταιρείες εργάζονται πάνω σε αυτήν την τεχνολογία, με τη SCD να αποτελεί το κύριο επίκεντρο πολλών από αυτές.

Εταιρείες Επεξεργασίας Γονιδίων που εργάζονται για μια Θεραπεία SCD

1. CRISPR Therapeutics

CRSP Διάγραμμα τιμής

Η CRISPR Therapeutics (CRSP ) ιδρύθηκε από τον συν‑ανακαλυπτή του CRISPR Cas9 και νικητή του Νόμπελ 2020, Εμμανουέλ Σαρπεντιέ. Η εταιρεία εστιάζει στην εφαρμογή του συστήματος CRISPR Cas9 στην ανθρώπινη ιατρική.

Πηγή: CRISPR Therapeutics

Η CRISPR Therapeutics συνεργάζεται στενά με τη μεγαλύτερη βιοτεχνολογική εταιρεία Vertex για την ανάπτυξη θεραπειών για αιματικές ασθένειες (Βήτα‑θαλασέμεια και SCD), καθώς και για μια πιθανή θεραπεία του Διαβήτη τύπου 1.

Για τη θεραπεία τόσο της Βήτα‑θαλασέμειας όσο και της SCD, η CRISPR Therapeutics επιδιώκει να αντικαταστήσει την ελλιπή αιμοσφαιρίνη με εμβρυική αιμοσφαιρίνη (HbF), η οποία είναι φυσικά παρούσα σε όλα τα άτομα πριν τη γέννηση και έχει μεγαλύτερη συγγένεια για το οξυγόνο από την ενήλικη αιμοσφαιρίνη.

Η θεραπεία θα μπορούσε να λειτουργήσει και για τις δύο περιπτώσεις επειδή οι ασθενείς με SCD έχουν το λανθασμένο τύπο αιμοσφαιρίνης, ενώ οι ασθενείς με βήτα‑θαλασέμεια δεν έχουν αρκετή αιμοσφαιρίνη. Η προσθήκη επαρκούς ποσότητας HbF θα έλυε το πρόβλημα και για τις δύο.

Τα βλαστοκύτταρα που παράγουν τα αιματικά κύτταρα τροποποιούνται γενετικά εκτός του σώματος (ex‑vivo, σε εργαστήριο) και στη συνέχεια επαναεισάγονται στο σώμα του ασθενούς μέσω μιας διαδικασίας με την επωνυμία «Exa‑cel».

Στην κλινική δοκιμή Exa‑cel, 42 από τους 44 ασθενείς με βήτα‑θαλασέμεια έχουν διακόψει τις μεταγγίσεις αίματος, ενώ οι άλλοι 2 έχουν μειώσει τον όγκο των μεταγγίσεων κατά 75% και 89%. Όλοι οι 31 ασθενείς με SCD ήταν ελεύθεροι από την επώδυνη κρίση αγγειο‑απόφραξης (VOC), ένα από τα πιο ενδεικτικά και εξαντλητικά συμπτώματα της SCD. Μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για την κλινική δοκιμή και τα αποτελέσματά της στην αφιερωμένη παρουσίαση της CRISPR Therapeutics.

Η Αίτηση Εξουσιοδότησης Μάρκετινγκ (MAA), η οποία αποτελεί την αίτηση για εξουσιοδότηση εμπορευματοποίησης μιας νέας θεραπείας, έχει ήδη υποβληθεί για το Exa‑cel, καθιστώντας τη CRISPR Therapeutics την πιο προχωρημένη γονιδιακή θεραπεία για τη βήτα‑θαλασέμεια & SCD.

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT Διάγραμμα τιμής

Η Editas ιδρύθηκε από την άλλη ανακαλύπτρια του CRISPR‑Cas9, τη Jennifer Doudna. Μπορείτε επίσης να διαβάσετε μια επισκόπηση όλων των εταιρειών της Jennifer Doudna στο αντίστοιχο άρθρο “Top Jennifer Doudna Companies to Watch”.

Η Editas ξεκίνησε να εργάζεται με το Cas9 αλλά τώρα εστιάζει σε μια ιδιόκτητη έκδοση του Cas12 που ανέπτυξε: AsCas12a.

Μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για τις μοναδικές ιδιότητες του Cas12a στο αφιερωμένο άρθρο μας “What Is CRISPR‑Cas12a2? & Why Does It Matter?”.

Για να το συνοψίσουμε σύντομα, η μοναδικότητα του Cas12a οφείλεται στο:

• Δυσκολίες που δεν λύνονται με το Cas9 μπορούν να αντιμετωπιστούν με το Cas12a
• Αποδίδει υψηλότερες πιθανότητες επιτυχίας επεξεργασίας γονιδίων σε σύγκριση με το Cas9.
• Περισσότερα από ένα γονίδιο μπορούν να τροποποιηθούν ταυτόχρονα με το Cas12a

Πηγή: Editas

Επιπλέον, αυτό δίνει στην Editas αποκλειστική άδεια για το AsCas12a, και η εταιρεία δεν απαιτεί εμπορική άδεια για το CRISPR Cas9 προκειμένου να εμπορευματοποιήσει τη θεραπεία SCD της.

Η Editas εστιάζει έντονα στη Δρεπατοσκοπική Ασθένεια (SCD) και στη βήτα‑θαλασέμεια, με 40 ασθενείς σε κλινική δοκιμή φάσης 1/2, με τα πρώτα αποτελέσματα να αναμένονται μέχρι το τέλος του 2023. Μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για το σχεδιασμό της κλινικής δοκιμής και τα πρώτα αποτελέσματα στην αφιερωμένη παρουσίαση.

Τον Οκτώβριο του 2023, η Editas έλαβε από τον FDA την σχεδίαση Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT) για το EDIT‑301 για τη θεραπεία σοβαρής SCD. Αυτό συνολικά θα πρέπει να επιταχύνει τη διαδικασία κλινικών δοκιμών, που είναι ο στόχος του RMAT, συμπεριλαμβανομένης της προτεραιότητας στην αξιολόγηση της αίτησης άδειας βιολογικών προϊόντων (BLA).

Η εταιρεία έχει επίσης σχεδιάσει μείωση των δαπανών, επιτρέποντας «μείωση της κατανάλωσης μετρητών, επεκτείνοντας το λειτουργικό διάστημα μέχρι το 2025».

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM Διάγραμμα τιμής

Η εταιρεία ιδρύθηκε το 2017, εστιάζοντας στην ανάπτυξη της τεχνολογίας «base editing». Αυτό υπόσχεται πιο ακριβή επεξεργασία γονιδίων από την παραδοσιακή τεχνολογία CRISPR‑Cas9. Μπορεί επίσης να επεξεργαστεί πολλαπλά σημεία σε ένα γονίδιο ή πολλαπλά γονίδια ταυτόχρονα.

«Πολλές υπάρχουσες προσεγγίσεις επεξεργασίας γονιδίων είναι σαν «ψαλίδια» που κόβουν το γονότυπο. Οι επεξεργαστές βάσης είναι σαν «μολύβια» που επιτρέπουν τη διαγραφή και την επανεγγραφή ενός γράμματος του γονότυπου τη φορά.»

GIUSEPPE CIARAMELLA, Πρόεδρος και Επικεφαλής Επιστημονικού Τμήματος.

Η Beam Therapeutics (BEAM ) βρίσκεται σε πιο πρώιμο στάδιο από άλλες εταιρείες CRISPR, με τις εγκαταστάσεις παραγωγής της να αναμένεται να ξεκινήσουν μόνο στα τέλη του 2023. Το μεγαλύτερο μέρος του pipeline της βρίσκεται ακόμη στο ερευνητικό στάδιο εισόδου στη φάση 1/2 κλινικών δοκιμών.

Έχει σχεδόν τις ίδιες εστίασεις με τη CRISPR Therapeutics: αιματολογία (δρεπατοσκοπική ασθένεια), ογκολογία και σπάνιες γενετικές ασθένειες (ελαττωμένη μεταβολή γλυκογόνου και Δυσπλασία Αλφα‑1 Αντι‑τρυψίνη – AATD).

Πηγή: Beam Therapeutics

Τον Οκτώβριο του 2023, η BEAM Therapeutics ανακοίνωσε την πρόθεσή της να δώσει προτεραιότητα στο BEAM‑101 και ESCAPE για δρεπατοσκοπική ασθένεια και στο BEAM‑302 για αλφα‑1 αντι‑τρυψίνη.

Η είδηση ήρθε με την παύση του προγράμματος Ηπατίτιδας‑Β και με τη μείωση του προσωπικού κατά 20%, περίπου 100 υπαλλήλους. Μαζί με ένα πρόγραμμα μείωσης κόστους, αυτό θα πρέπει να παρέχει στην εταιρεία αρκετή χρηματοδότηση για λειτουργία μέχρι το 2026 με το τρέχον ταμειακό της υπόλοιπο.

Λαμβάνοντας υπόψη τις αυξανόμενες επιτόκια και τη δυσκολία συγκέντρωσης περισσότερων κεφαλαίων στο τρέχον περιβάλλον, αυτό ακούγεται ως μια προσεκτική αλλά σοφή στρατηγική για μια εταιρεία προ‑εσόδων με υποσχόμενα προϊόντα που θα πρέπει να ολοκληρωθούν με κλινικές δοκιμές μέχρι το 2026.

4. Precision BioSciences, Inc.

Οι περισσότερες θεραπείες CRISPR για τη SCD (και άλλες ασθένειες) στοχεύουν επίσης σε μια προσέγγιση «ex‑vivo», όπου τα κύτταρα εξάγονται από το σώμα, τροποποιούνται σε εργαστήρια και επαναεισάγονται στον ασθενή. Αυτό καθιστά την επεξεργασία γονιδίων πολύ πιο εύκολη και ασφαλή, αλλά επίσης φέρνει ένα εντελώς διαφορετικό σύνολο προβλημάτων στην απόδοση των επαναεισαγμένων κυττάρων ώστε να λειτουργούν κανονικά και να θεραπεύουν τους ασθενείς.

Στη θεωρία, οι in‑vivo θεραπείες θα μπορούσαν να είναι πιο εύκολες στη διαχείριση και να έχουν λιγότερες παρενέργειες. Στην πράξη, μπορεί να είναι δύσκολο να εξασφαλιστεί ότι η γονιδιακή θεραπεία επεξεργάζεται ακριβώς τα σωστά κύτταρα και κανένα άλλο, καθώς και να είναι ακριβής και προβλέψιμη, ή να επηρεάσει επαρκώς το ποσοστό των κυττάρων του σώματος ώστε να είναι αποτελεσματική.

Αυτή είναι, ωστόσο, η προσέγγιση που προτιμά η Precision BioSciences (DTIL ), η οποία έχει εξασφαλίσει συνεργασία για τη θεραπεία της SCD in vivo με τη Novartis το 2022. Δεν βασίζεται σε CRISPR αλλά σε ARCUS, ένα σύστημα που χρησιμοποιεί ένα ένζυμο επεξεργασίας, I‑CreI, που βρίσκεται σε άλγη.

Η εταιρεία βρίσκεται ακόμη σε πολύ πρώιμο στάδιο για τη δυνητική της θεραπεία SCD, με το πιο προχωρημένο της πρόγραμμα, μια πιθανή θεραπεία για την ανεπάρκεια ορνιθίνης τρανσκαρβαμυλάσης, σε συνεργασία με Ecure.

Πηγή: Precision Biosciences

Η Precision Biosciences δεν εστιάζει αποκλειστικά στη SCD αλλά μπορεί να αποτελεί το μακροπρόθεσμο μέλλον των γονιδιακών θεραπειών, εκτός εάν οι θεραπείες CRISPR αποδειχθούν πλήρως επαρκείς για τη θεραπεία των περισσότερων περιπτώσεων SCD πριν το σύστημα ARCUS μπορεί να επικυρωθεί μέσω κλινικών δοκιμών.

Απορριπτές ή Καθυστερημένες Γονιδιακές Θεραπείες

Η ανάπτυξη βιοτεχνολογίας είναι μια δύσκολη αποστολή, και ορισμένα προγράμματα που έδειχναν υποσχόμενα στην αντιμετώπιση της SCD έχουν απορριφθεί πρόσφατα.

Συγκεκριμένα, η Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) είδε τον συνεργάτη της Novartis (NVS) να αποσύρει το πρόγραμμα μιας θεραπείας CRISPR το 2014. Τότε, η Intellia ανέφερε το ενδιαφέρον της για την υλοποίηση μιας in‑vivo μεθόδου αλλά έχει επικοινωνήσει ελάχιστα σχετικά με τη SCD από τότε.

Πηγή: IntelliaSangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) και Graphite Bio (GRPH) έχουν επίσης σταματήσει τα προγράμματα γονιδιακής θεραπείας SCD τους. Η θεραπεία της Sangamo βασίστηκε στην επεξεργασία γονιδίων με ψευδο‑δοντικά δακτυλίδια, και η Graphite Bio είχε φτωχά αποτελέσματα σε προπρωτογενείς κλινικές δοκιμές.