Træning af immunsystemet til at bekæmpe kræft med probiotika

Ny immunterapi

De fleste moderne kræftbehandlinger har til formål at træne kroppens immunsystem til effektivt at opdage og angribe kræftceller. Denne metode vandt endda Nobelprisen i medicin i 2018 ((se linket for mere information)).

Det kan gøres med allerede etablerede behandlinger som CAR‑T‑terapier eller måske snart eksperimentelle behandlinger som mRNA‑vacciner mod specifikke kræftformer, som gør hurtige fremskridt med kliniske forsøg på mRNA mod lungekræft.

Dette er dog ikke den eneste mulige måde at opmuntre immunsystemet til at målrette kræftceller. Forskere ved Columbia University i New York har modificeret bakterier til at angribe kræft. De offentliggjorde deres resultater i det prestigefyldte tidsskrift Nature under titlen “Probiotic neoantigen delivery vectors for precision cancer immunotherapy.”

Brug af bakterier mod kræft

Ideen er ikke ny; i det 19. århundrede blev det bemærket, at injektion af bakterier i en tumor kunne få den til at skrumpe. I dag behandles tidlige blærekræftformer med bakterier. Mekanismen bag er, at bakterier kan trives i tumorens iltfattige miljø og lokalt fremkalde en immunrespons, der angriber både bakterierne og kræftcellerne.

Problemet er, at en sådan urettet proces ofte ikke er tilstrækkelig til kræftbehandling. Derfor skal bakterierne modificeres for maksimal effektivitet.

Tilpasning af bakterier til kræftdetektion

Det centrale koncept er at få bakterierne til at udtrykke markører, der er specifikke for kræftceller. Disse “neoantigener” er proteiner, som kræftceller producerer, men som normale celler ikke gør.

Ved at lade bakterierne bære disse proteiner, opdager immunsystemet dem og begynder at angribe alt, der bærer dem, både bakterier og kræftceller.

Dette giver en klar fordel i forhold til andre former for immunterapi, da bakterieinducerede reaktioner aktiverer en bred vifte af forskellige immunceller. Således involveres NK‑celler, CD4+‑ og CD8+‑lymfocytter, makrofager, antigenpræsenterende celler (APC) osv.

Reduktion af immunundertrykkelse

Denne brede stimulation af immunsystemet skaber en vigtig effekt, som manglede i alle tidligere varianter af forsigtige kræftvacciner: annullering af undertrykkelse af immunresponsen.

De fleste kræftformer kan reducere intensiteten af immunresponsen i tumorens nærhed. Så selvom kroppen i teorien indeholder lymfocytter, der kan opdage og dræbe kræftceller, aktiveres de i praksis ikke som de burde.

Ved at aktivere mange andre immunceller samtidig med at den “træner” lymfocytterne, reducerer bakterierne i høj grad undertrykkelsen af immunresponsen.

Personlig kræftbehandling

Det første skridt er en præcis genetisk sekventering af kræftcellerne. På den måde kan forskerne (og i fremtiden lægerne) identificere på alle måder, hvordan kræftceller adskiller sig fra normale celler, og oprette en stor database over neoantigener.

Disse potentielle neoantigener udvælges derefter, så de mest sandsynlige til at udløse en immunrespons tilføjes til en bakteriel plasmid (en cirkulær DNA, som et mini‑kromosom). Denne plasmid indsættes derefter i bakterierne, så de begynder at producere neoantigenerne.

Kilde: Nature

Fordi udgangspunktet er det specifikke antigen for patientens kræft, skaber dette en personlig behandling. I stedet for en generel behandling, der håber at virke på denne specifikke kræft, er den designet fra bunden til at målrette netop denne kræft.

Multi-antigen terapi

Denne metode bringer også et skridt frem i immunterapier, der bygger på kræft‑neoantigener. I stedet for kun at fokusere på en specifik kræftmarkør, tilføjer den bakterierne en hel række neoantigener.

Dette kan løse et andet problem, som ofte fører til fiasko i kræftbehandling: kræftmutationer.

Kræftceller er ekstremt genetisk ustabile, hvilket er årsagen til kræften i første omgang. Det betyder, at en kræft ofte faktisk består af en bred vifte af mutationer og unormale celler i stedet for kun én specifik type.

Dette er et problem for terapier, der retter sig mod en specifik kræftmarkør. Selv hvis terapien med succes udrydder alle kræftceller, der bærer denne markør, kan en lille procentdel, der ikke gør, overleve. Dette kan føre til, at kræften mister den målrettede neoantigen, hvilket gør terapien ineffektiv.

Dette bakterieinducerede terapi bruger mange neoantigener på én gang, hvilket i høj grad reducerer risikoen for, at kræften mister alle neoantigener på én gang.

“Fordi vores platform gør det muligt at levere så mange forskellige neoantigener, bliver det teoretisk svært for tumorceller at miste alle disse mål på én gang og undgå immunresponsen.”

Dr. Nicholas Arpaia – lektor i mikrobiologi og immunologi ved Columbia University.

Kombineret med fjernelsen af undertrykkelse af immunresponsen kan dette gøre terapien meget mere kraftfuld og sandsynligvis fuldstændigt udrydde kræften i stedet for blot at svække den.

Ved test på mus viste en behandling, der brugte bakterier, som udtrykte 19 og derefter 42 neoantigener, en meget effektiv bekæmpelse af kræft.

Kilde: Nature

Ombygning af bakterierne til neoantigen-fabrikker

Selvom de allerede er imponerende, var disse gennembrud ikke det eneste arbejde, forskerne lagde i projektet. De modificerede også bakterierne, så de kunne fremkalde en immunreaktion så stærkt som muligt. For at gøre dette fjernede de fra bakterierne deres egen mekanisme, der hjælper dem med at undvige immunsystemet. De er mere tilbøjelige til at blive spist af immunceller, mere synlige for dem, kan ikke danne biofilm osv. Dette skaber en meget stærkere immunrespons mod bakterierne og dermed mod kræft‑neoantigenerne.

Det er også en sikkerhedsforanstaltning, da bakterierne på denne måde ikke kan formere sig og hurtigt genkendes og elimineres af immunsystemet. Så de udgør ikke en risiko for at forårsage en infektion, hvilket ville være meget farligt for allerede svækkede kræftpatienter.

De modificerede også genetisk bakterierne, så de mangler nogle proteaseenzymer, der er ansvarlige for nedbrydning af proteiner. På denne måde udtrykker de endnu flere neoantigener. Dette bør danne et solidt grundlag for videre udvikling af metoden, hvor de modificerede svækkede bakterier udgør en perfekt platform for yderligere forskning.

Timing

Det eneste potentielle problem med denne metode er, at den skal starte med en komplet genomisk og transkriptomisk analyse af kræften. Således vil tiden til behandling afhænge af, hvor lang tid det tager at sekventere tumoren. Ved hurtigt voksende kræftformer kan dette udgøre forskellen mellem liv og død.

Heldigvis er dette blevet meget hurtigere i de senere år, takket være store fremskridt inden for genomik og “multiomics”, som selv er bygget på hurtige fremskridt inden for halvleder- og laserteknologier. Det har også gjort sådanne analyser meget billigere.

Så de resultater, som for et par år siden kun ville have været interessante, men mest teoretiske på grund af den nødvendige tid og budget, kan i dag anvendes på menneskelige patienter.

Interessant nok er tiden til at modificere bakterierne faktisk mindre problematisk. Genetisk ingeniørarbejde med bakterier kan være ret hurtigt og potentielt hurtigere end det, der kræves for at skabe andre former for vacciner.

“Tiden til behandling vil først afhænge af, hvor lang tid det tager at sekventere tumoren. Derefter skal vi blot fremstille bakteriestammerne, hvilket kan være ret hurtigt. Bakterier kan være enklere at fremstille end nogle andre vaccineplatforme,”

Dr. Tal Danino – lektor i biomedicinsk ingeniørvidenskab ved Columbias Ingeniørskole.

Kræftforebyggelse?

Fordi immunsystemets “træning” er så omfattende med dusinvis af antigener, er det sandsynligt, at denne type immunterapi kan have langt mere vedvarende effekter, også mod tilbagefald og metastaser.

En mere fascinerende effekt blev opdaget, og denne behandling kunne tilsyneladende også potentielt hjælpe med at forebygge kræft.

Når den er aktiveret af den bakterielle vaccine, vil immunsystemet blive tilskyndet til at eliminere kræftceller, der har spredt sig i hele kroppen, og forhindre yderligere metastatisk udvikling.

Den bakterielle vaccine reducerede også væksten af kræft, når den blev givet til mus, før de udviklede tumorer, og forhindrede genvækst af de samme tumorer i mus, der var blevet helbredt.

Dr. Tal Danino – lektor i biomedicinsk ingeniørvidenskab ved Columbias Ingeniørskole.

Dette vil sandsynligvis være mindre effektivt, da det kun vil påvirke kræft, der udvikler sig i fremtiden, med de neoantigener, der er forberedt på forhånd. Så andre kræftformer vil stadig opstå og kræve personlig behandling.

Alligevel er det en fascinerende idé og vil sandsynligvis blive fokus for yderligere forskning i fremtiden.

Investering i kræftbehandlinger

Kræftbehandlinger vokser til at blive et af de største medicinske markeder, vurderet til 205 mia. $ og forventet at vokse med en årlig vækstrate på 12,4 % til 466 mia. $ i 2031.

Det er sandsynligt, at flere nye disruptive teknologier vil forbedre overlevelsesraterne for kræft i den nærmeste fremtid, herunder tidlig påvisning med flydende biopsier, mRNA‑kræftvacciner osv.

Du kan investere i kræftvirksomheder gennem mange mæglere, og du kan her på securities.io finde vores anbefalinger til de bedste mæglere i USA, Canada, Australien, Storbritannien samt mange andre lande.

Hvis du ikke er interesseret i specifikke kræftrelaterede virksomheder, kan du også kigge på biotek‑ETF’er som WisdomTree (WT ) BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) eller First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), som vil give en mere diversificeret eksponering for at udnytte den voksende biotekøkonomi.

Du kan også læse vores artikler “Top 10 Cancer Therapy Stocks” og “Best Early Cancer Detection And Liquid Biopsy Stocks”.

Bristol-Myers Squibb Company

BMS er en virksomhed med en langvarig tilstedeværelse inden for onkologi, som blev styrket af opkøbet af Celgene i 2019. I oktober 2023 erhvervede den også Mirati Therapeutics for 5,8 mia. $ (en kontant transaktion, gennem kontanter og gæld), hvilket gav adgang til virksomhedens portefølje af behandlinger mod lunge-, lever- og bugspytkirtelkræft.

BMS’s R&D‑indsats kombineret med dette opkøb har kraftigt styrket virksomhedens portefølje, med de nye produkter, der vokser hurtigt, mere end tredoblet siden 2021. “In‑line brands” er også vokset med 7 % år for år.

Kilde: BMS

Virksomhedens R&D‑pipeline domineres af onkologi, da 50 ud af 71 terapier i udvikling retter sig mod kræft, med fokus på solide tumorer, lymfom og myelom.

Samlet set kan vi sige, at virksomhedens fokus på immunologi og onkologi har betalt sig, med gode resultater fra R&D‑indsatsen. Det fodrer også virksomhedens pipeline ved at give den en dyb forståelse af årsagen til kræft og mulige mål, den kan sigte efter for nye terapier.

Den udvider også den mulige anvendelse af sine eksisterende lægemidler, for eksempel blev Opdivo, det oprindelige CTLA‑4‑lægemiddel, i 2024 nygodkendt til “Førstelinjebehandling af voksne patienter med uopererbar eller metastatisk urothelial karcinom”.

Dette onkologi‑fokus betaler også sig i forhold til produktion, da nye terapier kræver avancerede faciliteter til at producere skræddersyede cellelinjer og/eller monoklonale antistoffer.

Udover kræft så BMS i september 2024 godkendelsen af Cobenfy, den første nye mekanisme i årtier til behandling af skizofreni hos voksne (1,6 mio. personer i USA). Lanceringen af Cobenfy uden for USA forventes at blive forsinket med 3 år.

BMS har vokset hurtigt siden 2018 og er blevet en af de førende virksomheder inden for onkologi. Denne position vil sandsynligvis bestå i de næste år og være meget profitabel for aktionærerne.