Næste Generation Opioider vs. Marine Svamp – Genopfindelse af Fremtiden for Smertestillende

Opioider – En Vedvarende Krise

In de sidste 20 år gik antallet af dødsfald som følge af narkotikaoverdosis, inklusive opioider, i USA fra under 20.000 pr. år til mere end 100.000. Selvom dette primært har påvirket mænd, stiger også kvinders overdoser.

Kilde: NIDA

Denne 5‑gange stigning skyldes i høj grad den stigende misbrug af opioider, ofte begyndende med lovlige recepter fra læger til smertelindring. I 2022 var 81.806 dødsfald som følge af overdosis involveret opioider, ud af i alt 107.941, omkring 4/5^th af det samlede antal. Dette omfattede også 14.716 dødsfald med brug af lovlige opioider.

Grunden til, at opioider er så stærkt forbundet med dødsfald ved overdosis og narkotikamisbrug generelt, er at de er ekstremt vanedannende. Fra opiumhuler i Victorianske England til nutidens opioidkrise har stoffet forårsaget mange samfundsmæssige problemer.

Og det blev værre i det sidste årti med fremkomsten af kemisk ændrede opioider som heroin og fentanyl, som er meget mere vanedannende end de ældre opium og morfin. Fentanyl og dets varianter er særligt farlige. Mens en dosis på 200 milligram heroin er dødelig, kan blot to milligram fentanyl dræbe.

Kilde: Wex Pharma

Men samtidig er opioider, en klasse af lægemidler inklusive morfin, nogle af de bedste smertestillende, der er kendt for mennesket, og et vigtigt redskab i moderne medicinsk behandling. Og hvis vi er ærlige, har opioider også altid været en stor forretning, fra de to Opiumskrige, der tvang stoffet ind i Kina i det 19^th århundrede til for nylig afvist af Højesteret et $6B forlig for opioid‑sælgeren Purdue Pharma og den tilknyttede Sackler‑familie.

En del af løsningen vil være bedre håndtering af opioider, fra at undgå unødvendige recepter til at hjælpe patienter med at overvinde afhængighed efter at være blevet ordineret opioider. Men måske er en mere holdbar løsning at finde alternative smertestillende, som ikke medfører så stor risiko for afhængighed.

Næste Generation Opioider

Alle opioider virker ved at binde sig til receptorer på nerveceller, som reducerer smertesignalet. Men den samme biokemiske virkning er også forbundet med at skabe afhængighed. Dette medfører også abstinenssymptomer, såsom muskelsmerter, kvalme og opkastning.

Endnu værre kan opioider gøre vejrtrækningen langsom og overfladisk, en bivirkning som kan blive dødelig ved overdoser.

Derfor har forskere kigget på at ‘justere’ opioidmolekyler, så de binder sig til nervecelle-receptorerne på en anden måde, i håb om at reducere de negative bivirkninger, mens smertestillende effekten bevares.

Et molekyle kaldet C6 guano viste en så lovende profil, med god smertestillende potentiale og meget lettere abstinenser samt mindre påvirkning af vejrtrækning end traditionelle opioider. Dog kunne stoffet ikke krydse blod‑hjernen‑barrieren, hvilket gjorde det ubrugeligt til behandling af rigtige patienter.

Fentanyl‑Afledt Lægemiddel for at Løse Opioidkrisen?

Forskere fra University of St Louis, Washington University, Stanford og University of Florida kan have fundet en løsning, som de har offentliggjort under titlen “Signalmodulation Mediated af Ligand Vandinteraktioner med Natriumstedet ved μOR“.

Mildt ironisk fandt forskerne RO76, et fentanyl‑afledt molekyle, ved at teste 10 forskellige molekyler, som virkede på en lignende måde som C6 Guano, men med evnen til at nå nervecellerne ved at krydse blod‑hjernen‑barrieren.

Fordi RO76 fanger molekyler i nærheden af den aktiverede receptor, virker det anderledes end andre opioider.

Kilde: ACS

Den resulterende interaktion med nerven, da den blev testet på mus, havde samme niveau af smertelindrende effekt som morfin, men med markant mindre nedsættelse af vejrtrækningen, hvilket gør stoffet iboende sikrere. Abstinensvirkningerne var også reduceret.

En sidste fordel er, at stoffet også kan administreres oralt, med kun en lidt lavere smertestillende effekt, hvilket åbner vejen for oral medicin til mennesker ved brug af dette molekyle, og kan være en nøglefaktor for at se det erstatte de nuværende opioider.

Selvom det stadig ikke er perfekt, kan en sådan forbedring i forhold til eksisterende opioider være et godt skridt fremad i at reducere antallet af patienter, der udvikler afhængighed, samt reducere risikoen for dødsfald ved overdosis, uanset om brugeren er lovlig eller ej.

Svamp‑Afledte Smertestillende

En Nål i en Høstack

Opioider har været den førende smertestillende for svær smerte siden de kom ind i den moderne farmakopé i form af morfin, som er afledt af den opium‑belastede valmueplante. Denne naturlige oprindelse betyder, at der måske findes et lige så potent smertestillende i naturen med færre bivirkninger. Dette er, hvad tyske forskere ved Johannes Gutenberg Universitet, Universitetshospitalet Heidelberg og Universitetet i Würzburg foreslår.

Forskerne startede med en database på 40.000 naturlige kemiske forbindelser. De begyndte derefter at undersøge, hvordan hver enkelt ville binde sig til smertestillende receptoren på nerveceller, som opioidlægemidler bruger.

De udførte også omtrentlige beregninger ud fra den kendte kemiske profil for at tjekke, om molekylerne ville være egnet til at blive et lægemiddel, for eksempel om de var vandopløselige. Til dette brugte de MOGON supercomputeren ved Johannes Gutenberg Universitet.

Til sidst indsnævrede de udvalget til 100 kandidatlægemidler, som de udførte flere tests på. Dette førte dem til de top 10 kandidatlægemidler, som gennemgik biokemiske analyser:

• Den første kontrol var for toksicitet ved at udsætte menneskelige nyreceller for stoffet.
• Derefter tjekkede de, om den stærke binding til receptoren, som blev forudsagt af computersimuleringen, faktisk forekom under reelle forhold.
• Endelig kontrollerede de, at bindingen faktisk udløste den type smertestillende effekt, de søgte.

Kilde: Chemistry Europe

Ved afslutningen af denne anstrengende proces fandt de ét molekyle, der opfylder alle kriterier for sikkerhed, binding og smertestillende effekt: aniquinazolin B. Stoffet produceres af den marine svamp Aspergillus nidulans, , hvilket forklarer, hvorfor det aldrig kunne blive fundet ved den sædvanlige tilgang med at undersøge traditionelt anvendte planter som opiumvalmuen.

Mere interessant er brugen af transkriptomik‑analyse (mikroarrays, q‑PCR, Western blot), eller hvilke gener der aktiveres af molekylet, hvilket viser, at virkningsmekanismen er anderledes end ved opioider.

Dette ville forklare, hvorfor aniquinazolin B også har langt færre bivirkninger end opioider, hvilket gør det til en meget god kandidat til at erstatte opioidklassen som helhed.

 “Resultaterne af vores undersøgelser indikerer, at dette stof kan have lignende virkninger som opioider. Samtidig forårsager det langt færre uønskede reaktioner.”

Roxana Damiescu – Hovedforsker

Denne opdagelse er et godt eksempel på, hvordan floden af data fra “multi‑omic” analyse kan give helt nye løsninger på et tidligere uløseligt problem, noget vi diskuterer nærmere i vores artikel “Multiomics Er Det Næste Skridt i Bioteknologi”.

Oversigt

Opioidkrisen fortsætter og bliver faktisk værre. Dette gør det presserende at finde løsninger, der går ud over blot at reducere skaden.

En sandsynlig mulighed vil være at finde et alternativ til de produkter, der i øjeblikket anvendes. Dette kan gøres ved at justere opioidmolekylet for at reducere bivirkninger eller ved at finde en helt anden lægemiddelkategori i naturen.

Investering i Smertestillende

Smertestillende er et $72,6 mia. marked, forventet at vokse til $109,6 mia. i 2030, eller 4,2% CAGR.

Dette er også et forretningssegment plaget af afhængighedsproblemet, hvilket betyder, at enhver medicinsk overlegen løsning hurtigt kan vokse og tage markedsandele fra de eksisterende lægemidler.

Du kan investere i smertestillende relaterede virksomheder gennem mange mæglere, og du kan på dette websted finde vores anbefalinger til de bedste mæglere i USA, Canada, Australien, Storbritannien samt mange andre lande.

Hvis du ikke er interesseret i at vælge specifikke farmaceutiske virksomheder, kan du også kigge på ETF’er som iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) eller VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) for at drage fordel af væksten i den farmaceutiske sektor som helhed.

Smertestillende Virksomheder

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex er førende inden for behandling af cystisk fibrose, en dødelig genetisk sygdom, med fire forskellige behandlinger, der retter sig mod forskellige patientprofiler. Patienter, der ikke kan behandles med den nuværende terapi, kan håbe på Vertex’s lægemiddel i fase III af kliniske forsøg, Vanzacaftor.

Det udvikler også genbehandling for en permanent kur mod cystisk fibrose ved brug af mRNA‑teknologi.

Kilde: Vertex

Vertex har også for nylig skrevet historie med den allerførste godkendte genbehandling, en behandling for seglcelleanæmi og beta‑thalassæmi, udviklet i samarbejde med CRISPR Therapeutics (CRSP ).

Vertex er også blandt de få biotekvirksomheder med et avanceret program inden for smertelindring. Dens VX-548-behandling for akut smerte er i den sidste udviklingsfase og kan blive et nyt alternativ til opioider uden risiko for afhængighed og med færre bivirkninger.

Det undersøger også et lille molekyle kaldet VX-993, som med succes har afsluttet fase 1 af kliniske forsøg, og som går ind i fase 2 for sin orale formulering, mens en intravenøs formulering starter klinisk forsøg (fase 1) i 2024.

Kilde: Vertex

Vertex har en lang historie med at opdage og kommercialisere banebrydende terapier, startende med cystisk fibrose og derefter inden for genbehandling.

Det er næsten sikkert, at den vil opnå det samme inden for smerteterapi, da lægemiddeludvikling er en iboende usikker aktivitet.

Dog, når man kombinerer de foreløbige rapporter fra en tidlig fase af kliniske forsøg med virksomhedens historik, er det en rimelig antagelse, at Vertex kan fortsætte med at vokse takket være sin FoU‑pipeline, inklusive andre sjældne sygdomme og ikke‑opioide smertelindringer.

Kilde: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX er en farmaceutisk virksomhed noteret i Hong Kong og på NYSE og ejet af CK Life Sciences Int’l (0775.HK). Ud over sin biotekgren (WEX) er CK Life Science også aktiv inden for nutraceutical‑branchen (tilskud, funktionel mad, OTC‑medicin) og landbrug (vineyard, salt, agrochemicals).

Virksomheden fokuserer på at udvikle et ikke‑opioid smertestillende, tetrodoxin, under mærket Halneuron®. Lægemidlet virker ved at blokere natrium‑ionkanalen NAv 1.7 på nervecelleoverfladen, hvilket reducerer smertesignalet.

NAv 1.7 er velkendt for at være direkte ansvarlig for smertesignaler, også når genetiske mutationer skaber medfødt insensitivitet over for smerte eller hypersensitivitet over for smerte. Derfor giver det en lovende forklaring på tetrodoxins smertestillende effekt.

Kilde: WEX

Halneuron er blevet testet på personer med moderat til svær kræftersmerte samt personer med moderat til svær kemoterapi‑induceret neuropatisk smerte.

Fase III klinisk forsøg på kræftrelateret smerte og fase II kemoterapi‑induceret neuropatisk smerte har vist indtil nu:

• Ingen tegn på afhængighed.
• Ingen eufori eller følelse af rus.
• Ingen tegn på toleranceopbygning ved gentagen brug.
• Ingen abstinenssymptomer.
• God sikkerhedsprofil uden alvorlige bivirkninger.
• Langvarig smertelindring.

Lægemidlet ser også ud til at kunne hjælpe patienter med at reducere opioidforbruget gennem sin smertelindrende effekt, hvilket mindsker behovet for kontinuerlig brug af opioider.

Kilde: WEX

Måske endnu mere imponerende, forklarede nogle patienter, at den smertestillende effekt kunne vare op til 30 dage efter behandlingen, mens de fleste kommercialiserede smertestillende kræver daglig indtagelse.

Kilde: WEX

Tetrodoxin er bedre kendt som kuglefiskgift. Ved lavere doser kan det blive et fremragende smertestillende uden afhængigheds- og abstinensrisikoen fra opioider.

Det er dog en kraftig toksin, så en overdosis kan være farlig. Da det dog ikke giver nogen ‘rus’, er det usandsynligt, at det nogensinde vil blive brugt som et rekreativt stof. Således bør medicinsk overvåget brug af lægemidlet være tilstrækkeligt for at holde det sikkert, da der findes mange andre godkendte og almindeligt anvendte lægemidler, som kan være dødelige ved overdosis.

Da molekylet også kan produceres af bakterier, bør opskalering af produktionen ikke være et problem og kan også ske til en relativt lav pris.

Dette gør tetrodoxin til et andet eksempel på et alternativ til opioider, som kan findes ved at undersøge den naturlige verden i håbet om at finde et ikke‑vanedannende alternativ.