Η γήρανση είναι μέρος της ζωής – Αυτό δεν σημαίνει ότι δεν μπορούμε να αγωνιστούμε

Από τη Θεραπεία Καρκίνου στη Μακροζωία

Αging and longevity are very defined biological processes linked to the accumulation of senescent (aging) cells. And a modified cancer therapy could help reverse this process.

Η Corina Amor Vegas, επίκουρη καθηγήτρια στο Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), κατάφερε να τροποποιήσει ένα λευκό κύτταρο του ανοσοποιητικού συστήματος (Τ-λεμφοκύτταρο), ώστε να επιτίθεται στα γηρασμένα κύτταρα. Το επίτευγμα αυτό της εξασφάλισε μια θέση στη λίστα Forbes 30 Under 30 Europe του 2022.

Για να το πετύχουν, αξιοποίησαν με νέο τρόπο την τεχνολογία CAR-T (Τ κύτταρα με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου). Η CAR-T χρησιμοποιείται συνήθως στη θεραπεία του καρκίνου, ώστε τα τροποποιημένα Τ κύτταρα να επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα. Η δυνατότητα στόχευσης ενός συγκεκριμένου κυτταρικού προφίλ μπορεί εδώ να κατευθυνθεί στα γηρασμένα αντί στα καρκινικά κύτταρα.

Τα γηρασμένα αυτά κύτταρα θεωρούνται σημαντική αιτία της γήρανσης στα θηλαστικά και, καθώς συσσωρεύονται, προκαλούν συστηματική φλεγμονή.

Η μετατροπή των κυττάρων CAR-T σε θεραπεία κατά της γήρανσης σε ποντίκια οδήγησε σε:

• χαμηλότερο σωματικό βάρος
• βελτιωμένο μεταβολισμό και ανοχή στη γλυκόζη
• αυξημένη σωματική δραστηριότητα

Ένα ακόμη εντυπωσιακό στοιχείο της CAR-T είναι ότι θα μπορούσε να αποτελέσει θεραπεία με ισόβια δράση. Η στόχευση της κυτταρικής γήρανσης δεν είναι νέα ιδέα, αλλά οι προηγούμενες προσεγγίσεις βασίζονταν κυρίως σε φάρμακα που απαιτούσαν τακτική λήψη χαπιού ή ένεσης. Αυτό μπορεί να είναι ακριβό, άβολο ή να αυξάνει τον κίνδυνο παρενεργειών.

Αντίθετα, τα Τ κύτταρα διαθέτουν μακρά μνήμη και μπορούν να «μαθαίνουν» το ένα από το άλλο. Έτσι, οι θεραπείες CAR-T μπορούν να έχουν αποτελέσματα που διαρκούν πολλά χρόνια. Ταιριάζουν επομένως σε μια χρόνια πάθηση, όπως θεωρείται όλο και περισσότερο η γήρανση, αντί για ένα αναπόφευκτο πεπρωμένο.

Οι Πολλοί Δρόμοι προς τη Μακροζωία

Παρότι η έρευνα της καθηγήτριας Vegas για την CAR-T είναι πολλά υποσχόμενη, δεν αποτελεί τη μοναδική οδό για τη βελτίωση της ανθρώπινης μακροζωίας. Άλλες προσεγγίσεις επιδιώκουν να αναζωογονήσουν τα γηρασμένα κύτταρα αντί να τα εξαλείψουν.

Γνωρίζουμε ότι ένα «παλιό» κύτταρο μπορεί να γίνει ξανά νέο από μεταβολική και γενετική άποψη. Αυτό συμβαίνει σε κάθε γενιά, όταν το πρώτο κύτταρο ενός νέου εμβρύου «επαναφέρεται» ως προς τη γήρανση.

Υπάρχει το επιχείρημα ότι η γήρανση εξελίχθηκε ως χαρακτηριστικό και δεν είναι απλώς υποπροϊόν συσσωρευμένων βλαβών — η θεωρία της εξελιξιμότητας, σε αντίθεση με άλλες θεωρίες για την εξέλιξη της γήρανσης.

Σε αυτό το πλαίσιο, η γήρανση θεωρείται μηχανισμός που επιλέχθηκε από την εξέλιξη. Αν ισχύει αυτό, τότε πρόκειται για μηχανισμό που θα μπορούσε να απενεργοποιηθεί — μια ιδέα που έχει κερδίσει έδαφος την τελευταία δεκαετία.

Πηγή: Nature.com

Επιγενετική Αναζωογόνηση

Οι ερευνητές έχουν βρει τρόπους να μετατρέπουν ενήλικα κύτταρα σε ανώριμα κύτταρα που μοιάζουν με εμβρυϊκά, μέσω της τεχνολογίας των επαγόμενων πολυδύναμων βλαστοκυττάρων (iPS). Παρότι μπορεί να βοηθήσει σε ορισμένες θεραπείες ιστών και στην αποκατάσταση οργάνων, τα αδιαφοροποίητα κύτταρα δεν είναι ιδανικά και μπορεί ακόμη και να προκαλέσουν καρκίνο.

Για μια θεραπεία της γήρανσης, καλύτερη επιλογή θα ήταν η επανεκκίνηση των κυττάρων σε πιο νεανική κατάσταση, διατηρώντας όμως τη διαφοροποίησή τους.

Αυτή είναι η διαδικασία της επιγενετικής αναζωογόνησης. Επαναφέρει σε «νεαρή κατάσταση» τις επιγενετικές μεταβολές του γονιδιώματος που προκαλούν γήρανση αλλάζοντας την έκφραση των γονιδίων. Στις μεταβολές που σχετίζονται με την ηλικία περιλαμβάνονται η μεθυλίωση του DNA, οι τροποποιήσεις ιστονών, η αναδιαμόρφωση της χρωματίνης και οι τροποποιήσεις RNA.

Πηγή: Nature.com

Ένας τρόπος επιγενετικής αναζωογόνησης είναι η χρήση ενεργών μικρών μορίων. Αυτά συνήθως δρουν σε συγκεκριμένο όργανο ή ιστό, οπότε η αναζωογόνηση ολόκληρου του σώματος μπορεί να απαιτεί συνδυασμό μορίων.

Πηγή: Nature.com

Μια άλλη επιλογή χρησιμοποιεί τη γενική μέθοδο δημιουργίας κυττάρων iPS. Αντί για μακροχρόνιο επαναπρογραμματισμό, με τον σχετικό κίνδυνο καρκίνου, επιδιώκεται προσωρινός επαναπρογραμματισμός, συχνά με mRNA. Όπως στα εμβόλια mRNA, το μόριο χρησιμοποιείται για να παράγει για λίγο έναν παράγοντα αναζωογόνησης ή επαναπρογραμματισμού αντί για ένα ιικό αντιγόνο.

Επαναφορά των Τηλομερών

Τα τελομερή είναι συγκεκριμένες γενετικές αλληλουχίες στα άκρα κάθε χρωμοσώματος. Είναι γνωστό ότι μικραίνουν με την ηλικία, ιδιαίτερα στα κατεστραμμένα ή γηρασμένα κύτταρα. Έτσι προέκυψε η ιδέα της εκ νέου επιμήκυνσής τους για την καταπολέμηση της γήρανσης.

Πηγή: Wikipedia

Η ιδέα ενισχύθηκε το 2015, όταν διαπιστώθηκε ότι η επιμήκυνση των τελομερών έκανε τα ανθρώπινα κύτταρα να «συμπεριφέρονται» σαν πολύ νεότερα. Και αυτό επιτεύχθηκε με τροποποιημένο mRNA. Το 2020 διαπιστώθηκε ότι το ίδιο αποτέλεσμα μπορούν να επιτύχουν και μικρά μόρια.

Δυστυχώς, η τροποποίηση των τελομερών μέσα στο σώμα των ασθενών αποδείχθηκε δυσκολότερη απ’ ό,τι στις κυτταροκαλλιέργειες. Μαζί με την ανάγκη η αναγέννησή τους να είναι προσωρινή ώστε να αποφεύγεται ο κίνδυνος καρκίνου, αυτό έχει αφήσει την επαναφορά των τελομερών κάπως πίσω από την επιγενετική αναζωογόνηση.

Τρόπος Ζωής & Μεταβολικές Αλλαγές

Είναι βέβαια γνωστό ότι ένας υγιεινός τρόπος ζωής μπορεί να βοηθήσει να ζήσουμε περισσότερο. Η ιδέα αυτή, όμως, μπορεί να προχωρήσει ακόμη πιο πέρα.

Έχει αποδειχθεί ότι ο θερμιδικός περιορισμός μπορεί να αυξήσει θεαματικά τη διάρκεια ζωής εργαστηριακών ποντικών. Ακόμη πιο ενδιαφέρον είναι ότι σε πιθήκους, η μείωση των θερμίδων κατά 40% έδειξε πολύ νεότερο προφίλ μεθυλίωσης του αίματος.

Ο αδιατάρακτος κιρκάδιος κύκλος (ύπνος και ανάπαυση) και η τακτική άσκηση έχει επίσης αποδειχθεί ότι επηρεάζουν επιγενετικές αλλαγές όπως η μεθυλίωση του DNA.

Παρότι η βελτιστοποίηση της γενετικής μας και η επαναφορά της ηλικίας των υπαρχόντων ιστών είναι πιθανώς ο δρόμος προς την πραγματική παράταση της ζωής, ο τρόπος ζωής και η διατροφή παραμένουν σημαντικοί παράγοντες στη συζήτηση για τη μακροζωία.

Αντίστροφη Μηχανική της Φύσης

Η γήρανση είναι συχνή στα ζώα, αλλά όχι σε όλα τα είδη. Για παράδειγμα, η μέδουσα Turritopsis dohrnii είναι ουσιαστικά αθάνατη. Όταν υποστεί βλάβη ή πείνα, επιστρέφει στο στάδιο του πολύποδα, μια προνυμφική ή εμβρυϊκή φάση ανάπτυξης. Αυτό δείχνει ότι θεωρητικά δεν υπάρχει όριο στην ικανότητα αναζωογόνησης ενός ζώου.

Οι άνθρωποι είναι πολύ πιο σύνθετοι οργανισμοί από τις μέδουσες, αλλά και τα σπονδυλωτά μπορούν να ζήσουν πάρα πολύ. Οι καρχαρίες της Γροιλανδίας ζουν τουλάχιστον 250 έως 500 χρόνια, εφόσον δεν τραυματιστούν και βρουν αρκετή τροφή. Ορισμένοι μπορεί να ζούσαν ήδη όταν οι πρώτοι Ευρωπαίοι θαλασσοπόροι έφτασαν στην Αμερική.

Οι καρχαρίες της Γροιλανδίας αποτελούν ενδιαφέρον αντικείμενο μελέτης, επειδή δεν παρουσιάζουν κανένα από τα κοινά χαρακτηριστικά των περισσότερων μακρόβιων ζώων:

• Μικροί ή απλοί οργανισμοί, όπως οι μέδουσες ή τα μύδια.
• Χαμηλή δραστηριότητα, όπως στις χελώνες.
• Φυτοφαγία, όπως στους ελέφαντες.

Οι καρχαρίες γενικά εμφανίζουν πολύ χαμηλά έως μηδενικά ποσοστά καρκίνου και νευροεκφυλιστικών παθήσεων. Η κατανόηση της γενετικής τους θα μπορούσε να μας επιτρέψει να αναπαράγουμε στον άνθρωπο τους μηχανισμούς που λειτουργούν σε αυτούς.

Μια τολμηρή αποστολή Τσέχων ερευνητών στα ισλανδικά ύδατα, μέσα σε πολικές θερμοκρασίες, καρχαρίες, σεισμούς και ηφαίστεια, συνέλεξε γενετικά δεδομένα. Ανακάλυψαν ότι ο καρχαρίας της Γροιλανδίας διαθέτει μοναδικές παραλλαγές των πρωτεϊνών p53 και H2AX, οι οποίες έχουν συνδεθεί με μεταβολές στη μακροζωία.

Σε πολύ μακροπρόθεσμο ορίζοντα, ίσως μάθουμε να τροποποιούμε μόνιμα το σώμα μας ώστε να μιμείται τη μακροζωία και την ανθεκτικότητα των καρχαριών της Γροιλανδίας στον καρκίνο και στις ασθένειες. Η επιστημονικής φαντασίας ιδέα της γενετικής τροποποίησης του ανθρώπου για διάρκεια ζωής πολλών αιώνων μπορεί να γίνει πραγματικότητα νωρίτερα από όσο αναμένεται.

Μετοχές Επικεντρωμένες στην Ανθρώπινη Μακροζωία

1. Longeveron

Η Longeveron αναπτύσσει κυτταρικές θεραπείες για την αποκατάσταση κατεστραμμένων ιστών, τις εκφυλιστικές παθήσεις και τις επιπτώσεις της γήρανσης.

Η κύρια τεχνολογία είναι το Lomecel-B™. Τα κύτταρα συλλέγονται από τον μυελό των οστών δοτών, επιλέγονται και στη συνέχεια παράγονται μαζικά. Πρόκειται για πολυδύναμα ιατρικά σηματοδοτικά κύτταρα (MSCs) που μπορούν να αποκαθιστούν κατεστραμμένους ή φλεγμονώδεις ιστούς.

Πηγή: Longeveron

Ο αγωγός ανάπτυξης της εταιρείας επικεντρώνεται σε τρεις εφαρμογές του Lomecel-B:

• Hypoplastic Left Heart Syndrome (HLHS), a congenital birth defect.
• Alzheimer’s Disease.
• Aging Frailty, a low-level chronic pro-inflammatory state separate from normal aging effects.

Τα πρώτα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών δείχνουν αυξημένη επιβίωση στο HLHS, δοσοεξαρτώμενη βελτίωση της ευπάθειας λόγω γήρανσης και καλύτερη γνωστική λειτουργία και ποιότητα ζωής σε ασθενείς με Αλτσχάιμερ.

Το Lomecel είναι μέθοδος βασισμένη σε βλαστοκύτταρα που επιδιώκει να αντιστρέψει τη γήρανση ή να αναγεννήσει κατεστραμμένους ιστούς. Η προσέγγιση δείχνει ότι η γήρανση μπορεί να διορθωθεί τουλάχιστον εν μέρει με την αντικατάσταση κατεστραμμένων κυττάρων από «φρέσκα» βλαστοκύτταρα.

2. Lineage Cell Therapeutics

Η Lineage παράγει περισσότερους από 200 διαφορετικούς τύπους ανθρώπινων κυττάρων για εμφύτευση, ξεκινώντας από πολυδύναμα κύτταρα και χρησιμοποιώντας ιδιόκτητη μέθοδο καθοδηγούμενης διαφοροποίησης.

Η Lineage διαθέτει δύο υποψήφια προϊόντα σε προχωρημένη φάση 2 κλινικών δοκιμών και άλλα τρία σε πρωιμότερο στάδιο.

Πηγή: Lineage

Το κύριο προϊόν είναι το OpRegen, σε συνεργασία με τη Genentech, για παθήσεις των ματιών όπως η ηλικιακή εκφύλιση της ωχράς κηλίδας. Η Lineage έλαβε 50 εκατ. δολάρια προκαταβολικά και μπορεί να λάβει 620 εκατ. δολάρια σε πληρωμές οροσήμων και διψήφια δικαιώματα. Η αρχική δοκιμή πέτυχε πρωτοφανή αναγέννηση αμφιβληστροειδούς σε 5 από 12 ασθενείς.

Το δεύτερο πιο προχωρημένο πρόγραμμα είναι το OPC1, μεταμόσχευση ολιγοδενδροκυττάρων για τραυματισμούς του νωτιαίου μυελού. Η θεραπεία μπορεί να προστατεύσει τον νωτιαίο μυελό και να μειώσει σημαντικά τους ασθενείς χωρίς βελτίωση. Τα πρώτα αποτελέσματα είναι ενθαρρυντικά, καθώς πολλοί ασθενείς ανέκτησαν αισθήσεις που πιθανότατα δεν θα είχαν χωρίς τη θεραπεία.

Πηγή: Lineage

“Δεν μπορούσα να πιώ, δεν μπορούσα να τρέφω τον εαυτό μου, δεν μπορούσα να στέλνω μηνύματα ή σχεδόν να κάνω οτιδήποτε, ουσιαστικά απλώς υπήρξα. Δεν ζούσα τη ζωή μου, απλώς υπήρξα.” – Kris Boesen, Ασθενής OPC1

Μακροπρόθεσμα, η πλατφόρμα VAC μπορεί επίσης να αποδειχθεί πολύ ελπιδοφόρα. Δεν θα μπορούσε μόνο να βοηθήσει στην καταπολέμηση του καρκίνου, αλλά και να χρησιμοποιηθεί για τη δημιουργία ανοσίας έναντι μολυσματικών ασθενειών.

3. MeiraGTx Holdings

Η MeiraGTx (MGTX ) είναι εταιρεία γονιδιακής θεραπείας που επικεντρώνεται στη γήρανση και χρησιμοποιεί αδενοσχετιζόμενους ιούς (AAV) ως φορείς μεταφοράς γονιδίων. Η εστίαση στους AAV επιτρέπει την ανάπτυξη ιδιαίτερα προσαρμόσιμων θεραπειών για διαφορετικές παθήσεις και τύπους κυττάρων.

“Μικρές διαφορές στις πρωτεΐνες κάψιντ μπορούν να ρυθμίσουν την αποδοτικότητα με την οποία διαφορετικά κάψιντ μεταφέρουν γονίδια σε διαφορετικά κύτταρα, επιτρέποντας έτσι την επιλογή διαφορετικών AAV κάψιντ για την πιο αποτελεσματική στόχευση συγκεκριμένων τύπων κυττάρων.”

Η τεχνολογία περιλαμβάνει επίσης έναν διακόπτη RNA που ενεργοποιεί ή απενεργοποιεί κατά βούληση το γονίδιο που προστέθηκε στο σώμα του ασθενούς, παρέχοντας εξαιρετικά υψηλό έλεγχο της γονιδιακής θεραπείας.

Η εταιρεία δραστηριοποιείται σε τρεις θεραπευτικούς τομείς: οφθαλμικές παθήσεις, νευροεκφυλιστικές νόσους, συμπεριλαμβανομένου του Πάρκινσον, και παθήσεις των σιελογόνων αδένων.

Τον Δεκέμβριο του 2023, η MeiraGTx υπέγραψε με τη Janssen συμφωνία αγοράς περιουσιακών στοιχείων ύψους 415 εκατ. δολαρίων για τη θεραπεία της φυλοσύνδετης μελαγχρωστικής αμφιβληστροειδοπάθειας (XLRP). Η εταιρεία διεξάγει επίσης δύο ακόμη οφθαλμολογικές κλινικές δοκιμές με τη Janssen.

Πηγή: MeiraGTX

Ο εξαιρετικά ακριβής έλεγχος της ενεργοποίησης της γονιδιακής θεραπείας με την τεχνολογία της MeiraGTx μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντικός για μελλοντικές θεραπείες μακροζωίας. Τα αποτελέσματα CAR-T ή επιγενετικής αναγέννησης θα μπορούσαν να ρυθμίζονται με αυτόν τον τρόπο, περιορίζοντας ανεπιθύμητες παρενέργειες που συχνά εμποδίζουν τις θεραπείες αντιγήρανσης.

Αυτό αποτελεί σαφή στόχο της εταιρείας, καθώς ήδη αναπτύσσει σύστημα ribo-CAR στο οποίο τα ανοσοκύτταρα ενεργοποιούνται κατά βούληση και ανάλογα με τη δόση μέσω του διακόπτη RNA. Το σύστημα θα μπορούσε να εφαρμοστεί και σε θεραπείες CAR-T για τον καρκίνο.