Investering i Nobelprismodtagelser – Immunologi til behandling af kræft

Nobelprisens historie

Nobelprisen er en af videnskabens mest anerkendte udmærkelser. Den blev oprettet i henhold til Alfred Nobels testamente for at belønne dem, der har gjort menneskeheden størst gavn. Testamentets svenske formulering lyder: ”åt dem, som under det förlupne året hafva gjort menskligheten den största nytta”. Priserne omfatter fysik, kemi, fysiologi eller medicin, litteratur og fred. Sveriges Riksbanks pris i økonomisk videnskab til minde om Alfred Nobel kom til senere og er ikke en af testamentets oprindelige priser.

Forskellige institutioner udpeger modtagerne. Fredsprisen afgøres af Den Norske Nobelkomité; de øvrige afgøres af svenske institutioner.

Nobels eftermæle

En ofte fortalt historie siger, at Alfred Nobel læste sin egen nekrolog, fordi en fransk avis forvekslede ham med hans afdøde bror. Historien forbindes med overskriften ”Dødens købmand er død”, men dens betydning for testamentet er ikke sikkert dokumenteret. Dynamit er heller ikke det samme som røgsvagt krudt.

Nobels opfindelser havde både civile og militære anvendelser. Han købte også Bofors og udviklede virksomhedens aktiviteter. Testamentet skabte en anden varig del af kemikerens, ingeniørens og opfinderens eftermæle.

Nobelprisen

Nobels formue forvaltes for at finansiere Nobelstiftelsens arbejde og priserne. Modtagerne får en medalje, et diplom og en pengepræmie. I 2024 var beløbet 11 millioner svenske kroner pr. hel pris.

Kilde: Britannica

Præmiesummen deles ofte mellem flere modtagere. I de videnskabelige fag kan højst tre personer dele en pris, eksempelvis for opdagelser gjort sammen eller uafhængigt af hinanden.

Priserne har belønnet både grundforskning og opdagelser med praktisk betydning. Eksempler omfatter radioaktivitet, antibiotika, røntgenstråler, PCRsamt grundlæggende forskning i Solens energikilde, elektronens ladning, atomstrukturog superfluiditet.

Skader på raskt væv

En central udfordring ved kræftbehandling er, at tumorer består af kroppens egne celler, hvis vækstregulering er ændret.

Bakterier, virus og parasitter adskiller sig biologisk fra menneskets celler. Det kan give behandlinger specifikke angrebspunkter, selv om infektionsmedicin også kan påvirke patienten. Virus er ikke celler og er afhængige af værtscellernes funktioner.

Kræftceller ligner derimod raske celler på mange måder. Behandlingen skal derfor ramme tumoren så effektivt som muligt og samtidig begrænse skader på raskt væv. Bivirkningerne varierer mellem forskellige terapier.

Kemoterapi kan eksempelvis skade både kræftceller og raske celler, der deler sig hurtigt. Forskning i lægemiddelbehandling blev belønnet medNobelprisen i fysiologi eller medicin i 1988. Andre metoder omfatter kirurgi ved operable tumorer, blodstamcelletransplantation ved visse former for blodkræft (Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1990) og hormonbehandling ved blandt andet prostatakræft (Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1966).

Valget afhænger af kræfttype, sygdomsstadium og patientens tilstand. Kræft med metastaser er ofte vanskelig at helbrede, men ikke altid uhelbredelig. Behovet for metoder, der kan skelne tumørceller fra raskt væv, har drevet udviklingen af immunterapi.

James P. Allison og Tasuku Honjo gjorde opdagelser om immunforsvarets bremsemekanismer, der blev belønnet med Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2018.

Kilde: Nobel Prize

Udnyttelse af immunsystemet

Immunsystemet kan opdage infektioner og unormale celler. Signaler, der aktiverer eller hæmmer immunceller, regulerer reaktionen og hjælper med at begrænse skader på kroppens eget væv.

Tumørceller kan udtrykke ændrede eller nye antigener, som immunsystemet genkender. Samtidig kan tumorer udnytte bremsemekanismer, der dæmper T-cellernes aktivitet. Forskning i 1990’erne viste, hvordan disse mekanismer kunne påvirkes for at behandle kræft.

CTLA-4

James P. Allison undersøgte CTLA-4, et protein på T-celler, der hæmmer deres aktivering. Med et antistof, der blokerede CTLA-4, undersøgte hans gruppe, om immunsystemets angreb på tumorer kunne forstærkes.

I 1994 viste gruppens forsøg, at CTLA-4-blokade kunne få tumorer til at forsvinde hos forsøgsdyr. Det var et præklinisk resultat hos mus, ikke dokumentation for, at al kræft hos mennesker kunne helbredes.

Kilde: Nobel Prize

Derefter krævedes videre forskning og kliniske forsøg for at afklare dosering, sikkerhed og hvilke patienter, der kunne have gavn af behandlingen.

Et stort klinisk studie i 2010 viste forbedret overlevelse ved fremskredent melanom. I 2011 godkendte den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA ipilimumab , som markedsføres af Bristol-Myers Squibb (BMY )  (BMY – mere om virksomheden nedenfor).

Det blev grundlaget for en ny behandlingsklasse: antistoffer, der blokerer immunologiske kontrolpunkter, ofte kaldet checkpoint-hæmmere.

PD-1

Tasuku Honjos gruppe identificerede PD-1 i 1992. Proteinet kan findes på T-cellernes overflade og hæmmer deres aktivitet. Senere forskning viste, at vedvarende højt udtryk af PD-1 ofte forbindes med udmattede T-celler. Denne funktionelle udmattelse kan opstå ved kroniske infektioner og kræft. PD-1-udtryk alene er dog ikke et entydigt tegn på udmattelse; proteinet findes også på aktiverede T-celler.

Blokering af PD-1 kan genoprette dele af T-cellernes aktivitet mod tumorer. CTLA-4 og PD-1 er begge bremsemekanismer, men virker forskelligt og i forskellige dele af immunreaktionen.

Kilde: Cancer Cell International

Efter flere års forskning og kliniske forsøg, herunder vigtige resultater i 2012, kom de første amerikanske godkendelser af PD-1-hæmmere i 2014.

Nivolumab markedsføres af Bristol Myers Squibb under navnet Opdivo. Det blev først godkendt i USA til fremskredent melanom og senere blandt andet til visse patienter med ikke-småcellet lungekræft. Pembrolizumab, der også først blev godkendt til fremskredent melanom, markedsføres af Merck som Keytruda.

Begrænsninger ved checkpoint-blokerende antistoffer

Checkpoint-hæmmere har forbedret overlevelsen for mange patienter, men ikke alle reagerer på behandlingen. De anvendes både ved visse kræftformer med spredning og før eller efter operation i udvalgte tidligere sygdomsstadier.

Når immunforsvarets bremser blokeres, kan det også angribe raskt væv. Risiko og sværhedsgrad afhænger blandt andet af præparat, dosis og kombinationer med andre behandlinger.

Bivirkningerne kan omfatte hududslæt og diarré, men også alvorlig betændelse i eksempelvis tarm, lunger, lever eller hormonproducerende organer . Visse skader, især på hormonfunktionen, kan blive varige og kræve langvarig behandling.

Fremtiden for checkpoint-blokerende antistofterapier

CTLA-4 og PD-1 var tidlige mål for checkpoint-hæmmere. Forskere undersøger flere bremsemekanismer og metoder til at vælge de patienter, der mest sandsynligt har gavn af behandlingen.

Kombinationer, der blokerer både PD-1 og CTLA-4, er allerede godkendt til visse kræftformer. Flere kombinationer og anvendelser undersøges fortsat. Kombinationsbehandling kan være relevant ved visse solide tumorer, men nytten skal afvejes mod en højere risiko for bivirkninger.

Checkpoint-hæmmere kombineres også med eksempelvis kemoterapi, målrettede lægemidler eller strålebehandling. Nogle kombinationer anvendes klinisk, andre undersøges stadig.

Andre forskningsstrategier forsøger at begrænse virkningen til tumorområdet eller først aktivere behandlingen i tumorens miljø. Målet er bedre effekt med mindre påvirkning af raskt væv.

Investering i checkpoint-blokerende antistofterapier

Opdagelserne omkring CTLA-4 og PD-1 åbnede nye muligheder for at behandle kræft gennem immunforsvaret. De skabte også betydelige lægemiddelmarkeder. Behandlingerne kan både supplere og konkurrere med andre terapier.

Nye studieresultater kan føre til flere anvendelser og bedre behandlingsvalg. Udvikling, godkendelse og lavere toksicitet er dog ikke givet, og et voksende marked garanterer ikke aktieafkast.

Aktier i kræftrelaterede virksomheder kan handles gennem forskellige mæglere. På hjemmesiden findes guider til aktiemæglere i USA, Canada, Australien, Storbritannien, og mange andre lande.

Flere virksomheder præsenteres i artiklen ”Ti aktier inden for kræftbehandling”.

Den, der ønsker at undersøge fonde frem for enkelte lægemiddelselskaber, kan eksempelvis læse om iShares Genomics Immunology and Healthcare ETF (IDNA) og den fond, der i artiklens historiske sammenhæng hed Loncar Cancer Immunotherapy ETF (CNCR) . Fondenes navne, strategi og beholdninger kan ændres. En bred genetik- eller sundhedsfond giver ikke automatisk en ren eksponering mod checkpoint-hæmmere, og spredning af investeringer fjerner ikke markedsrisikoen.

Kilde: Grand View Research

Immunterapivirksomheder

1.Bristol-Myers Squibb Company

Bristol Myers Squibb har en lang historie inden for onkologi. Virksomheden blev styrket gennem opkøbet af Celgene i 2019.

I oktober 2023 indgik BMS en aftale om at købe Mirati Therapeutics. Handlen blev afsluttet den 23. januar 2024. Den aftalte aktieværdi var 4,8 milliarder dollar i kontant betaling, med en betinget rettighed, der kunne øge den samlede værdi til 5,8 milliarder. Opkøbet tilførte blandt andet lungekræftlægemidlet Krazati og kliniske udviklingsprogrammer.

I præsentationen for tredje kvartal 2023 oplyste BMS, at salget fra den nye produktportefølje var mere end tredoblet siden 2021, og at de etablerede mærker voksede 7 procent i forhold til samme kvartal året før. Disse historiske tal kan ikke tilskrives Mirati-opkøbet, der først blev afsluttet i 2024.

Kilde: BMS

Virksomhedens forsknings- og udviklingsportefølje har stor vægt på onkologi, blandt andet solide tumorer, lymfom og myelomatose. Antallet af programmer ændrer sig med tiden; forskningsprogrammer er ikke det samme som godkendte lægemidler.

Erfaring inden for immunologi og onkologi kan give viden om sygdomsmekanismer og nye behandlingsmål. Kliniske forsøg kan dog mislykkes, og udviklingsomkostningerne er høje.

BMS arbejder også med nye anvendelser af eksisterende lægemidler. Opdivo er en PD-1-hæmmer, ikke en CTLA-4-hæmmer. FDA godkendte præparatet i 2024 sammen med cisplatin og gemcitabin som førstelinjebehandling af voksne med inoperabel eller metastatisk urotelial kræft.

Visse behandlinger, eksempelvis celleterapier og monoklonale antistoffer, kræver avanceret produktion. Antistoffer produceres normalt i etablerede cellelinjer og fremstilles ikke automatisk individuelt til hver patient.

BMS er blandt de store onkologivirksomheder. Fremtidigt salg og aktieafkast afhænger blandt andet af kliniske resultater, konkurrence, patenter, priser og omkostninger.

2. Merck

Merck har også en historie med forskning bag Nobelprisbelønnede opdagelser. Et eksempel er ivermektin, som beskrives i artiklen ”Investering i Nobelprisbelønnede opdagelser – Lægemidler mod invaliderende parasitsygdomme.”

Merck udvikler og markedsfører PD-1-hæmmeren pembrolizumab under navnet Keytruda.

Keytruda var Mercks største produkt og stod for cirka 44 procent af omsætningen i første kvartal 2024: omkring 6,9 milliarder dollar ud af i alt 15,8 milliarder. Resten af virksomheden omfatter blandt andet vacciner, andre lægemidler og dyresundhed.

Kilde: Merck

Keytrudas vækst skyldes blandt andet flere godkendte anvendelser. Hver indikation gælder bestemte patientgrupper og behandlingsbetingelser.

I 2024 omfattede godkendelserne blandt andet visse kræftformer i lunger, nyrer, hud, bryst, livmoderhals og blære. Alle patienter med kræft i disse organer er ikke automatisk egnede til lægemidlet.

Kilde: Merck

Anvendelsen er udvidet fra fremskreden kræft til visse tidligere sygdomsstadier, blandt andet behandling før eller efter operation. Mercks præsentation fra juni 2024 fremhævede overlevelsesresultater i fire tidligere kræftstadieområder; sådanne oplysninger skal læses sammen med hvert studies patientgruppe og resultater.

I samme historiske præsentation oplyste Merck, at 2,6 millioner patienter var blevet behandlet, og at over 30.000 patienter deltog i 30 fase III-studier. Fase III er en væsentlig del af den kliniske udvikling, men et studie garanterer ikke godkendelse.

Nobelprisen i 2018 belønnede Allison og Honjos grundlæggende opdagelser om immunregulering, ikke et enkelt varemærke eller Merck som virksomhed. Tilsvarende belønnede prisen i 2015 forskning i blandt andet avermektin, som førte til ivermektin.

Merck geninvesterer i onkologi, vacciner og behandling af infektionssygdomme. Der er store medicinske behov på disse områder, men et voksende behov betyder ikke, at hvert produkt eller hver investering lykkes.