Træning af immunsystemet til at angribe kræft med probiotika

Novel Immunoterapi

De fleste moderne kræftbehandlinger sigter mod at træne kroppens immunsystem til at opdage og angribe kræftceller effektivt. Dette princip vandt Nobelprisen i medicin i 2018 (se linket for mere information).

Dette kan gøres med nu etablerede terapier som CAR-T-terapier eller måske snart eksperimentelle behandlinger som mRNA-vacciner mod bestemte kræftformer, der gør hurtige fremskridt med kliniske forsøg på mRNA mod lungekræft.

Men dette er ikke den eneste mulige måde at opmuntre immunsystemet til at targettere kræftceller. Forskere ved Columbia University, New York, har modificeret bakterier til at angribe kræft. De offentliggjorde deres resultater i den prestigefyldte publikation Nature under titlen “Probiotisk neoantigenlevering til præcis kræftimmunoterapi.”

Brug af bakterier mod kræft

Idéen er ikke ny; i det 19. århundrede blev det bemærket, at indsprøjtning af bakterier i en tumor kunne få den til at mindske. I dag behandles tidlige blærekreftformer med bakterier. Mekanismen bag det er, at bakterier kan trives i den iltfattige miljø i tumorer og lokalt udløse en immunreaktion, der angriber både bakterierne og kræftcellerne.

Problemet er, at en sådan upunktlig proces ofte ikke er nok til at hjælpe med kræftbehandling. Så bakterierne skal modificeres for maksimal effektivitet.

Tilpasse bakterier til kræftdetektion

Det centrale koncept er at få bakterierne til at udtrykke markører specifikke for kræftceller. Disse “neoantigener” er proteiner, som kræftceller producerer, men normale celler ikke gør.

Ved at få bakterierne til at bære disse proteiner, kan immunsystemet opdage dem og starte med at angribe alt, der bærer dem, både bakterier og kræftceller.

Dette har en solid fordel over denne type immunoterapi, da bakterieinduceret reaktion aktiverer en bred vifte af forskellige immunceller. Så det involverer NK-celler, lymfocytter CD4+ og CD8+, makrofager, antigenpræsentationsceller (APC) osv.

Reduktion af immunitetsundertrykkelse

Denne brede stimulation af immunsystemet skaber en vigtig effekt, der mangler i alle tidligere varianter af kræftvacciner: annullering af immunitetsundertrykkelse.

De fleste kræftformer kan reducere intensiteten af immunsvaret i nærheden af kræften. Så selv om kroppen i teorien indeholder lymfocytter, der kan opdage og dræbe kræftceller, fungerer de ikke, som de skal.

Ved at aktivere mange andre immunsystemceller samtidig med, at det “træner” lymfocytterne, reducerer bakterierne kraftigt immunitetsundertrykkelsen.

Personlig kræftbehandling

Det første skridt er en nøjagtig genetisk sekventering af kræftcellerne. Dette giver forskerne (og i fremtiden lægerne) mulighed for at identificere, hvordan kræftceller adskiller sig fra normale celler, og oprette en stor database over neoantigener.

Disse potentielle neoantigener vælges herefter, så de, der er mest sandsynlige for at udløse en immunreaktion, tilføjes bakterieplasmid (en cirkulær DNA, som en mini-kromosom). Dette plasmid indsættes herefter i bakterierne, så de starter med at producere neoantigenerne.

Kilde: Nature

Fordi udgangspunktet er det specifikke antigen for patientens kræft, skaber dette en personlig terapi. I stedet for en fælles terapi, der håber på, at den vil virke for denne kræft i særdeleshed, er den designet fra bunden og op til at targettere denne kræft i særdeleshed.

Multi-antigen terapi

Denne metode bringer også et skridt fremad i immunoterapier, der afhænger af kræftneoantigener. I stedet for at fokusere på en specifik kræftmarker, tilføjes der en hel række neoantigener til bakterierne.

Dette kunne løse et andet problem, der ofte fører til fiasko i kræftbehandling: kræftmutation.

Kræftceller er ekstremt ustabile genetisk, hvilket er årsagen til kræften i første omgang. Dette betyder, at en kræft ofte i virkeligheden består af en bred vifte af mutationer og abnorme celler i stedet for kun en specifik type.

Dette er et problem for terapier, der retter sig mod en specifik kræftmarker. Selv om terapien med held udrydder alle kræftceller, der bærer denne marker, kan en lille procent, der ikke gør det, overleve. Dette kan føre til, at kræften mister den targettede neoantigen, og terapien bliver ineffektiv.

Denne bakterieinduceret terapi bruger mange neoantigener på én gang, hvilket kraftigt reducerer chancen for, at kræften mister alle neoantigener på én gang.

“Fordi vores platform tillader os at levere så mange forskellige neoantigener, bliver det teoretisk set svært for tumorceller at miste alle disse mål på én gang og undgå immunsvaret.”

Dr. Nicholas Arpaia – Associate professor of microbiology & immunology at Columbia University.

Kombineret med fjernelse af immunitetsundertrykkelse, kunne denne terapi blive meget mere kraftfuld og sandsynligvis fuldstændigt udrydde kræften, i stedet for kun at svække den.

Ved test på mus, viste en behandling, der brugte bakterier, der udtrykte 19 og derefter 42 neoantigener, sig at være meget effektiv til at bekæmpe kræft.

Kilde: Nature

Omdannelse af bakterier til neoantigenfabrikker

Medens disse gennembrud allerede er imponerende, var de ikke det eneste arbejde, forskerne har lagt i projektet. De har også modificeret bakterierne, så de ville udløse en immunreaktion så stærkt som muligt. For at gøre dette, fjernede de fra bakterierne deres egen mekanisme, der hjælper dem med at undgå immunsystemet. De er mere sandsynlige for at blive spist af immun celler, mere synlige for dem, ikke i stand til at danne biofilm osv. Dette skaber en meget stærkere immunreaktion mod bakterierne og dermed mod kræftneoantigenerne.

Det er også en sikkerhedsforanstaltning, da bakterierne på denne måde ikke kan formere sig og hurtigt bliver genkendt og elimineret af immunsystemet. Så de er ikke i fare for at skabe en infektion, noget der ville være meget farligt for allerede svækkede kræftpatienter.

De har også genetisk modificeret bakterierne, så de mangler visse proteaseenzymer, der er ansvarlige for at nedbryde proteiner. Dette får dem til at udtrykke endnu mere af neoantigenerne. Dette burde være en stærk basis for yderligere udvikling af denne metode, med de modificerede svækkede bakterier som en perfekt platform for mere forskning.

Tidspunkt

Det eneste potentielle problem med denne metode er, at den skal starte med en komplet genetisk og transkriptionel analyse af kræften. Så tiden til behandling afhænger af, hvor lang tid det tager at sekventere tumoren. For hurtigtvoksende kræftformer kunne dette gøre forskellen på liv og død.

Heldigvis er dette noget, der er blevet meget hurtigere i de seneste år, takket være stor fremgang i genetik og “multiomik“, selv bygget på hurtig fremgang i halvleder- og laser-teknologier. Det har også gjort sådan en analyse meget billigere.

Så resultaterne, der for nogle år siden ville have været interessante, men mest teoretiske på grund af den nødvendige tid og budget, kunne deployes med menneskelige patienter i dag.

Interessant nok er tiden til at modificere bakterierne faktisk mindre af et problem. Genetisk ingeniørarbejde på bakterier kan være ret hurtigt og potentielt hurtigere end det, det tager at skabe andre former for vacciner.

“Tiden til behandling afhænger først af, hvor lang tid det tager at sekventere tumoren. Så skal vi bare lave bakterie-stammerne, hvilket kan være ret hurtigt. Bakterier kan være lettere at producere end nogle andre vaccineplatforme,”

Dr. Tal Danino – Associate professor of biomedical engineering at Columbia’s School of Engineering.

Kræftforebyggelse?

Fordi immunsystemets “træning” er så omfattende med dusinvis af antigener, er det sandsynligt, at denne type immunoterapi kunne have langvarige effekter, herunder mod tilbagefald og metastaser.

En mere intrigerende effekt blev opdaget, og denne behandling synes at kunne hjælpe med at forhindre kræft.

En gang aktiveret af den bakterielle vaccine, ville immunsystemet blive opmuntret til at eliminere kræftceller, der har spredt sig i kroppen, og forhindre yderligere metastatisk udvikling.

“Den bakterielle vaccine reducerede også kræftvæksten, da den blev administreret til mus før de udviklede tumorer, og forhindrede gen-vækst af de samme tumorer i mus, der var blevet kureret.”

Dr. Tal Danino – Associate professor of biomedical engineering at Columbia’s School of Engineering.

Dette ville sandsynligvis være mindre effektivt, da det kun ville virke på kræft, der udvikler sig i fremtiden, de neoantigener, der er blevet forberedt i forvejen. Så andre kræftformer ville stadig udvikle sig og kræve personlig behandling.

Alligevel er det en intrigerende idé og sandsynligvis fokus for yderligere forskning i fremtiden.

Investering i kræftbehandlinger

Kræftbehandlinger er en af de største medicinske markeder, vurderet til 205 mia. dollars og forventes at vokse med 12,4% CAGR til 466 mia. dollars i 2031.

Det er sandsynligt, at flere nye revolutionerende teknologier vil forbedre kræftoverlevelsesrater i den nærmeste fremtid, herunder tidlig opdækkelse med flydende biopsier, mRNA-kræftvacciner osv.

Du kan investere i kræftfirmaer gennem mange mæglere, og du kan finde vores anbefalinger for de bedste mæglere i securities.io, i USA, Canada, Australien, Storbritannien samt mange andre lande.

Hvis du ikke er interesseret i specifikke kræftrelaterede firmaer, kan du også se på biotek-ETF’er som WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) eller First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), som vil give dig en mere diversificeret eksponering for at kapitalisere på den voksende biotekøkonomi.

Du kan også se vores artikler “Top 10 kræftbehandlingsaktier” og “Bedste tidlige kræftdetektions- og flydende biopsiaktier”.

Bristol-Myers Squibb Company

BMS er et firma med en lang etableret tilstedeværelse i onkologi, som blev forstærket af opkøbet af Celgene i 2019. I oktober 2023 købte de også Mirati Therapeutics for 5,8 mia. dollars (en kontanttransaktion gennem kontanter og gæld), hvilket gav dem adgang til firmaets portefølje af lunge-, lever- og pancreas kræftbehandlinger.

BMS’s forsknings- og udviklingsindsats kombineret med dette opkøb har styrket firmaets portefølje kraftigt, med deres nye produkter, der vokser hurtigt, mere end tre gange siden 2021. “In-line-mærkerne” er også vokset med 7% fra år til år.

Kilde: BMS

Firmaets R&D-pipeline er domineret af onkologi, da 50 ud af 71 terapier under udvikling targetter kræft, med fokus på solide tumorer, lymfom og myelom.

Samlet set kan vi sige, at firmaets fokus på immunologi og onkologi har betalt sig, med gode resultater fra R&D-indsatsen. Det føder også firmaets pipeline med en dyb forståelse af årsagen til kræft og mulige mål, det kan rette sig mod for nye terapier.

Det udvider også den mulige anvendelse af deres eksisterende lægemidler, f.eks. var Opdivo, det første CTLA-4-lægemiddel, nyligt godkendt i 2024 til “Førstelinjebehandling af voksne patienter med unresektabel eller metastatisk urothelial-carcinom”.

Dette onkologiske fokus betaler også af i terms of manufacturing, med nye terapier, der kræver avancerede faciliteter til at producere brugerdefinerede celler og/eller monoklonale antistoffer.

Ud over kræft så BMS så i september 2024 godkendelsen af Cobenfy, det første nye princip i årtier for behandling af skizofreni hos voksne (1,6 mio. mennesker i USA). Lanceringen af Cobenfy uden for USA forventes at være tre år efter.

BMS er stødt hurtigt siden 2018 og er blevet et af de førende firmaer i onkologi. Denne position vil sandsynligvis bestå i de næste få år og være meget profitabelt for deres aktionærer.