mRNA και ογκολογικές θεραπείες: έρευνα και εισηγμένες εταιρείες το 2023

Η Επανάσταση του mRNA

Η πανδημία COVID-19 έκανε τον όρο mRNA γνωστό στο ευρύ κοινό. Η τεχνολογία βασίζεται σε δεκαετίες έρευνας, μεταξύ των οποίων η έρευνα για τη μεταφορά mRNA στα κύτταρα από τη δεκαετία του 1970. Το ίδιο το μόριο ανακαλύφθηκε στις αρχές της δεκαετίας του 1960. Το αγγελιοφόρο RNA μεταφέρει πληροφορίες του DNA για την παραγωγή πρωτεϊνών στα κύτταρα.

Τα εμβόλια συνέδεσαν το mRNA στη δημόσια αντίληψη με τον εμβολιασμό και την ανοσία. Το παρόν ιστορικό κείμενο του Φεβρουαρίου 2023 εξετάζει και άλλες εφαρμογές που τότε βρίσκονταν υπό έρευνα.

Σημαντικοί στόχοι είναι η αξιόπιστη παραγωγή mRNA σε μεγάλη κλίμακα και η μεταφορά του στο κατάλληλο σημείο του σώματος. Η αλληλουχία μπορεί να προσαρμόζεται ώστε τα κύτταρα να παράγουν προσωρινά μια πρωτεΐνη. Αυτό από μόνο του δεν αλλάζει το DNA και δεν είναι τόσο απλό όσο η αλλαγή κώδικα υπολογιστή.

Θεραπείες καρκίνου ως πιθανή εφαρμογή του mRNA

Ο καρκίνος είναι σημαντική αιτία θανάτου και περιλαμβάνει πολλές διαφορετικές ασθένειες. Οι όγκοι διαφέρουν μεταξύ ασθενών και μπορεί να παρουσιάζουν ετερογένεια ακόμη και στον ίδιο ασθενή. Γι’ αυτό διερευνώνται θεραπείες προσαρμοσμένες στα χαρακτηριστικά του όγκου.

Το mRNA, η γονιδιακή θεραπεία και η γονιδιακή επεξεργασία είναι ορισμένες προσεγγίσεις, όχι οι μόνες δυνατότητες εξατομικευμένης ογκολογικής φροντίδας. Στα θεραπευτικά εμβόλια mRNA εξετάζεται, μεταξύ άλλων, η ενίσχυση της ανοσολογικής αναγνώρισης καρκινικών αντιγόνων.

Πηγή: Nature (2021)

Εισηγμένες εταιρείες που ερευνούν ογκολογικές εφαρμογές mRNA

BNTX Διάγραμμα τιμής

Μία από τις εταιρείες που αναπτύσσουν ογκολογικές θεραπείες mRNA είναι η BioNTech (BNTX ), η οποία ανέπτυξε και διέθεσε μαζί με την Pfizer εμβόλιο mRNA κατά της COVID-19. BioNTech διερευνούσε πολλές υποψήφιες ογκολογικές θεραπείες. Το χαρτοφυλάκιο περιλάμβανε διαφορετικούς τύπους όγκων και στάδια κλινικής έρευνας, με δικά της προγράμματα και συνεργασίες όπως με τη Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) και τη Genentech. Δεν βασίζονταν όλα τα ογκολογικά προγράμματα σε mRNA. Αριθμοί από παλαιότερους πίνακες ανάπτυξης δεν αποτελούσαν πλήρη απογραφή για το 2023.

MRNA Διάγραμμα τιμής

Moderna ερευνούσε επίσης ογκολογικές θεραπείες mRNA. Στις αρχές του 2023 δεν βρίσκονταν όλες στη φάση I: στις 13 Δεκεμβρίου 2022 η Moderna και η Merck είχαν ήδη ανακοινώσει αρχικά αποτελέσματα φάσης IIb για το mRNA-4157/V940 μαζί με pembrolizumab σε μελάνωμα υψηλού κινδύνου. Η θεραπεία παρέμενε πειραματική.

CureVac μελετούσε το CV8102, ένα ανοσοδιεγερτικό μη κωδικοποιητικό RNA, διαφορετικό από το mRNA που κωδικοποιεί πρωτεΐνες. Ήταν ήδη σε κλινική δοκιμή φάσης I και η εταιρεία είχε παρουσιάσει προκαταρκτικά δεδομένα τον Νοέμβριο του 2022. Δεν βρισκόταν μόνο σε προκλινική ανάπτυξη.

Άλλες εφαρμογές υπό διερεύνηση

Το άρθρο εστιάζει στον καρκίνο λόγω της μεγάλης ιατρικής ανάγκης. Πρόκειται για συντακτική επιλογή, όχι απόδειξη ότι αυτές είναι οι καλύτερες ιατρικές ή επενδυτικές προοπτικές. Εξετάζονται και άλλες χρήσεις του mRNA.

 Άλλα εμβόλια

Μετά την αξιοποίηση των εμβολίων mRNA κατά της COVID-19, η τεχνολογία ερευνήθηκε και για άλλες λοιμώξεις. Η επιτυχία έναντι ενός παθογόνου δεν εγγυάται αποτελεσματικό εμβόλιο έναντι όλων. Για παράδειγμα, η Moderna μελετούσε εμβόλια mRNA για τη γρίπη και άλλες λοιμώξεις. Το ιστορικό κείμενο των αρχών του 2023 ανέφερε επίσης υποψήφια εμβόλια για RSV, Ζίκα, HIV, τον ιό Epstein–Barr και τον κυτταρομεγαλοϊό. Η τεχνολογία ερευνήθηκε και για την ελονοσία. Τα προγράμματα βρίσκονταν σε διαφορετικές φάσεις και η αναφορά τους δεν σήμαινε ότι είχαν εγκριθεί εμβόλια.

BioNTech (BNTX) διερευνούσε επίσης προγράμματα για έρπητα ζωστήρα, φυματίωση, ελονοσία και απλό έρπητα. Ένας ερευνητικός στόχος δεν αποτελεί απόδειξη κλινικής αποτελεσματικότητας ή έγκρισης κυκλοφορίας.

CureVac (CVAC) είχε ερευνητικά προγράμματα για πυρετό Λάσσα, κίτρινο πυρετό, RSV, λύσσα, ελονοσία και ροταϊό. Η παλαιότερη αυτή απαρίθμηση δεν σήμαινε ότι όλα παρέμεναν εξίσου προχωρημένα ή αμετάβλητα ενεργά τον Φεβρουάριο του 2023.

Σπάνιες ασθένειες

Το mRNA μελετήθηκε επίσης για την υποστήριξη πρωτεϊνικών λειτουργιών που λείπουν ή είναι ελαττωματικές σε σπάνιες ασθένειες. Αυτό διαφέρει από την άμεση επεξεργασία γονιδίων και απαιτεί έλεγχο ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για κάθε υποψήφια θεραπεία.

Moderna διερευνούσε θεραπείες για διάφορες κληρονομικές ασθένειες, μεταξύ των οποίων η κυστική ίνωση και η φαινυλκετονουρία στο αρχικό ερευνητικό χαρτοφυλάκιο. Ένα πρόγραμμα υπό έρευνα δεν ήταν διαθέσιμη ίαση· η φάση ανάπτυξης διέφερε ανά υποψήφια θεραπεία.

Διαγνωστική έρευνα με RNA

Η έκφραση RNA μπορεί να διαφέρει μεταξύ καρκινικού και υγιούς ιστού. Για παράδειγμα, οι ερευνητές μελέτησαν διαφορές σε κωδικοποιητικά και μη κωδικοποιητικά RNA στο χολαγγειοκαρκίνωμα. Μελέτες ιστού μπορούν να αναδείξουν υποψήφιους βιοδείκτες. Δεν αποδεικνύουν από μόνες τους ότι μια απλή εξέταση αίματος ανιχνεύει αξιόπιστα και έγκαιρα τον καρκίνο.

Η ανάλυση καρκινικού υλικού σε σωματικά υγρά ονομάζεται συχνά υγρή βιοψία. Μπορεί να χρησιμοποιεί, μεταξύ άλλων, αλληλούχιση νέας γενιάς. Εταιρεία που δραστηριοποιούνταν σε αυτόν τον τομέα ήταν η Illumina (ILMN) μέσω της τότε θυγατρικής της GRAIL (συζητήσαμε λεπτομερώς την Illumina σε αυτό το άρθρο συγκρίνοντάς την με τον ανταγωνιστή της PacBio). Η έγκαιρη διάγνωση μπορεί να έχει ιατρική αξία, αλλά ένας βιοδείκτης ή μια νέα εξέταση δεν αποδεικνύει αυτομάτως βελτίωση της επιβίωσης. Χρειάζονται ξεχωριστά κλινικά δεδομένα.

Έρευνα για καρδιαγγειακές παθήσεις

Οι ερευνητές του Penn Medicine διερευνούσαν εφαρμογές mRNA για παραγωγή πρωτεϊνών και μεταφορά εργαλείων γονιδιακής επεξεργασίας. Στην έρευνα για μείωση της χοληστερόλης, την αλλαγή του DNA προκαλεί το κωδικοποιημένο σύστημα CRISPR, όχι το συνηθισμένο mRNA από μόνο του. Διαφορετική μελέτη του 2022 δημιούργησε προσωρινά κύτταρα CAR-T με mRNA και μείωσε την καρδιακή ίνωση σε ποντίκια. Δεν ήταν αποδεδειγμένη ίαση της καρδιακής ανεπάρκειας στους ανθρώπους.

Επισκόπηση

Για ιστορική επισκόπηση της ανάπτυξης της αγοράς mRNA, το άρθρο του Nature του 2021 «Evolution of the market for mRNA technology» παρέχει σχετικό πλαίσιο.

Συμπέρασμα

BioNTech, Moderna και CureVac διέθεταν εμπειρία στην ανάπτυξη mRNA. Η αρχική χρηματιστηριακή σύγκριση περιέγραφε χαμηλότερες αποτιμήσεις από τις κορυφές του 2021. Ήταν αποτύπωση του 2023, όχι σημερινή σύγκριση ή απόδειξη υποτίμησης.

Η BioNTech είχε ευρύ ερευνητικό χαρτοφυλάκιο στην ογκολογία. Όμως ο απλός αριθμός υποψηφίων σε σχέση με Moderna και CureVac δεν αρκούσε για να κριθούν οι πιθανότητες επιτυχίας, η φάση ανάπτυξης ή η αξία για τους μετόχους.

Moderna και BioNTech διερευνούσαν διαφορετικά εμβόλια πέραν της COVID-19. Η θέση τους δεν ήταν απλώς ισοδύναμη, καθώς διέφεραν οι ενδείξεις και οι φάσεις. Τα προγράμματα της Moderna για σπάνιες κληρονομικές ασθένειες δεν εγγυούνταν προβάδισμα ή εγκεκριμένη θεραπεία.

Η CureVac ήταν μικρότερη στην αρχική χρηματιστηριακή σύγκριση. Το άρθρο ανέφερε αποτίμηση περίπου δεκαπέντε έως τριάντα φορές χαμηλότερη από εκείνη των δύο μεγαλύτερων εταιρειών. Ήταν ιστορική σχέση εταιρικών αποτιμήσεων, όχι πρόβλεψη απόδοσης ή σημερινή αναλογία.

Μια χαμηλότερη αποτίμηση δεν κάνει από μόνη της μια εταιρεία καλύτερη επένδυση. Χρειάζεται αξιολόγηση των διαθέσιμων κεφαλαίων, των χρηματοδοτικών αναγκών, των κλινικών δεδομένων, του ανταγωνισμού και του ενδεχομένου αποτυχίας.

Η Moderna διερευνούσε σπάνιες ασθένειες και νέα εμβόλια. Ο μικρός αριθμός ασθενών και οι πιθανές τιμές ανά θεραπεία δεν εξασφαλίζουν κέρδη· τα μελλοντικά έσοδα εξαρτώνταν από αποτελέσματα, εγκρίσεις και εμπορική διάθεση.

Οι πειραματικές ογκολογικές θεραπείες mRNA είχαν κινδύνους ανάπτυξης. Δεν τεκμηριωνόταν μια γενική κατάταξη έναντι όλων των γονιδιακών θεραπειών για κληρονομικές παθήσεις. Ο κίνδυνος και τα δεδομένα διαφέρουν ανά προϊόν. Θετικά αποτελέσματα μπορούσαν να δημιουργήσουν ευκαιρίες για τη BioNTech, χωρίς εγγύηση έγκρισης ή υψηλότερης μετοχικής απόδοσης από τους ανταγωνιστές.