AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1’

The CRISPR Revolution

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) είναι ένα πρόσφατα ανακαλυφθέν εργαλείο για γενετική επεξεργασία. Επιτρέπει πολύ ακριβή και κατευθυνόμενη επεξεργασία γονιδίων και οι εφευρέτες του έχουν κερδίσει το Βραβείο Νόμπελ του 2020.

Source: Lab Associates

Το αρχικό σύστημα CRISPR που ανακαλύφθηκε ήταν το CRISPR-Cas9, και πολλά τροποποιημένα συστήματα CRISPR έχουν ανακαλυφθεί ή δημιουργηθεί από τότε. Μπορείτε να διαβάσετε περισσότερα για τις τεχνικές λεπτομέρειες του CRISPR στο άρθρο μας “Τι είναι το CRISPR-Cas12a2; & Γιατί έχει σημασία”.

Το CRISPR βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της γενωμικής επανάστασης, με τις πρώτες γενετικές θεραπείες που το χρησιμοποιούν τώρα να εγκρίνονται για αιματολογικές ασθένειες, κάτι που εξερευνήσαμε σε βάθος στο “Πώς οι εταιρείες CRISPR στοχεύουν την αναιμία της σικλής”.

Από την ανακάλυψή του, η εύρεση του τρόπου να εκμεταλλευτεί το CRISPR για να τροποποιήσει ένα συγκεκριμένο γονίδιο ή ακολουθία DNA ήταν μια πονηρή εργασία, που απαιτούσε πολλή εξειδίκευση και χειρωνακτική εργασία. Αλλά αυτό μπορεί να αλλάξει, χάρη στην ταχεία ανάπτυξη των εργαλείων AI.

AI + CRISPR

Ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Μπέρκλεϊ έχουν ερευνήσει τη χρήση LLMs (Μεγάλων Μοντέλων Γλώσσας) σε συνδυασμό με την τεχνολογία CRISPR και έχουν δημοσιεύσει τα αποτελέσματά τους στο επιστημονικό έγγραφο “Σχεδιασμός υψηλής λειτουργικότητας γενωμικών επεξεργαστών με μοντελοποίηση του σύμπαντος των ακολουθιών CRISPR-Cas”.

Πιο συγκεκριμένα, συγκέντρωσαν ένα σύνολο δεδομένων από 1 εκατομμύριο CRISPR оперons από 26 terabases αξιολόγησης γονιδιωμάτων (26 τρισεκατομμύρια γενετικά βάση).

Στη συνέχεια, χρησιμοποίησαν το AI για να δημιουργήσουν εκατομμύρια διαφορετικά CRISPR-όμοια πρωτεΐνες που δεν υπάρχουν φυσικά, καθώς και “ακολουθίες RNA οδηγού για πρωτεΐνες Cas9-όμοιων effetor”.

Δοκιμάζοντας την πραγματική αποτελεσματικότητα αυτών των νέων CRISPR-όμοιων πρωτεϊνών και ακολουθιών RNA, βρήκαν ότι οι δημιουργημένοι επεξεργαστές γονιδιωμάτων εμφανίζουν συγκρίσιμη ή βελτιωμένη δραστηριότητα και ειδικότητα σε σχέση με το SpCas9.

Γιατί έχει σημασία;

Το CRISPR-Cas9 αρχικά βρέθηκε σε βακτήρια, τα οποία το χρησιμοποιούν ως άμυνα ενάντια σε ιούς.

Ως αποτέλεσμα, η εισαγωγή του CRISPR-Cas9 σε ανθρώπινο κύτταρο μπορεί να κάνει την επεξεργασία γονιδίων λιγότερο αποτελεσματική σε σύγκριση με το βακτηριακό κύτταρο. Αυτό οφείλεται στο ότι τα φυσικά συστήματα CRISPR είναι όλα βακτηριακά και δεν είναι βελτιστοποιημένα για λειτουργία σε πιο σύνθετα κύτταρα.

Αυτό σημαίνει επίσης ότι είναι πιθανό ότι άλλα συστήματα CRISPR-όμοια θα μπορούσαν να σχεδιαστούν για να επιτύχουν πιο αποτελεσματικά, πιο ακριβή ή γρηγορότερα αποτελέσματα από το φυσικά ανακαλυφθέν CRISPR-Cas9.

Ωστόσο, μέχρι τώρα, η αναζήτηση για τέτοια νέα συστήματα CRISPR-όμοια έχει περιοριστεί στην ανακάλυψη νέων βακτηριακών CRISPR-όμοιων Cas12 (που προτιμάται από την Editas Medicine), και ελπίζουμε ότι είναι πιο ισχυρά από το πρώτο που ανακαλύφθηκε.

Με ένα AI που μπορεί να δημιουργήσει εκατομμύρια νέες πιθανές ακολουθίες, αυτό ανοίγει την πιθανότητα να βρεθεί το “τέλειο” σύστημα CRISPR για γενετικές θεραπείες σε ανθρώπους. Και θα μπορούσε επίσης να επιτρέψει τον σχεδιασμό ενός συστήματος CRISPR που είναι βελτιστοποιημένο για συγκεκριμένα ανθρώπινα ιστό, και ζωικά ή φυτικά είδη επίσης.

Μπορεί επίσης να ανοίξει τον δρόμο για νέους τύπους επεξεργασίας γονιδίων που δεν επιτρέπονται από το τυπικό CRISPR-Cas9, όπως η επεξεργασία βάσης, prime, ή επιγενωμικής επεξεργασίας.

Γενετική Επεξεργασία Ανοικτό-AI

Έχοντας αποδείξει το δυναμικό του AI-γενετικού επεξεργαστή, οι ερευνητές αποφάσισαν να το κυκλοφορήσουν δημόσια.

Αυτό το AI-συμβατό με την επεξεργασία βάσης έχει ονομαστεί OpenCRISPR-1.

Open CRISPR-1 – Source: Profluent

Αυτό το μοντέλο συνδέθηκε με την εταιρεία Berkeley-based Profluent, την εταιρεία protein design με προτεραιότητα στο AI. Η απόφαση να γίνει το OpenCRISPR-1 ανοικτό λογισμικό ήταν μια απόφαση που μοιράζεται μεταξύ των ερευνητών του Μπέρκλεϊ και της Profluent, σε μια προσπάθεια να δημοκρατικοποιηθεί η τεχνολογία.

Μπορείτε να βρείτε τα αρχεία και την τεκμηρίωση για το OpenCRISPR-1 στο GitHub. Είναι δωρεάν για χρήση, συμπεριλαμβανομένων και για εμπορικές χρήσεις, αλλά απαιτεί συμφωνία άδειας για να παρακολουθείται εάν το εργαλείο χρησιμοποιείται με ασφάλεια και ηθικά.

AI-Σχεδιασμένες Προσωπικές Θεραπείες

Το δυναμικό του OpenCRISPR-1 είναι απόλυτα τεράστιο, και σε μακροπρόθεσμο ορίζοντα μπορεί να ανοίξει τον δρόμο για πολύ πιο αποτελεσματικές γενετικές θεραπείες.

Αντίθετα, μπορούμε να φανταστούμε ότι σε συνδυασμό με το τώρα κάτω από $1,000 κόστος ατομικής γονιδιωματικής ανάλυσης, θα μπορούσε να επιτρέψει την προσαρμοσμένη επεξεργασία γονιδίων. Έτσι, το σύστημα CRISPR που χρησιμοποιείται για την επεξεργασία γονιδίων σε ένα ατομικό ασθενή θα μπορούσε να προσαρμοστεί στο συγκεκριμένο γονιδίωμα του ατόμου, αντί για ένα γενικό πρότυπο που χρησιμοποιείται για όλους.

Ωστόσο, θα χρειαστεί χρόνος για να το κάνει, όπως έχει αποδειχθεί από την δεκαετία που πέρασε από την ανακάλυψη του CRISPR μέχρι την έγκριση των πρώτων θεραπειών. Η επεξεργασία γονιδίων δεν είναι ποτέ μια απαλλαγμένη από rủiκα επιχείρηση, και η FDA θα είναι σίγουρα προσεκτική και θα απαιτήσει πολλά δεδομένα πριν από την έγκριση της χρήσης μη ελεγμένων συστημάτων επεξεργασίας γονιδίων σε ανθρώπους.

Εταιρείες CRISPR

Η Profluent δεν είναι (ακόμη?) μια δημόσια εταιρεία, αλλά πολλές άλλες εταιρείες είναι πολύ ενεργές στην ανάπτυξη της τεχνολογίας CRISPR σε εμπορικά προϊόντα.

1. CRISPR Therapeutics

Τι το κάνει την CRISPR Therapeutics να ξεχωρίζει είναι η ομάδα των ιδρυτών, που περιλαμβάνει την Δρ. Emmanuelle Charpentier, της οποίας η πρωτοποριακή έρευνα αποκάλυψε τους βασικούς μηχανισμούς της τεχνολογίας CRISPR-Cas9, θέτοντας τις βάσεις για τη χρήση του CRISPR-Cas9 ως ένα ευέλικτο και ακριβές εργαλείο επεξεργασίας γονιδίων. Πολλά βραβεία έχουν αναγνωρίσει το έργο της, συμπεριλαμβανομένου του Βραβείου Breakthrough στη Βιοεπιστήμη.

Η CRISPR Therapeutics αναπτύσσει μια αποτελεσματική και ευέλικτη πλατφόρμα επεξεργασίας γονιδίων CRISPR/Cas9 για θεραπείες που να θεραπεύουν αιματολογικές ασθένειες, καρκίνο, διαβήτη και άλλες ασθένειες.

Η πρώτη θεραπεία που προώθησαν ήταν στόχευση των αιματολογικών ασθενειών β-θαλασσημίας και αναιμίας της σικλής.

Έχουν τώρα εγκριθεί με το εμπορικό όνομα Casgevy και για ambas εφαρμογές. Το πρώτο πρόγραμμα CAR-T της εταιρείας που στοχεύει τις κακοήθεις νεοπλασίες B-κυττάρων βρίσκεται επίσης σε κλινικές δοκιμές.

Ενώ η αναιμία της σικλής είναι μια ασθένεια με μια μικρή αγορά, μια φορά που η τεχνολογία ωριμάσει, μπορούν να προχωρήσουν στο στόχευση άλλων νοσημάτων.

Οι προόδους στην τεχνολογία CRISPR όπως το OpenCRISPR-1 μπορεί να είναι ένα τεράστιο πλεονέκτημα για εταιρείες με εγκεκριμένα προϊόντα όπως η CRISPR Therapeutics και ο συνεργάτης της Vertex. Με ένα νέο βελτιωμένο σύστημα CRISPR, θα μπορούσαν σε quelques χρόνια να αναβαθμίσουν τις θεραπείες για β-θαλασσημία και αναιμία της σικλής. Θα ανανεώσουν επίσης τα相关 patents και δίπλωμα ευρεσιτεχνίας, επιτρέποντας στη Casgevy να είναι ένα κερδοφόρο προϊόν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Η εταιρεία παράγει οργανισμούς κατά παραγγελία για συγκεκριμένες εφαρμογές. Έχει διαφοροποιήσει τις εφαρμογές της ευρέως με πολλά προγράμματα έρευνας και συνεργασιών:

• Κανναβινοειδή
• Παραγωγή mRNA εμβολίων και νουκλεϊκής ιατρικής
• Τροφικές πρωτεΐνες
• Βιολογική παραγωγή λίπανσης σε συνεργασία με την Bayer
• Προγραμματιζόμενα μικρόβια για ασθένειες του εντέρου
• Μικροπλαστικά βιοκαθαρισμός
• Βιοασφάλεια και ανίχνευση παθογόνων
• Ανακύκλωση αποβλήτων και ρύπων

Πολλές από αυτές τις τροποποιήσεις βασίζονται στο CRISPR ή σε παρόμοιες τεχνολογίες επεξεργασίας γονιδίων, ιδιαίτερα τις θεραπείες CAR-T καρκίνου.

Παρέχοντας μια έτοιμη πλατφόρμα για την μηχανική κυττάρων, η Ginkgo γίνεται ένας κρίσιμος πάροχος υπηρεσιών στην βιοτεχνολογική βιομηχανία, πέρα από την φαρμακευτική βιομηχανία και προς τη γεωργία, τη βιοασφάλεια και τις βιομηχανικές χημικές διαδικασίες. Παρέχει εξειδίκευση και ταχύτητα και μπορεί να βοηθήσει στη μείωση των σταθερών κόστων και της ποσότητας των capex που απαιτούνται για ένα ερευνητικό πρόγραμμα.

Αυτό αποδεικνύεται από την πολύ διαφορετική ποικιλία πελατών και συνεργατών που η εταιρεία έχει είχε τα τελευταία χρόνια.

Source: Gingko Bioworks

Είναι μια ελκυστική μετοχή για επενδυτές που επιθυμούν να στοιχηματίσουν στην τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων και μηχανικής κυττάρων, αλλά όχι σε μια συγκεκριμένη εφαρμογή. Αυτό είναι επίσης τυπικά πιο ενδιαφέρον για επενδυτές που επικεντρώνονται στην ανάπτυξη.

Η εμφάνιση ανοικτών, δωρεάν εργαλείων όπως το OpenCRISPR-1 θα μπορούσε να είναι ένα τεράστιο πλεονέκτημα για εταιρείες όπως η Ginkgo, οι οποίες είναι πιο επικεντρωμένες στην ανάπτυξη δεκάδων ή εκατοντάδων προσαρμοσμένων οργανισμών και κυττάρων παρά στην προώθηση μιας συγκεκριμένης έκδοσης του CRISPR ή μιας συγκεκριμένης θεραπείας. Αυτό θα μπορούσε να επιτρέψει τη γρήγορη πρόσβαση σε CRISPR συγκεκριμένα για ένα φυτικό είδος ή πιο αποτελεσματικά στα γονίδια των κανναβινοειδών, κ.λπ.