Χωρική Βιολογία: Nanostring εναντίον 10x Genomics

Νέα ερευνητικά πεδία στη βιολογία

Σε προηγούμενα άρθρα εξετάσαμε την ανάπτυξη της αλληλούχισης νέας γενιάς (NGS) και τις δυνατότητές της να αλλάξει την ιατρική. Τα φθηνότερα εργαλεία για ανάλυση DNA, αξιοποίηση RNA και σύνθεση πρωτεϊνών κάνουν τη βιοτεχνολογία και την ιατρική ολοένα πιο ακριβείς. Παρουσιάσαμε τους κατασκευαστές τους στο άρθρο «Illumina ή Pacific Biosciences: επιλογή εταιρείας αλληλούχισης γονιδιώματος νέας γενιάς».

Ωστόσο, ορισμένες πληροφορίες εξακολουθούν να λείπουν. Στη μαζική αλληλούχιση συνδυάζονται δεδομένα από χιλιάδες ή εκατομμύρια κύτταρα, με αποτέλεσμα να χάνονται διαφορές μεταξύ κυττάρων και η θέση τους στον ιστό. Οι ερευνητές συχνά θέλουν να γνωρίζουν τι συμβαίνει σε κάθε κύτταρο και πού βρίσκονται συγκεκριμένα μόρια. Η διαθέσιμη χωρική ανάλυση εξαρτάται από τη μέθοδο.

Η εξέλιξη της χωρικής βιολογίας επιτρέπει πλέον τη μελέτη αυτών των ερωτημάτων.

Χωρική Βιολογία

Αντί να εξετάζει μόνο το μείγμα μορίων ενός δείγματος, η χωρική βιολογία προσδιορίζει πού βρίσκεται ένα μόριο ενδιαφέροντος, όπως μια συγκεκριμένη αλληλουχία RNA, μέσα στον ιστό ή στο κύτταρο. Η πληροφορία αυτή μπορεί να αποτυπωθεί σε δύο ή τρεις διαστάσεις.

Έτσι οι ερευνητές μπορούν να κατανοήσουν πώς αλληλεπιδρούν τα κύτταρα, πώς ενεργοποιούνται αμυντικοί μηχανισμοί και πώς αντιδρά ένα κύτταρο στην επαφή με έναν ιό, μεταξύ άλλων.

Οι μέθοδοι μπορούν επίσης να αποκαλύψουν φαινόμενα που χάνονται στον μέσο όρο ενός μεγάλου δείγματος. Η στοχευμένη ανάλυση αναδεικνύει τον ρόλο τοπικών διεργασιών, δραστηριότητας σε λίγα κύτταρα ή σπάνιων κυτταρικών τύπων.

Περισσότερα για τα ιδιαίτερα πλεονεκτήματα της χωρικής βιολογίας θα βρείτε στις συχνές ερωτήσεις της NanoString.

Πηγή: Yahoo Finance

Το Επενδυτικό Δυναμικό της Χωρικής Βιολογίας

Η πρόοδος της αλληλούχισης γονιδιώματος από τη δεκαετία του 2000 συνέβαλε στις γονιδιακές θεραπείες, τη γονιδιακή επεξεργασία και τα εμβόλια mRNA. Η Illumina εισήχθη στο χρηματιστήριο το 2000 με τιμή 16 δολάρια ανά μετοχή και έφθασε περίπου τα 495 δολάρια το 2021. Το εύρος 190–220 δολαρίων του άρθρου αφορά την περίοδο συγγραφής το 2023, όχι τη σημερινή τιμή.

Το Nature Methods επέλεξε τη χωρική μεταγραφωμική ως μέθοδο του έτους 2020. Η ανακοίνωση δημοσιεύθηκε τον Ιανουάριο του 2021.

Τα πρώτα εξειδικευμένα όργανα χωρικής βιολογίας μπορεί να αποτελούν την αρχή μιας εξέλιξης που θα διαδοθεί ευρέως έως τα τέλη της δεκαετίας του 2030. Η έγκαιρη επένδυση σε νέα τεχνολογία μπορεί να προσφέρει ευκαιρίες, χωρίς να εξασφαλίζει απόδοση.

Οι νέες μέθοδοι δίνουν επίσης σε νεοφυείς επιχειρήσεις τη δυνατότητα να ανταγωνιστούν καθιερωμένες εταιρείες. Μια εταιρεία όπως η Illumina, με αποτίμηση περίπου 35 δισ. δολαρίων στην παρούσα επισκόπηση του 2023, δύσκολα αντιμετωπίζεται στο δικό της πεδίο NGS. Οι συνθήκες στη χωρική βιολογία μπορεί να διαφέρουν, αλλά αυτό δεν σημαίνει ότι απουσιάζουν σημαντικά διπλώματα ευρεσιτεχνίας ή ανταγωνιστές.

Ορισμένες εκτιμήσεις τοποθετούσαν τη συνολική δυνητική αγορά της χωρικής βιολογίας στα 16 δισ. δολάρια. Μεγάλο μέρος της γενετικής και μοριακής βιολογικής έρευνας εξακολουθούσε να χρησιμοποιεί παλαιότερες τεχνολογίες με πιο περιορισμένες δυνατότητες.

Πηγή: Nanostring

Στην αγορά του 2023 που περιγράφει το άρθρο, η 10x Genomics (TXG ) και η NanoString ήταν δύο σημαντικές εταιρείες του κλάδου.

Τεχνολογία 10x Genomics

Η 10x Genomics ιδρύθηκε το 2012. Ο συνιδρυτής Serge Saxonov είχε προηγουμένως διευθύνει την έρευνα και ανάπτυξη στην εταιρεία προσωπικών γενετικών εξετάσεων 23andMe. Η εταιρεία επικεντρώθηκε αρχικά στη γονιδιακή έκφραση μεμονωμένων κυττάρων και επεκτάθηκε στη χωρική βιολογία με το Visium Spatial.

Η 10x Genomics αναπτύχθηκε μέσω έρευνας και ανάπτυξης και εξαγορών. Η επισκόπηση ανέφερε σωρευτικές επενδύσεις έρευνας και ανάπτυξης άνω του 1 δισ. δολαρίων. Το Visium βασίστηκε στην τεχνολογία της Spatial Transcriptomics, την οποία εξαγόρασε το 2018.

Χρονοδιάγραμμα εξαγορών 10x Genomics

Οι εξαγορές των ReadCoor και Cartana το 2020 προσέφεραν τεχνολογία για την ανάπτυξη της πλατφόρμας Xenium, της οποίας οι εμπορικές αποστολές άρχισαν στα τέλη του 2022.

Η αρχική πλατφόρμα Chromium κυκλοφόρησε το 2016. Ακολούθησαν το αυτοματοποιημένο Chromium Connect το 2020 και η σειρά Chromium X το 2021. Η εταιρεία προσφέρει επίσης λύσεις ανάλυσης γονιδιακής έκφρασης μεμονωμένων κυττάρων.

Η εξαγορά της Tetramer Shop το 2021 υποστήριξε την κυκλοφορία της τεχνολογίας BEAM το 2022.

Visium

Το Visium είναι σημαντική τεχνολογία χωρικής ανάλυσης ιστών. Η επισκόπηση που χρησιμοποιήθηκε ανέφερε χιλιάδες χρήστες και 440 δημοσιεύσεις. Στο τρίτο τρίμηνο του 2022, η 10x Genomics πούλησε πάνω από 100 όργανα Visium CytAssist, που είχαν κυκλοφορήσει πρόσφατα.

Chromium

Το Chromium αναλύει γονιδιακή έκφραση και άλλες ιδιότητες μεμονωμένων κυττάρων. Δεν είναι σύστημα απεικόνισης που εντοπίζει μόρια στον ιστό με ανάλυση νανομέτρων. Στη συγκεκριμένη επισκόπηση είχαν πωληθεί 4.150 όργανα και αποτελούσαν το μεγαλύτερο μέρος της εγκατεστημένης βάσης της 10x Genomics.

Xenium

Το Xenium επιτρέπει χωρική ανάλυση μέσα στα κύτταρα. Κατά την εμπορική έναρξη στα τέλη του 2022 μπορούσε να εντοπίσει εκατοντάδες στόχους RNA στον ιστό. Η συνδυασμένη ανίχνευση RNA και πρωτεϊνών στην ίδια τομή ιστού ήταν τότε ανακοινωμένος στόχος ανάπτυξης, όχι ήδη διαθέσιμη ταυτόχρονη μέτρηση χιλιάδων διαφορετικών στόχων RNA και πρωτεϊνών. Η πλατφόρμα έδειχνε την κατεύθυνση ανάπτυξης της εταιρείας.

BEAM

Η BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) βοηθά τους ερευνητές να αναγνωρίζουν λεπτομερώς στοιχεία του ανοσοποιητικού συστήματος. Μπορεί να συμβάλει στην έρευνα για την ανοσία, παθογόνα και νέες ασθένειες όπως η COVID-19.

(μπορείτε να διαβάσετε τις τεχνικές λεπτομέρειες σε αυτό το έγγραφο)

Λογισμικό

Η 10x Genomics προσφέρει ολοκληρωμένο λογισμικό ανάλυσης των δεδομένων των οργάνων της. Το άρθρο το παρουσίαζε σε πέντε κατηγορίες, μαζί με υπηρεσίες νέφους και προσαρμοσμένους σχεδιασμούς.

Τεχνολογία & Προϊόντα Nanostring

nCounter

Η NanoString ιδρύθηκε το 2003 για να αξιοποιήσει την ψηφιακή μοριακή τεχνολογία γραμμωτού κώδικα που αναπτύχθηκε στο Institute for Systems Biology του Σιάτλ. Το 2008 κυκλοφόρησε το πρώτο προϊόν της, το nCounter.

Το nCounter συνέβαλε στην πρόοδο της μεταγραφωμικής, της μελέτης των μεταγράφων RNA. Προσφέρει στοχευμένη μέτρηση της γονιδιακής έκφρασης με διαφορετική διαδικασία από την αλληλούχιση και την qPCR. Η NanoString το περιέγραφε ως «Ταχύτερο από την NGS (αλληλούχιση νέας γενιάς), απλούστερο από την qPCR». Πρόκειται για σύγκριση του κατασκευαστή, όχι γενική απόδειξη ότι όλες οι εναλλακτικές μέθοδοι δίνουν χαμηλότερης ποιότητας αποτελέσματα.

Πηγή: Nanostring

GeoMx & CosMX

Το nCounter στήριξε την επιχείρηση όσο αναπτύσσονταν οι επόμενες λύσεις. Το 2019 κυκλοφόρησε το GeoMx DSP και στα τέλη του 2022 το CosMx SMI.

Το GeoMx αναλύει έκφραση RNA ή πρωτεΐνες σε επιλεγμένες περιοχές μορφολογικά άθικτου ιστού. Το περιγραφόμενο χαρτοφυλάκιο περιλάμβανε ανάλυση πάνω από 150 πρωτεϊνικών στόχων. Ο αριθμός στόχων εξαρτάται από το πάνελ και συνήθως μετρώνται περιοχές με πολλά κύτταρα. Δεν είναι επομένως άμεσα συγκρίσιμο με την απεικόνιση μεμονωμένων κυττάρων του Xenium.

Το CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) αναλύει στόχους RNA ή πρωτεϊνών με ανάλυση μεμονωμένου κυττάρου ή υποκυτταρικού επιπέδου. Το τότε πρωτεϊνικό πάνελ είχε 64 στόχους, ενώ η περιγραφή της πλατφόρμας ανέφερε έως 68 μαζί με επιπλέον δείκτες. Η επέκταση στους 120 στόχους ήταν αναπτυξιακός στόχος, τον οποίο το άρθρο προέβλεπε για το 2024.

Και οι δύο πλατφόρμες εισήγαγαν ισχυρές αυτοματοποιημένες διαδικασίες στη χωρική βιολογία. Προηγούμενες μέθοδοι μπορούσαν να είναι λιγότερο ευαίσθητες, ακριβότερες ή πιο απαιτητικές σε εργασία. Το άρθρο παρουσίαζε το GeoMx ως κορυφαίο σύστημα χωρικού προφίλ σε αυτό το τμήμα της αγοράς.

Οι πλατφόρμες μπορούν επίσης να χρησιμοποιούν δείγματα ιστού μονιμοποιημένα σε φορμαλίνη και εγκλεισμένα σε παραφίνη (FFPE), συνηθισμένα στην ιατρική έρευνα. Εκατομμύρια παλαιά αρχειοθετημένα δείγματα μπορούν έτσι να αναλυθούν ξανά. Η τεχνογνωσία βασίζεται στην προηγούμενη εμπειρία της NanoString με το nCounter.

Η NanoString συνέβαλε στην αύξηση των επιστημονικών δημοσιεύσεων χωρικής βιολογίας. Η επισκόπηση ανέφερε τουλάχιστον 7.117 δημοσιεύσεις που χρησιμοποιούσαν τα όργανά της σε καρκίνο, λοιμώξεις και COVID-19, ανοσολογία, γεωργία και νευρολογία, μεταξύ άλλων.

AtoMx

Η εταιρεία ανέπτυσσε επίσης ειδικό λογισμικό για ερευνητές. Στο τέταρτο τρίμηνο του 2022 κυκλοφόρησε το AtoMx, υπηρεσία λογισμικού βασισμένη στο νέφος. Σκοπός ήταν η ευκολότερη ανάλυση δεδομένων, η κοινοποίησή τους σε συναδέλφους και η δημιουργία μεγάλων δημόσιων ή ιδιωτικών βάσεων δεδομένων χωρικής βιολογίας.

Οικονομικά και Αξιολογήσεις

10x Genomics

Η 10x Genomics ήταν σαφώς η μεγαλύτερη από τις δύο εταιρείες σε αυτή την επισκόπηση του 2023. Είχε περίπου 1.200 εργαζομένους και τότε χρηματιστηριακή αξία περίπου 5,7 δισ. δολαρίων.

Τα έσοδα της 10x Genomics στο τέταρτο τρίμηνο του 2022 ήταν 156,2 εκατ. δολάρια, αυξημένα κατά 9% από το προηγούμενο έτος. Τα ετήσια έσοδα ήταν 516,4 εκατ. δολάρια, αυξημένα κατά 5%. Τα αναλώσιμα παρείχαν περίπου το 84% των ετήσιων εσόδων. Η καθαρή ζημία ήταν 17,2 εκατ. δολάρια στο τρίμηνο και 166 εκατ. στο έτος. Η εταιρεία δεν είχε συνεπώς περάσει για πρώτη φορά στην κερδοφορία.

Η 10x Genomics επένδυσε σημαντικά στην έρευνα, ανάπτυξη και πάγια το 2022. Οι δαπάνες παγίων ήταν 131,7 εκατ. δολάρια και η λειτουργική ταμειακή εκροή 33,6 εκατ., οπότε η ελεύθερη ταμειακή ροή ήταν περίπου -165,3 εκατ. δολάρια. Τα μετρητά, τα ισοδύναμα και τα εμπορεύσιμα χρεόγραφα στο τέλος του έτους ήταν συνολικά 430 εκατ. δολάρια. Η καθαρή ταμειακή θέση περίπου 335 εκατ. που χρησιμοποιούσε το άρθρο, μετά την αφαίρεση μεταξύ άλλων υποχρεώσεων μίσθωσης, ήταν μικρότερη από τα περίπου 505 εκατ. του 2021. Το απόθεμα ασφαλείας είχε μειωθεί, όχι βελτιωθεί.

Στην αγορά που περιέγραφε το άρθρο, ο λόγος χρηματιστηριακής αξίας προς έσοδα ήταν περίπου 11. Αυτό αντανακλούσε υψηλές προσδοκίες ανάπτυξης, όχι ήδη επιτευχθείσα κερδοφορία. Νέες εκδόσεις μετοχών για ανάπτυξη, έρευνα και επενδύσεις μπορούσαν να μειώσουν αναλογικά τη συμμετοχή των υφιστάμενων μετόχων. Το διάστημα ενός έως δύο ετών ήταν εκτίμηση του άρθρου.

Το άρθρο εκτιμούσε ότι η κερδοφορία της 10x Genomics θα μπορούσε να βελτιωθεί όταν η χωρική γονιδιωματική γινόταν μέρος της καθημερινής εργασίας στα περισσότερα εργαστήρια. Η μελλοντική χρήση στην ιατρική διάγνωση μπορούσε να ανοίξει νέα φάση ανάπτυξης.

Nanostring

Η NanoString ήταν μικρότερη, με λιγότερους από 800 εργαζομένους. Η τότε χρηματιστηριακή αξία περίπου 413 εκατ. δολαρίων ήταν περίπου το ένα δέκατο τρίτο της αξίας της 10x Genomics.

Η NanoString ανακοίνωσε έσοδα 34,4 εκατ. δολαρίων και καθαρή ζημία 44,1 εκατ. στο τέταρτο τρίμηνο του 2022. Τα ετήσια έσοδα ήταν 127,3 εκατ. και η καθαρή ζημία κατά GAAP 159,5 εκατ. δολάρια. Το nCounter, μαζί με συναφείς υπηρεσίες και λοιπά έσοδα, παρείχε 82,6 εκατ., ενώ η χωρική βιολογία 44,7 εκατ.: περίπου 65% και 35%. Αναλώσιμα και υπηρεσίες παρείχαν μαζί περίπου το 70% των ετήσιων εσόδων. Το άρθρο ανέφερε ελεύθερη ταμειακή ροή περίπου -31 εκατ. στο τέταρτο τρίμηνο. Για το 2021–2022 συνολικά, οι λειτουργικές ταμειακές ροές μείον επενδύσεις σε ενσώματα πάγια ήταν περίπου -239,9 εκατ. δολάρια. Το καθαρό χρέος του άρθρου, με υποχρεώσεις μίσθωσης μεταξύ άλλων, ήταν περίπου 114 εκατ. δολάρια.

Τα μετρητά και οι βραχυπρόθεσμες επενδύσεις μειώθηκαν από περίπου 410 εκατ. δολάρια στο πρώτο τρίμηνο του 2021 σε 196,5 εκατ. στο τέλος του 2022. Το άρθρο εκτιμούσε ότι, με συνεχιζόμενη κατανάλωση μετρητών στον ίδιο ρυθμό, θα απαιτούνταν νέα χρηματοδότηση σε 12–18 μήνες.

Ο λόγος χρηματιστηριακής αξίας προς έσοδα της NanoString ήταν σχετικά χαμηλός, περίπου 3,1. Πιθανώς αντανακλούσε τις ζημίες, τις αρνητικές ταμειακές ροές και την επερχόμενη ανάγκη πρόσθετου κεφαλαίου. Η μεγάλη πτώση της μετοχής μετά το 2021 μπορούσε να οδηγήσει σε μεγαλύτερη από την αναμενόμενη μείωση της αναλογικής συμμετοχής των υφιστάμενων μετόχων.

Όπως στην 10x Genomics, η βελτίωση της κερδοφορίας της NanoString συνδεόταν με την ευρεία ενσωμάτωση της χωρικής βιολογίας στην καθημερινή λειτουργία των εργαστηρίων.

Nanostring ή 10x Genomics?

Η τεχνολογία και των δύο εταιρειών μπορεί να προσφέρει σημαντικές νέες γνώσεις στην ανάλυση RNA και πρωτεϊνών. Το άρθρο έβλεπε τη χωρική βιολογία ως υποσχόμενο εργαλείο στην ογκολογία, τη νευροεπιστήμη και άλλους τομείς όπου η τοπική και παροδική γονιδιακή έκφραση βοηθά στην κατανόηση σοβαρών ασθενειών.

Κατά το άρθρο, ο ανταγωνισμός θύμιζε τα πρώτα στάδια της αντιπαράθεσης Illumina–PacBio. Αν η αναλογία ήταν σωστή, ο μικρότερος ανταγωνιστής θα δυσκολευόταν να ακολουθήσει και να γίνει κερδοφόρος, χρηματοδοτώντας παρόμοια έρευνα με χαμηλότερα έσοδα. Τα μεγαλύτερα έσοδα δίνουν επίσης περισσότερες δυνατότητες εξαγοράς υποσχόμενων νεοφυών εταιρειών και ενσωμάτωσης της τεχνολογίας τους.

Το άρθρο θεωρούσε την 10x Genomics σχετικά ισχυρότερη επενδυτική επιλογή λόγω περισσότερων εργαζομένων, μεγαλύτερου ταμειακού αποθέματος και ερευνητικού προϋπολογισμού. Ωστόσο, στο τέλος του 2022 παρέμενε ζημιογόνος και η ελεύθερη ταμειακή ροή ήταν αρνητική. Η σύγκριση αφορούσε τη σχετική χρηματοοικονομική θέση και τις ευκαιρίες ανάπτυξης, όχι ήδη επιτευχθείσα κερδοφορία.

Αντίθετα, η αποτίμηση της 10x Genomics σε σχέση με τα έσοδα ήταν πολύ υψηλότερη από της NanoString. Αν η NanoString μείωνε τη διαφορά πωλήσεων, θα μπορούσε να αποδώσει καλύτερα επενδυτικά. Τότε η ανάπτυξη θα μπορούσε επίσης να αντισταθμίσει την αραίωση συμμετοχής από νέες μετοχές. Επρόκειτο για υπό όρους επενδυτική εκτίμηση.