Γενετική Επεξεργασία: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics

Η Δόξα της Γενετικής Επεξεργασίας

Η γενετική επεξεργασία έχει για κάποιο διάστημα θεωρηθεί το νέο σύνορο της ιατρικής. Η μέγιστη ενθουσιώδης ανταπόκριση των επενδυτών σε αυτό το θέμα ήταν στις αρχές του 2020, με τις σχετικές μετοχές να έχουν ψύξει από τότε. Ανεξάρτητα από το συναίσθημα της αγοράς, η γενετική επεξεργασία παραμένει σημαντική για τις ιατρικές και φαρμακευτικές εταιρείες, καθώς και για τους ασθενείς και τους γιατρούς.

Δύο από τις κορυφαίες εταιρείες στον τομέα είναι η CRISPR Therapeutics και η Beam Therapeutics (BEAM ). Ποια, αν υπάρχει, θα πρέπει να επιλέξετε ως επένδυση?

Σύντομη Εισαγωγή στη Γενετική Επεξεργασία CRISPR

Πολλές ασθένειες οφείλονται σε ελαττωματικά γονίδια, οδηγώντας σε μη λειτουργικά όργανα ή βιοχημικές διεργασίες. Συχνά είναι δύσκολο να θεραπευτούν. Οι λοιμώδεις ασθένειες μπορούν να λυθούν με την εξόντωση των παθογόνων. Άλλα προβλήματα μπορούν να λυθούν μέσω χειρουργικής επέμβασης ή φαρμάκων. Αλλά όταν το σημείο αποτυχίας βρίσκεται σε κάθε κύτταρο και απαιτεί αλλαγή του σώματος σε επίπεδο DNA, είναι πολύ πιο δύσκολο.

Για πολύ καιρό, θεωρούνταν ότι η μόνη λύση ήταν η γενετική επεξεργασία στο πρώιμο στάδιο του εμβρύου για να λυθεί το πρόβλημα όταν υπάρχει μόνο ένα κύτταρο ή, το πολύ, μερικές εκατοντάδες βλαστοκύτταρα. Ακόμη και τότε, η εισαγωγή ενός νέου, λειτουργικού γονιδίου σε ελαττωματικά κύτταρα ήταν δύσκολη και επιρρεπής σε αποτυχία, καθώς η τυχαία ενσωμάτωση του νέου γονιδίου θα μπορούσε να καταστρέψει άλλα τμήματα του γονιδιώματος.

Αυτό συνέβη μέχρι την ανακάλυψη του συστήματος CRISPR-Cas9. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να στοχεύσει ένα συγκεκριμένο σημείο στο γονιδίωμα. Και στη συνέχεια να κάνει σχεδόν οτιδήποτε θέλουν οι μοριακοί βιολόγοι, από την εξάλειψη ενός γονιδίου, τη συνολική του διαγραφή, ή και την επεξεργασία του. Μπορεί επίσης να εισάγει, με ελεγχόμενο τρόπο, εντελώς νέες γενετικές ακολουθίες.

Αυτό άλλαξε τα πάντα. Οι προηγούμενες μέθοδοι ήταν πολύ ακατέργαστες για να είναι αποτελεσματικές ή ασφαλείς για τους περισσότερους ασθενείς. Το CRISPR φέρνει τη μοριακή βιολογία στο επόμενο επίπεδο, επιτρέποντας την ακριβή και εν-ζωή γενετική επεξεργασία να γίνει επαναλήψιμη και προβλέψιμη.

Άλλες τεχνικές έχουν επίσης εμφανιστεί που υπόσχονται ακόμη πιο ακριβή επεξεργασία από το CRISPR (περισσότερα για αυτό όταν συζητήσουμε την τεχνολογία της Beam Therapeutics).

Πηγή: CRISPR Therapeutics [securities_stock_price_tag symbol="CRSP" exchange="NASDAQ"]

Τεχνολογία CRISPR Therapeutics

Ένας από τους ιδρυτές της CRISPR Therapeutics είναι Emmanuel Charpentier, ο ανακαλύπτης του CRISPR–Cas9 και ο νικητής του βραβείου Νόμπελ Χημείας το 2020 για αυτήν την ανακάλυψη. Έτσι είναι ασφαλές να υποθέσουμε ότι η εταιρεία διαθέτει μια εξαιρετική ομάδα όσον αφορά την επιστημονική πλευρά της επεξεργασίας γονιδίων με βάση το CRISPR.

Η εταιρεία ιδρύθηκε το 2013 με το όνομα Inception Genomics και έγινε δημόσια το 2016.

Η τεχνολογία της βασίζεται στο CRISPR-Cas9, επιτρέποντας την επεξεργασία ακριβώς στοχευμένων τμημάτων του γονιδιώματος. Είναι η πιο μελετημένη τεχνική γενετικής επεξεργασίας CRISPR, ακόμη και αν υπάρχουν άλλες όπως CRISPR-Cas12 ή Cas13.

Τεχνολογία Beam Therapeutics

Η εταιρεία ιδρύθηκε το 2017 με έμφαση στην ανάπτυξη της τεχνολογίας “base editing”. Χωρίς να μπαίνουμε σε πολύ τεχνικές λεπτομέρειες, αποτελείται από 2 στοιχεία:

• Ένα πρωτεϊνικό στοιχείο CRISPR που χρησιμοποιείται για να στοχεύσει ένα συγκεκριμένο τμήμα του DNA του γονιδιώματος
• Ένα ένζυμο που μπορεί να τροποποιήσει μια γενετική βάση, το μικρότερο στοιχείο του κώδικα DNA, όπως η μετατροπή ενός «C» σε «T» ή ενός «A» σε «G».

Παρόλο που είναι πιο ακριβές από τις προηγούμενες μεθόδους, το CRIPSR-Cas9 εξακολουθεί να κινδυνεύει από περιστασιακές εισαγωγές ή διαγραφές ανεπιθύμητων γενετικών ακολουθιών στο στοχευόμενο DNA.

Επειδή δεν χρησιμοποιεί το σύστημα CRISPR-Cas για να ανοίξει τη διπλή έλικα του DNA, η επεξεργασία βάσης είναι μια ακόμη πιο ακριβής τεχνική γενετικής επεξεργασίας από την συμβατική επεξεργασία CRISPR.

“Πολλές υπάρχουσες προσεγγίσεις γενετικής επεξεργασίας είναι σαν ‘ψαλίδια’ που κόβουν το γονιδίωμα. Οι επεξεργαστές βάσης είναι σαν ‘μολύβια’ που επιτρέπουν τη διαγραφή και την επανεγγραφή ενός γράμματος του γενιδιώματος τη φορά.” – Giuseppe Ciaramella, President & CSO at Beam Therapeutics

Θεραπευτικά Σχέδια

Γραμμή Προϊόντων CRISPR Therapeutics

Πηγή: CRISPR Therapeutics

Αιματολογικές Παθήσεις

Η CRISPR Therapeutics έχει σημειώσει την μεγαλύτερη πρόοδο σε 2 ασθένειες, τη β-θαλασσαιμία και τις ασθένειες σιδεροπενικής κυτταροπάθειας (SCD).

Αυτή χρησιμοποιεί μια τεχνική «ex-vivo»: τα βλαστοκύτταρα από τους ασθενείς συλλέγονται, τροποποιούνται/επισκευάζονται με CRISPR-Cas9 και επανεισάγονται στο σώμα. 

Και οι δύο βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές σε συνεργασία με την Vertex. Τον Ιούνιο 2022, τα αποτελέσματα μιας κλινικής δοκιμής αποκάλυψαν ότι 42/44 ασθενείς με θαλασσαιμία ήταν ελεύθεροι από την ανάγκη για μετάγγιση αίματος, ενώ οι 2 άλλοι χρειάστηκαν πολύ λιγότερες μεταγγίσεις.

Δεν εντοπίστηκε σοβαρό ανεπιθύμητο γεγονός για τους ασθενείς με SCD. Δύο ασθενείς με θαλασσαιμία είχαν σοβαρά ανεπιθύμητα γεγονότα, τα οποία έχουν πλέον θεραπευτεί.

Συνολικά, οι θεραπείες αίματος που χρησιμοποιούν CRISPR-Cas9 φαίνεται να είναι επιτυχείς, και το προφίλ ασφαλείας αποδεκτό λαμβάνοντας υπόψη το πόσο απειλητικές για τη ζωή και δύσκολες στη διαβίωση είναι οι αντιμετωπιζόμενες ασθένειες. Μπορείτε να μάθετε περισσότερα για την εμπειρία του θεραπευμένου ασθενούς σε αυτό το podcast που συνεντεύει έναν από τους συμμετέχοντες στη δοκιμή.

Ογκολογία

Μια άλλη εφαρμογή της τεχνολογίας της CRISPR Therapeutics είναι η θεραπεία του καρκίνου. Η ιδέα είναι η χρήση τροποποιημένων κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος για να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα. Μέχρι τώρα, τα κύτταρα του ασθενούς έπρεπε να τροποποιηθούν γενετικά, κάτι που έπαιρνε αρκετές εβδομάδες, συχνά πολύ αργά για την ταχέως επιδεινούμενη κατάσταση του ασθενούς.

Αντίθετα, η εταιρεία αναπτύσσει ένα τροποποιημένο κύτταρο που μπορεί να παραχθεί εκ των προτέρων και να ταιριάζει σε όλους τους ασθενείς. Η μέθοδος στόχευσης του καρκινικού κυττάρου δεν είναι καινούργια, αλλά η δυνατότητα άμεσης έναρξης της θεραπείας ναι. Η δυνατότητα παραγωγής μιας παρτίδας προϊόντων για εκατοντάδες ασθενείς ταυτόχρονα είναι επίσης πολύτιμη, καθώς μπορεί να μειώσει την πολυπλοκότητα και το κόστος αυτής της θεραπείας.

Η εταιρεία αυτή τη στιγμή έχει 8 υποψήφιους στην γραμμή προϊόντων, εκ των οποίων 2 βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές.

Διαβήτης

Η CRISPR Therapeutics έχει επίσης συνεργαστεί με την εταιρεία ViaCyte για να βελτιώσει το προϊόν της. Η ViaCyte στοχεύει στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1. Αυτή είναι μια ασθένεια που επηρεάζει 8 εκατομμύρια ανθρώπους και απαιτεί δια βίου θεραπεία με ινσουλίνη.

Το πρόβλημα με το τρέχον σχέδιο της ViaCyte είναι ότι απαιτεί μια ζωή ανοσοκατασταλτικών θεραπειών, οι οποίες φέρνουν το δικό τους σύνολο κινδύνων και προβλημάτων. Αυτό, με τη σειρά του, μείωσε δραστικά το μέγεθος της αγοράς της ViaCyte.

Με τη βοήθεια του CRISPR, η ViaCyte στοχεύει να μετατρέψει τη λύση της σε μια δια βίου θεραπεία για όλους τους διαβήτες τύπου 1.

Ελπιδοφόρα, η ίδια ιδέα θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για πολλές άλλες ασθένειες όπου απαιτείται η αντικατάσταση ενός συγκεκριμένου τύπου κυττάρου. Αυτό θα μπορούσε να περιλαμβάνει τον διαβήτη τύπου 2, που επηρεάζει περισσότερο από 6% του παγκόσμιου πληθυσμού, καθώς και ηπατίτιδα, κίρρωση ή άλλες εκφυλιστικές ασθένειες.

Τεχνολογία In-Vivo

Κάθε μία από αυτές τις 3 εφαρμογές χρησιμοποιεί την προσέγγιση ex-vivo τροποποίησης κυττάρων σε εργαστήριο και επανεισάγωσής τους στους ασθενείς. Αυτό δεν είναι δυνατό για ορισμένες ασθένειες, π.χ. μυϊκές ή πνευμονικές. Έτσι η CRISPR Therapeutics προσπαθεί επίσης να τροποποιήσει τα κύτταρα των ασθενών απευθείας στο σώμα με τις λεγόμενες τεχνικές «in-vivo». Αυτό είτε χρησιμοποιεί ιούς ως φορείς τεχνικών mRNA που δεν διαφέρουν πολύ από τα εμβόλια mRNA.

Αυτό στοχεύει σε ένα ευρύ φάσμα ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της μυϊκής δυστροφίας και της κυστικής ίνωσης (και οι δύο σε συνεργασία με τη Regeneron), της αιμορροφιλίας (σε συνεργασία με τη Bayer) και των καρδιακών ασθενειών.

Μακροπρόθεσμα, η CRISPR Therapeutics αναμένει ότι η τεχνολογία in-vivo θα γίνει το βασικό προϊόν της και ο πυρήνας της εμπορικής της στρατηγικής, «ικανή να λύσει το 90% των πιο διαδεδομένων σοβαρών μονογενών ασθενειών» (δείτε τη σελίδα 35).

Κλινικές Δοκιμές

Συνολικά, η CRISPR Therapeutics έχει σημειώσει μεγάλη πρόοδο.

Αυτή τη στιγμή προσπαθεί να εμπορευματοποιήσει τα προϊόντα θεραπείων αίματος, που θα μπορούσαν να αφορούν έως και 30.000 ασθενείς στις ΗΠΑ και την ΕΕ. Η έγκριση δεν είναι ποτέ βέβαιη, αλλά τα δημοσιευμένα δεδομένα το καλοκαίρι του 2022 δείχνουν αποτελεσματικότητα που αλλάζει τη ζωή και αποδεκτό προφίλ ασφαλείας. Πιθανότατα, το προϊόν θα μπορούσε να εγκριθεί τουλάχιστον για σοβαρές περιπτώσεις. Αυτό θα πρέπει να αποδείξει έναν ισχυρό καταλύτη για τη μετοχή, καθώς θα ήταν η πρώτη έγκριση προϊόντος για τη CRISPR Therapeutics.

Περαιτέρω βελτίωση θα μπορούσε να αυξήσει αυτή την αγορά σε 166.000 ασθενείς, ή ακόμη 450.000 αν η μέθοδος in-vivo αποδειχθεί επιτυχής (δείτε τη συνδεδεμένη παρουσίαση σελίδα 8).

Οι δοκιμές θεραπείας του καρκίνου βρίσκονται ακόμη στα αρχικά στάδια, οπότε είναι αδύνατο να προβλεφθεί το αποτέλεσμα. Τα προκαταρκτικά δεδομένα ήταν ενθαρρυντικά.

Οι θεραπείες διαβήτη ξεκίνησαν τη δοκιμή στις 2^η Φεβρουαρίου 2022. Έτσι, είναι πολύ νωρίς για να κριθεί, αλλά τα αποτελέσματα αυτής της δοκιμής θα μπορούσαν να αποτελέσουν έναν ακόμη ισχυρό καταλύτη για τη μετοχή το 2023.

Γραμμή Προϊόντων Beam Therapeutics

Beam Therapeutics βρίσκεται σε πιο πρώιμο στάδιο από τη CRISPR Therapeutics, με τις εγκαταστάσεις παραγωγής της να αναμένεται να ξεκινήσουν μόνο στα τέλη του 2023. Έχει περίπου τις ίδιες εστίασεις με τη CRISPR Therapeutics: αιματολογία, ογκολογία και σπάνιες γενετικές ασθένειες.

Πηγή: Beam Therapeutics

Αιματολογικές Παθήσεις

Η αιματολογική στόχευση είναι η ασθένεια σιδεροπενικής κυτταροπάθειας (θεραπεία BEAM-101) και η εταιρεία αναμένει ότι είναι λιγότερο επικίνδυνη από τις «απλές» θεραπείες CRISPR-Cas9. Ενδέχεται επίσης να είναι πιο αποδοτική, με αποτέλεσμα υψηλότερη συγκέντρωση του μορίου που στοχεύει να παραγάγει η γονιδιακή θεραπεία.

Αναπτύσσει επίσης την τεχνολογία «ESCAPE» (Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion). Θα μπορούσε να επιτρέψει μια πολύ πιο ήπια και λιγότερο τοξική μέθοδο από αυτή που χρησιμοποιείται σήμερα για την αντικατάσταση των ελλιπών βλαστοκυττάρων στο μυελό των οστών.

Ογκολογία & Σπάνιες Ασθένειες

Το ογκολογικό προϊόν (BEAM-201) υπόσχεται ισχυρότερα αποτελέσματα από τη συνήθη γενετική επεξεργασία, χάρη στη πιο ακριβή και ελεγχόμενη φύση της τεχνολογίας base editing.

Τα προϊόντα σπάνιων ασθενειών (BEAM-301 & 302) εστιάζουν στην ηπατική νόσο (εσφαλμένος μεταβολισμός γλυκογόνου) και στην ανεπάρκεια Alpha-1 Αντι-τρυψίνης (AATD), που προκαλούν ηπατικές και πνευμονικές ασθένειες. Και οι δύο θεραπείες θα είναι in-vivo θεραπείες.

Κλινικές Δοκιμές

Οι κλινικές μελέτες μόλις ξεκινούν. Οι αιματολογικές μελέτες αυξάνονται το 2023, οι ογκολογικές ξεκινούν το 2023, και οι μελέτες γενετικών ασθενειών το 2024. Είναι πολύ νωρίς για να προβλεφθούν τα αποτελέσματα, ακόμη και αν οι in-vitro και ζωικές μελέτες είναι ενθαρρυντικές.

Οικονομικά και Αξιολόγηση

1. CRISPR Therapeutics

Η αποτίμηση της CRISPR Therapeutics ανέρχεται στα 4,3 δισεκατομμύρια δολάρια, μειωμένη από το ανώτατο επίπεδο των 13,7 δισεκατομμυρίων δολαρίων τον Ιανουάριο του 2021.

Καθώς η εταιρεία δεν διαθέτει ακόμη εμπορευματοποιημένο προϊόν, εξαρτάται από το χρηματικό της απόθεμα και από συμφωνίες με μεγαλύτερες φαρμακευτικές εταιρείες.

Για παράδειγμα, κατέγραψε 912 εκατομμύρια δολάρια εσόδων από τη συνεργασία της με τη Vertex το 2021. Αυτό μπορεί να συγκριθεί με 438 εκατομμύρια δολάρια σε δαπάνες Έρευνας & Ανάπτυξης και 102 εκατομμύρια δολάρια σε γενικές διοικητικές δαπάνες το ίδιο έτος. Με μόλις 500 υπαλλήλους, η εταιρεία φαίνεται αρκετά ελαφριά, αποδοτική και επικεντρωμένη στην καινοτομία.

Η εταιρεία διαθέτει περίπου 2 δισεκατομμύρια δολάρια σε μετρητά, τα οποία θα πρέπει να καλύψουν τις ανάγκες της μέχρι το 2024. Δεν έχει σημαντικό χρέος ή υποχρεώσεις πέρα από τις τρέχουσες λειτουργικές υποχρεώσεις και τις μισθώσεις των εγκαταστάσεων παραγωγής.

Συνολικά, τα οικονομικά της εταιρείας είναι υγιή, ακόμη και αν ενδέχεται να χρειαστεί να αντλήσει περισσότερα κεφάλαια σε κάποιο σημείο εάν τα φάρμακα της για τη σιδεροπενική κυτταροπάθεια και τη θαλασσαιμία δεν εγκριθούν γρήγορα. Σε αυτό το πλαίσιο, η αυξημένη τιμή της μετοχής το 2021 θα έπρεπε να αξιοποιηθεί καλύτερα για τη συγκέντρωση κεφαλαίων παρά να θέτει σε κίνδυνο την τρέχουσα χαμηλότερη αποτίμηση.

2. Beam Therapeutics

Η αποτίμηση της Beam Therapeutics ανέρχεται στα 3,4 δισεκατομμύρια δολάρια, μειωμένη από το ανώτατο επίπεδο των 8 δισεκατομμυρίων δολαρίων τον Ιούνιο του 2021.

Παρόμοια με τη CRISPR Therapeutic, αλλά βρίσκεται ακόμη πιο μακριά από το στάδιο εμπορευματοποίησης, τουλάχιστον 1 έως 3 χρόνια νωρίτερα από τη CRISPR Therapeutics.

Διαθέτει 1,1 δισεκατομμύρια δολάρια σε μετρητά και ρευστά περιουσιακά στοιχεία, χωρίς σημαντικό χρέος, μόνο μακροπρόθεσμη μίσθωση και τρέχουσες υποχρεώσεις.

Το εισόδημα των τελευταίων 9 μηνών των 40 εκατομμυρίων δολαρίων από συνεργασίες και αδειοδότηση είναι μικρό σε σύγκριση με τις δαπάνες των 65 εκατομμυρίων δολαρίων σε γενικές δαπάνες και 225 εκατομμυρίων δολαρίων σε Έρευνα & Ανάπτυξη.

Συνολικά, τα οικονομικά της Beam Therapeutic είναι πιο επικίνδυνα, καθώς διαθέτει λιγότερα μετρητά και είναι πιο μακριά από τη δημιουργία εσόδων από το προϊόν της, με τις κλινικές δοκιμές να μόλις ξεκινούν. Δεδομένου ότι οι κλινικές δοκιμές είναι πάντα ένα ακριβό εγχείρημα, κάποια αραίωση των υφιστάμενων μετόχων είναι σχεδόν αναπόφευκτη. Η μόνη πιθανή διέξοδος από την αραίωση προέρχεται από μια συμφωνία με τη Pfizer (PFE ) για ηπατικές και μυϊκές ασθένειες, με ακόμη πάνω από 700 εκατομμύρια δολάρια χρηματοδότησης εάν η Beam φτάσει σε μελλοντικά ορόσημα.

Ποιο να επιλέξετε;

Η CRISPR Therapeutics είναι μια πιο ασφαλής επιλογή λόγω των προϊόντων που πλησιάζουν την εμπορευματοποίηση, των καλών προκαταρκτικών αποτελεσμάτων κλινικών δοκιμών και του μεγαλύτερου χρηματικού αποθέματος. Το πλεονέκτημα του πρώτου κινήματος, που ιδρύθηκε από τον ανακαλύπτη του CRISPR-Cas9, φαίνεται στην σχετική της πρόοδο. Η συμφωνία της με τη ViaCyte της δίνει επίσης πρόσβαση στην τεράστια αγορά του διαβήτη, κάτι δύσκολο να αντιγραφεί από τους ανταγωνιστές, καθώς η γενετική επεξεργασία μπορεί να βοηθήσει στον διαβήτη μόνο εάν συνδυαστεί με την πατενταρισμένη τεχνολογία της ViaCyte.

Η Beam Therapeutics είναι μια πιο σπεκουλαριακή μετοχή. Η τεχνολογία της φαίνεται πιο προχωρημένη και ενδέχεται, με την πάροδο του χρόνου, να γίνει σοβαρός ανταγωνιστής του προϊόντος της CRISPR Therapeutics. Ωστόσο, παραμένει να δει κανείς αν αυτή η τεχνολογική αντιστάθμιση θα μεταφραστεί σε καλύτερη υγειονομική περίθαλψη ή μεγαλύτερη διαπραγματευτική δύναμη τιμών. Έτσι, η Beam Therapeutic θα είναι πιο ελκυστική για άτομα που είναι διατεθειμένα να στοιχηματίσουν ότι η καλύτερη τεχνολογία θα κερδίσει στο τέλος.

Και οι δύο εταιρείες πιθανότατα θα τα πάνε καλά μακροπρόθεσμα, καθώς τα προϊόντα τους σε ανάπτυξη αντιπροσωπεύουν την καλύτερη ευκαιρία για τη γενετική επεξεργασία να γίνει μια κυρίαρχη ιατρική επιλογή.

Ωστόσο, η αποτίμηση της Beam Therapeutics είναι πολύ κοντά σε αυτή της CRISPR, λαμβάνοντας υπόψη τους υψηλότερους κινδύνους αραίωσης, το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μέχρι την αγορά (κατά αρκετά χρόνια), το χαμηλότερο χρηματικό απόθεμα και τις λιγότερο προχωρημένες κλινικές δοκιμές.

Βάσει αυτής της διαφοράς, η CRISPR φαίνεται καλύτερη επενδυτική επιλογή, καθώς για μια αρκετά κοντινή τιμή, οι επενδυτές αποκτούν μεγαλύτερο περιθώριο ασφαλείας και πιο σαφή διαδρομή προς κερδοφορία και ελεύθερη ταμειακή ροή. Επιπλέον, η CRISPR Therapeutics έχει μεγαλύτερη προαιρετικότητα λόγω της παρουσίας της στην αγορά του διαβήτη.