Τα Πολυομικά είναι το Επόμενο Βήμα στη Βιοτεχνολογία

Η Γενετική Επανάσταση

Οι περισσότερες προόδους στην ιατρική και ακόμη και στη γεωργία τις τελευταίες δύο δεκαετίες έχουν στηριχθεί στην γενετική επανάσταση. Γνωρίζοντας τη γενετική σύσταση των ζωντανών οργανισμών, οι επιστήμονες μπορούν να εντοπίσουν νέους στόχους για θεραπείες, νέους τρόπους βελτιστοποίησης της παραγωγής πολύτιμων υλικών και ακόμη να αρχίσουν να αλλάζουν το ίδιο το γονιδίωμα, χάρη στην επεξεργασία γονιδίων. Αυτό γίνεται πλέον μεγάλη επιχειρηματική δραστηριότητα, με την πρώτη εγκεκριμένη θεραπεία γονιδιακής επεξεργασίας (Casgevy) που κοστίζει 2,2 εκατομμύρια δολάρια.

Αυτό που οδήγησε στην επανάσταση είναι η πολύ πιο βαθιά κατανόηση των βιολογικών διεργασιών χάρη στην αλληλούχιση του γονιδιώματος. Παρόλα αυτά, το γονιδίωμα αποτελεί ένα σχετικά ακατέργαστο σύνολο δεδομένων. Είναι κάπως σαν ένα πλήρες λεξικό, με την ακριβή «ορθογραφία» κάθε πρωτεΐνης σε ένα κύτταρο. Αλλά ένα ζωντανό κύτταρο μοιάζει περισσότερο με ένα ολοκληρωμένο μυθιστόρημα, στο οποίο ο τρόπος διάταξης των «λέξεων» (RNA και πρωτεΐνες) είναι πολύ πιο σημαντικός.

Από τη Γενομική στη Πολυομική

Η πολυπλοκότητα ακόμη και ενός μόνο κυττάρου, και ακόμη περισσότερο ενός ολόκληρου ανθρώπινου σώματος, είναι ο λόγος που απαιτούνται πιο προχωρημένες αναλυτικές μέθοδοι από τη γενομική. Και υπάρχουν πολλές:

• Μεταγραφομική: η ανάλυση του mRNA.
• Πρωτεομική: η ανάλυση των πρωτεϊνών, συμπεριλαμβανομένης της τροποποίησης των πρωτεϊνών με σάκχαρα («μετα-μεταφραστική»).
• Μεταβολομική: η ανάλυση χημικών ενώσεων και του μεταβολισμού.
• Επιγονιδιωματική: η τροποποίηση του γονιδιώματος χωρίς να επηρεάζεται η γενετική ακολουθία, ή «επιγονιδιωματική».
• Μικροβιομική: η ανάλυση όλων των μικροβίων που ζουν μέσα ή πάνω στο σώμα.
• Πολυομική μονοκυτταρική: η πολυομική ανάλυση σε μεμονωμένα κύτταρα.
• Χωρική βιολογία: ανάλυση σε 3Δ της θέσης συγκεκριμένου mRNA, πρωτεϊνών ή κυττάρων.

Αυτές οι αναλυτικές μέθοδοι είναι συχνά τάξεις μεγέθους πολύ πιο πολύπλοκες από τη «απλή» γενομική. Κάθε μία μπορεί και ιδανικά θα πρέπει να συνδυάζεται με τις άλλες για να προσφέρει μια καλύτερη εικόνα της πραγματικής πολυπλοκότητας ενός ζωντανού οργανισμού.

Όταν συνδυαστούν, επιτρέπουν τις «πολυομικές» αναλύσεις.

Έκρηξη Δεδομένων Πολυομικής

Πρωτεομική

Η δυνατότητα ανάλυσης πρωτεϊνών έχει αυξηθεί κατά πολλές τάξεις μεγέθους μέσα σε μόλις μια δεκαετία.

Όπως φαίνεται στο γράφημα από την ARK Invest (με λογαριθμική κλίμακα), εκατοντάδες χιλιάδες πρωτεΐνες μπορούν πλέον να αναλυθούν σε μία ώρα, με τις πρωτεομικές μεθόδους να διακρίνουν έως και 10.000 πρωτεΐνες ανά δείγμα. Το κόστος ανά δείγμα έχει επίσης μειωθεί σταθερά, από 1.000 $ το 2011 σε μόλις 100 $ το 2023, ή μείωση 23 % ετησίως.

Πηγή: ARK Invest

Αυτό έχει επιταχύνει ριζικά τις ανακαλύψεις βιοδεικτών καρκίνου και την ανάπτυξη θεραπειών ακριβείας, ένα θέμα που εξετάσαμε εις βάθος στο “Θεραπεία του Ανεξέλεγκτου με Θεραπείες Ακριβείας – Μία Ευκαιρία 4 Τρισεκατομμυρίων Δολαρίων;”.

Μεταγραφομική

Τα mRNA είναι το «εγχειρίδιο οδηγιών» του γονιδιώματος «λεξικού». Η μορφή και η ποσότητα του mRNA καθορίζουν πραγματικά πώς εκφράζεται και χρησιμοποιείται το γονίδιο στο κύτταρο.

Το πρόβλημα με την πρώιμη μεταγραφομική ήταν ότι έπρεπε να αναλύει τουλάχιστον χιλιάδες κύτταρα ταυτόχρονα, αν όχι εκατομμύρια. Αυτό σβήνει όλες τις λεπτομέρειες των αλλαγών στο mRNA που ήταν παροδικές ή πολύ εντοπισμένες.

Αυτό έχει αλλάξει με τη δυνατότητα ανάλυσης RNA μονοκυττάρου, επαναστατώντας την κατανόησή μας για τον καρκίνο. Με αυτόν τον τρόπο, μπορούμε να κατανοήσουμε ακριβώς ποιο γονίδιο είναι υπεύθυνο για τον καρκίνο και ποιος υποτύπος κυττάρου το προκαλεί.

Πηγή: ARK Invest

Άλλα -Omics

Παρόλο που είναι πιο πρόσφατα, οι άλλες αναλυτικές μέθοδοι δεν είναι λιγότερο υποσχόμενες.

Χωρική βιολογία επιτρέπει την ανάλυση μονοκυττάρων και το πώς διαφορετικά κύτταρα και RNA ή πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν μεταξύ τους. Σε πραγματικό χρόνο, εάν χρειαστεί. Αυτό ανοίγει εντελώς νέους τομείς επιστημονικής έρευνας, κάτι που συζητήσαμε περαιτέρω στο άρθρο μας “Χωρική Βιολογία: Nanostring vs. 10x Genomics”.

Μικροβιομική καθιστά δυνατή τη χρήση των βακτηρίων στο έντερο ή στο δέρμα μας για νέες θεραπευτικές μεθόδους. Για παράδειγμα, η διαταραχή φάσματος αυτισμού έχει πρόσφατα συνδεθεί με το εντερικό μικροβίωμα. Το οποίο συσχετίζεται με τις “μελέτες που δείχνουν μακροπρόθεσμα οφέλη στα συμπτώματα του αυτισμού και στο εντερικό μικροβίωμα μέσω θεραπείας μεταφοράς μικροβιώματος”.

Επιγονιδιωματική θα μπορούσε να γίνει το επόμενο βήμα των θεραπειών ακριβείας, με τη δυνατότητα λεπτομερούς ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης των κυττάρων καρκίνου, για παράδειγμα.

Πηγή: National Library of Medicine

«Επιγονιδιωματική αναζωογόνηση» είναι επίσης μια δυνατότητα για αντιστροφή της γήρανσης, μία από τις μεθόδους που συζητήσαμε στο άρθρο μας “Η Γήρανση είναι Μέρος της Ζωής – Αυτό δεν Σημαίνει ότι Δεν Μπορούμε να Αντιμετωπίσουμε”.

Τεχνητή Νοημοσύνη για την Επεξεργασία Δεδομένων Πολυομικής

Το αποτέλεσμα της μείωσης του κόστους και της αύξησης της χωρητικότητας για πολυομική ανάλυση είναι μια πλημμύρα δεδομένων όπως ποτέ πριν. Γίνεται γρήγορα πέρα από τη δυνατότητα οποιουδήποτε ερευνητή να φιλτράρει αυτά τα δεδομένα χειροκίνητα για να βρει σχετικά σημεία.

Ευτυχώς, η πολυομική επανάσταση συμβαίνει ενώ η AI γίνεται ολοένα και πιο ικανή.

Η AI, η μηχανική μάθηση (AI/ML) και ο αυτοματισμός ήδη ενισχύουν την ανακάλυψη φαρμάκων. Αυτό από μόνο του θα πρέπει να μειώσει σημαντικά το κόστος της ανακάλυψης φαρμάκων, χάρη στην AI που εξετάζει βιβλιοθήκες υφιστάμενων και δυνητικών φαρμάκων και προβλέπει το πιθανό αποτέλεσμα «in‑silico». Αυτό μόνο θα μπορούσε να αυξήσει τον χώρο των θεραπειών ακριβείας κατά 26 % CAGR τα επόμενα επτά χρόνια,
από περίπου 820 δισεκατομμύρια $ το 2023 σε περίπου 4,5 τρισεκατομμύρια $ το 2030.

Πηγή: ARK Invest

Αλλά η ανακάλυψη φαρμάκων είναι μόνο το πρώτο βήμα. Η AI μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την πρόβλεψη των χημικών ιδιοτήτων νέων μορίων ή πρωτεϊνών, όπως το εργαλείο AI “Distributional Graphormer” της Microsoft.

Πηγή: Microsoft

Η AI μπορεί επίσης να προβλέψει αν ένα μόριο θα είναι τοξικό χωρίς να χρειάζεται δοκιμή σε ζωντανά κύτταρα ή ζώα. Μπορεί να συνδυαστεί με αυτοματισμό για εκτέλεση πειραμάτων μεγάλης κλίμακας, συμπεριλαμβανομένων προσομοιώσεων «Organ‑on‑a‑chip» ή αυτοματοποιημένων πειραμάτων (αυτοματοποιημένη διαχείριση υγρών, «invivomics», ή μικροσύνθεση).

Τέλος, η AI και η ενσωμάτωση IT θα μπορούσαν να βελτιώσουν τα σχέδια κλινικών δοκιμών, με πιο προσαρμοστικές δοκιμές, περισσότερους βιοδείκτες να παρακολουθούνται, ή ακόμη και αποκεντρωμένες δοκιμές.

Πηγή: ARK Invest

Μετοχές Πολυομικής

1. Pacific Bioscience (PacBio)

Ξεκίνησε λίγα χρόνια μετά τον ηγέτη της βιομηχανίας αλληλούχισης γονιδιώματος Illumina, η PacBio ήταν ο μικρότερος παίκτης στην αλληλούχιση γονιδιώματος από τότε. Παρά το μικρότερο μέγεθός της, ο εξοπλισμός της εταιρείας παρέμεινε στην κορυφαία απόδοση.

Είναι επίσης η 8^th μεγαλύτερη συμμετοχή του ARK Genomic Revolution ETF.

Η PacBio απέκτησε πρόσφατα την Omniome το 2021, δίνοντάς της πλεονέκτημα στην ακρίβεια ανάγνωσης πολύ μακρών ή σύντομων γενετικών ακολουθιών. Αυτό το πλεονέκτημα ενισχύθηκε με την μεταγενέστερη απόκτηση της Apton για 110 εκατομμύρια $ τον Αύγουστο 2023, η οποία επίσης ειδικεύεται σε σύντομη ανάγνωση, υψηλή απόδοση (SR‑HI).

Πηγή: PacBio

Τα συστήματα Onso της PacBio αρχίζουν τώρα να αποστέλλονται σε πελάτες, και η εκκίνηση περιγράφεται από την εταιρεία ως η «καλύτερη έναρξη στην ιστορία της PacBio». Θα ειδικεύονται σε σύντομες ακολουθίες, ενώ το σύστημα Revio HiFi θα μπορεί να διαβάζει μακρές ακολουθίες και να λειτουργεί 24/7, επιτρέποντας την ανάγνωση 1.300 πλήρων ανθρώπινων γονιδιωμάτων ετησίως (περίπου 4/ημέρα). Αργότερα, το Revio HiFi θα αντικατασταθεί από το σύστημα HT SBB, το οποίο πιθανότατα θα ενσωματώσει την τεχνολογία Apton.

Η PacBio προβλέπει ότι οι μακρές ακολουθίες θα αυξηθούν πολύ πιο γρήγορα από την ευρύτερη αγορά NGS (Next‑Generation Sequencing) και ισχυρίζεται ότι τα συστήματά της είναι 10× πιο ακριβή από τον ανταγωνισμό.

Πηγή: PacBio

Ενδιαφέρον είναι ότι θα μπορούσε επίσης να μειώσει το συνολικό κόστος αλληλούχισης γονιδιώματος. Χωρίς να γίνουμε πολύ τεχνικοί, οι σύντομες ακολουθίες πρέπει να επανενωθούν σε ένα ολοκληρωμένο σύνολο. Έτσι, ένα γονιδίωμα με σύντομη ανάγνωση των 500 $ μπορεί γρήγορα να απαιτήσει πρόσθετες αναλύσεις αξίας 1.500 $, ώστε να είναι πραγματικά χρήσιμο ως διαγνωστικό εργαλείο.

Άρα, μια ανάλυση Revio μακράς ακολουθίας των 950 $ αποφεύγει αυτό το βήμα και είναι φθηνότερη για διαγνωστική εφαρμογή.

Η εστίαση της PacBio στην ανάλυση υψηλής ακρίβειας/μακράς ακολουθίας θα της δώσει πλεονέκτημα στις διαγνώσεις τα επόμενα χρόνια. Η διοίκηση της PacBio πιστεύει ότι αυτό θα μπορούσε να αυξήσει την διείσδυσή της στην ανθρώπινη γενομική από το τρέχον 5 % στο 10 % και στην ογκολογία (καρκίνο) από 1 % σε 5 %.

Ενώ η PacBio επικεντρώνεται κυρίως στον δεκαετίων ανταγωνισμό με την Illumina, μπορεί επίσης να χρειαστεί να ανταγωνιστεί την Oxford Nanopore στην αγορά διαγνωστικών/μακρών ακολουθιών.

2. 10x Genomics Technology

Η 10x Genomics είναι ηγέτης στη χωρική βιολογία, η οποία μελετά το γονιδίωμα και το μεταγραφόμενο σε 3Δ, επιτρέποντας την οπτικοποίηση της δραστηριότητας των γονιδίων σε κυτταρικό ή ακόμη ενδοκυτταρικό επίπεδο.

Η εταιρεία ιδρύθηκε το 2012, με τον Serge Saxonov μεταξύ των ιδρυτών της, διευθυντή Έρευνας & Ανάπτυξης της εταιρείας εξατομικευμένων δοκιμών γονιδιώματος 23andMe.

Είναι επίσης η 12^th μεγαλύτερη συμμετοχή του ARK Genomic Revolution ETF.

Η 10x Genomics αναπτύχθηκε χρησιμοποιώντας έναν συνδυασμό Έρευνας & Ανάπτυξης (πλέον 1 δισ. $ επενδύσεις σε R&D μέχρι σήμερα) και εξαγορών για να επεκταθεί σε πολλούς διαφορετικούς τομείς -omics. Ιδιαίτερα, η πλατφόρμα Visium για χωρική μεταγραφομική ιστών αποκτήθηκε με την εξαγορά της Spatial Transcriptomics το 2018.

Αυτό είναι επίσης ο τρόπος με τον οποίο η 10x Genomics απέκτησε την πλατφόρμα Xenium για οπτικοποίηση μονοκυττάρων, με την εξαγορά των Readcoor και Cartana το 2020.

Το 2020, λάνσαρε επίσης την πλατφόρμα Chromium, η οποία το επόμενο έτος ενημερώθηκε σε Chromium X, για μονοκυτταρική αλληλούχιση RNA.

Μέσω της εξαγοράς του Tetramer Shop το 2021, η 10x Genomics λάνσαρε επίσης BEAM (Barcode Enabled Antigen Mapping) το 2022. Επιτρέπει στους ερευνητές να ταυτοποιούν λεπτομερώς τα συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος. Αυτό θα μπορούσε να είναι πολύ επιδραστικό στην έρευνα ανοσίας και νέων ασθενειών.

10x Genomics acquisitions timeline- Πηγή: 10x Genomics

Η εταιρεία επίσης κατέκτησε τον Σεπτέμβριο 2023 μια κρίσιμη νίκη εναντίον του κύριου ανταγωνιστή της, Nanostring. Η Nanostring έχει προς το παρόν απαγορευτεί από την πώληση των οργάνων CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) στην πλειονότητα της ΕΕ για παραβίαση πατεντών της 10x Genomics.

Αυτό οδήγησε στην ανακοίνωση ότι η Nanostring υποβάλλει πτώχευση και εξετάζει πιθανές πωλήσεις τον Φεβρουάριο 2024.

Η NanoString κατηγορεί την 10x Genomics ότι υπέβαλε τις αγωγές της «με προφανή στόχο τη συρρίκνωση του ανταγωνιστικού τοπίου για διαφορετικές πλατφόρμες χωρικής βιολογίας εις βάρος του δημόσιου συμφέροντος»

Συνολικά, η 10x Genomics φαίνεται να βρίσκεται σε θέση να εδραιώσει ισχυρή ηγεσία στην αγορά χωρικής βιολογίας, συμπεριλαμβανομένης της μονοκυτταρικής μεταγραφομικής και της χαρτογράφησης αντιγόνων.

Η εταιρεία βρίσκεται ακόμη στα αρχικά της στάδια, παρόμοια με τις πρώτες μέρες της Illumina και της Pacific Biosciences. Προς το παρόν, η χωρική βιολογία περιορίζεται στον ακαδημαϊκό και θεμελιώδη ερευνητικό χώρο. Αλλά όπως πολλές βιοτεχνολογίες, μπορεί κάποια μέρα να γίνει ευρέως διαδεδομένη, να μετατραπεί σταδιακά σε ιατρικό εργαλείο και, στη συνέχεια, σε «ρουτινική» δοκιμή. Σε κάθε περίπτωση, η αυξανόμενη βάση εγκατεστημένων μηχανημάτων θα πρέπει να ενισχύσει τις πωλήσεις καταναλωτικών υλικών και την αύξηση εσόδων.