Skabelse af levende antibiotika: BiomX mod Armata (oktober 2026)

Antibiotika‑revolutionen

Antibiotika er blandt medicinens vigtigste fremskridt. Før deres udbredelse kunne selv små sår og infektioner blive livstruende. Udviklingen af antimikrobielle lægemidler fra 1930’erne og udbredelsen af antibiotika i 1940’erne ændrede behandlingsmulighederne markant.

Før antibiotika kunne infektioner som skarlagensfeber give hjertekomplikationer, mens operationer indebar risiko for alvorlige blodbaneinfektioner og sepsis.

Tuberkulose er et eksempel: hvile og frisk luft på et sanatorium gav ingen sikker helbredelse. Streptomycin ændrede behandlingen væsentligt. Denne historie beskrives i En verden uden antibiotika

. Tuberkulose og syfilis medførte stor sygdomsbyrde og dødelighed før effektiv behandling. Ikke alle infektioner var nødvendigvis dødelige, men mulighederne var langt mere begrænsede.

Problemerne med antibiotika

Antibiotika redder liv hver dag, men deres virkning kan ikke tages for givet. Bakterier udvikler sig, og brugen af antibiotika fremmer udvælgelsen af resistente stammer. Hastigheden afhænger af lægemidlet, bakterien og anvendelsen; der er ingen generel regel om, at ethvert nyt antibiotikum mister virkningen efter 10–15 år.

Nye lægemidler, ansvarlig brug af eksisterende antibiotika og forebyggelse af infektioner er supplerende måder at modvirke resistens på.

Den stigende resistens begrænser allerede behandlingsmulighederne.

Antimikrobiel resistens er et alvorligt problem, især ved infektioner erhvervet på hospitaler. En analyse af 2019 anslog, at omkring 1,27 millioner dødsfald globalt direkte kunne tilskrives bakteriel resistens mod antimikrobielle lægemidler.

Kilde: Aphage

Udvikling af nye antibiotika møder videnskabelige og økonomiske vanskeligheder. Det er ikke tilstrækkeligt blot at gentage tidligere opdagelsesmetoder.

En tilgang under undersøgelse er bakteriofager, eventuelt sammen med antibiotika.

Fra kemiske lægemidler til bakteriofager

Bakteriofager, eller fager, er virus, som inficerer bakterier. Lytiske fager kan ødelægge deres bakterielle værter. Navnet betyder bogstaveligt bakterieædere. Specificitet for bakterier betyder dog ikke, at ethvert fagpræparat automatisk er sikkert til behandling.

Af Adenosine – Eget arbejde, CC BY-SA 3.0

Bakteriofager findes overalt, med et anslået antal på 10³¹ fager på planeten. I modsætning til et uforanderligt kemisk molekyle kan fager udvikle sig sammen med bakterierne, men de skal have en passende bakterievært for at formere sig. Bakterier kan også udvikle fagresistens. Blandinger af fager og ændringer af blandingerne kan hjælpe med at håndtere resistens uden at garantere behandling af enhver infektion.

Ideen er at udvælge og dyrke passende fager mod bakterieinfektioner. Der er en lang anvendelseshistorie i Georgien og dele af det tidligere Sovjetunionen. I Vesten blev kemiske antibiotika dominerende, blandt andet fordi de var lettere at standardisere og masseproducere. Resistens har fornyet interessen for fagterapi.

Sikkerhed ved bakteriofager

Fager kan formere sig på infektionsstedet, hvis der findes følsomme bakterier. De inficerer ikke menneskeceller som menneskelige virus, men indgivelsesmetode, præparatets renhed og kroppens reaktion er fortsat vigtige. Inhalation undersøges ved lungeinfektioner.

I BiomX’ præsentation om den regulatoriske udviklingsvej for BX004 oplyste virksomheden, at dialogen med FDA betød, at generelle GLP-toksikologistudier og forsøg med raske frivillige ikke var nødvendige for den specifikke tilgang. Forsøgene blev udført i målgruppen. Det var virksomhedens beskrivelse af udvalgte lytiske fager uden uønskede gener eller generaliseret transduktion, ikke en generel fritagelse for sikkerhedsvurdering af alle fagterapier.

Virksomheder, der udvikler bakteriofagterapier

Flere nystartede og etablerede biotekvirksomheder udvikler fagterapi. Oversigten på phage.org oplister relevante virksomheder og forskningsindsatser. Aktiviteten omfatter blandt andet Korea, Frankrig og USA. Her sammenlignes to børsnoterede virksomheder: Armata Pharmaceuticals (ARMP ) og BiomX (PHGE ).

1. Armata Pharmaceuticals

Armata blev tidligere omtalt i artiklen om Innoviva, som var en væsentlig aktionær og finansieringskilde. Armata havde også modtaget tilsagn om op til fem millioner dollar i forskningsstøtte og tre millioner i aktieinvestering fra Cystic Fibrosis Foundation samt 16,3 millioner i forskningsfinansiering gennem det amerikanske forsvarsministeriums program.

Armata udvikler fager mod Pseudomonas aeruginosa og Staphylococcus aureus. Førstnævnte program retter sig især mod luftvejsinfektioner, mens sidstnævnte omfatter blodbaneinfektioner og infektioner i ledproteser. Virksomheden undersøger også teknisk tilpassede fager mod biofilm, organiserede bakteriesamfund som kan vanskeliggøre behandling og desinfektion af overflader.

I begyndelsen af 2023 var AP-PA02 og AP-SA02 i klinisk udvikling med fase 1b/2a- og fase 2-studier afhængigt af indikationen. AP-PA03 var under udvikling til lungebetændelse. De tidlige tolerabilitetsdata var opmuntrende. I præsentationen fra marts 2023 sigtede virksomheden mod centrale fase 2-data for bronkiektasier uden cystisk fibrose i andet halvår af 2024.

Armata byggede en ny produktionsfacilitet efter gældende god fremstillingspraksis, cGMP, med planlagt drift i 2023. Den kunne styrke intern produktion og understøtte partnerskaber eller kontraktproduktion for andre virksomheder.

Præsentationen beskrev 13 patentfamilier med rettigheder og ansøgninger i flere lande og udløbsdatoer frem til 2041.

2. BiomX

BiomX udviklede BX004 mod kroniske lungeinfektioner med P. aeruginosa hos patienter med cystisk fibrose. Forsøget var fase 1b/2a, og resultater fra anden del var ventet i tredje kvartal af 2023. Virksomheden havde meldt om lovende tidlige sikkerhedsdata og reduktion af bakteriemængden. Gennemtrængning af biofilm var påvist i laboratorieforsøg in vitro, ikke som et særskilt klinisk resultat.

BX005 rettede sig mod S. aureus ved atopisk dermatitis, som er en inflammatorisk hudsygdom. Programmet var præklinisk og forsinket for at prioritere BX004.

BiomX anslog BX004’s potentielle amerikanske marked til omkring en milliard dollar ud fra egne antagelser om patienter og priser.

BOLT-platformen

BOLT, BacteriOphage Lead to Treatment, kombinerer beregningsværktøjer, mikrobiologi, fagudvælgelse, syntetisk biologi og produktionsekspertise. Platformen blev brugt til at designe BX004-blandingen. Virksomheden beskrev en forberedelsestid på 6–8 uger for individuelt tilpassede blandinger og 1–2 års præklinisk udvikling af optimerede blandinger til en bredere patientgruppe. Det var udviklingstider for behandlingskandidater, ikke tiden til at gennemføre kliniske forsøg og opnå markedsføringstilladelse.

XMarker

BiomX udviklede også platformen XMarker til opdagelse af biomarkører. Den havde indgået samarbejder om opdagelse af mikrobiom‑baserede biomarkører for inflammatorisk tarmsygdom:

1. Med Boehringer Ingelheim i 2020.
2. Med Janssen Research & Development i 2018, formidlet af Johnson & Johnson Innovation.

BiomX præsenterede infektioner i ledproteser og lungesygdom forårsaget af Mycobacterium avium-komplekset, MAC, som mulige fremtidige indikationer. Det var tidlige forskningsretninger og ikke dokumenterede behandlinger.

Finansielle profiler

1. Armata Pharmaceuticals

ARMP Prisdiagram

Armata indregnede tilskudsindtægter fra MTEC-forskningsprogrammet for AP-SA02. Det samlede program var på 16,3 millioner dollar, finansieret af forsvarsministeriet, Defense Health Agency og Joint Warfighter Medical Research Program. De relevante tilskudsindtægter var omkring 4,5 millioner i 2021 og 5,5 millioner i 2022.

Armatas likvide beholdning var 14,9 millioner dollar den 31. december 2022. I januar 2023 indgik selskabet en konvertibel låneaftale på 30 millioner med et Innoviva-datterselskab efter en privat kapitalrejsning på 45 millioner i 2022. Innoviva opgjorde dagsværdien af sine Armata-aktier og warrants til samlet 39,2 millioner dollar ved udgangen af 2022. Det var en regnskabsmæssig værdi af investeringerne, ikke en værdiansættelse af hele Armata.

I Armatas scenario for frivillig konvertering kunne Innovivas aktieandel nå 80,7 procent. Det var et betinget konverteringsresultat, ikke den allerede eksisterende ejerandel.

Nettounderskuddet i fjerde kvartal af 2022 var omkring 10,3 millioner dollar. Innovivas støtte var vigtig, men fjernede ikke behovet for mulig yderligere kapital eller risikoen for udvanding af eksisterende aktionærer.

2. BiomX

PHGE Prisdiagram

BiomX havde ingen kommercielle salg af godkendte behandlinger. I tredje kvartal af 2022 rapporterede selskabet nettoforsknings- og udviklingsudgifter på 3,5 millioner dollar og administrationsudgifter på 2,6 millioner.

Præsentationen fra februar 2023 oplyste 41,5 millioner dollar i likvider og tilsvarende aktiver den 30. september 2022. Meddelelsen den 29. marts opgjorde likvider, kortfristede indskud og bundne likvider til 34,3 millioner ved udgangen af 2022. Skønnet om finansiering frem til midten af 2024 medregnede den planlagte private kapitalrejsning.

Den planlagte kapitalrejsning ville give betydelig udvanding. Aftalen var på i alt 7,5 millioner dollar, hvoraf 1,5 millioner blev indbetalt i februar; anden del på omkring seks millioner var planlagt til andet kvartal af 2023. Den omfattede op til 24.632.245 aktier eller aktier via forudbetalte warrants til 0,245 dollar pr. aktie eller 0,244 pr. warrant. Afstemningsmaterialet tog udgangspunkt i 33.181.773 eksisterende aktier den 20. marts; nyudstedelsen kunne svare til omkring 42,6 procent af aktierne efter udstedelsen.

Armata vs. BiomX

Begge virksomheder fremmede kliniske forsøg med fager mod bakterieinfektioner ved cystisk fibrose og andre sygdomme. I 2023 var behandlingerne fortsat under undersøgelse uden markedsføringstilladelse til disse indikationer.

Historisk brug i Georgien og andre steder understøtter den videnskabelige interesse, men dokumenterer ikke succes for de konkrete produkter eller en lavere klinisk fejlrate end ved andre lægemidler. De mulige markeder er betydelige, men størrelse og fordeling afhænger af effekt, godkendelser og kommerciel anvendelse.

Vurdering af risiko

Fagterapi kræver kapital til forskning, kliniske forsøg og produktion. Fremtidige finansieringsrunder kan mindske eksisterende aktionærers ejerandele.

I den sammenhæng bærer begge virksomheder visse risici, men de adskiller sig.

Armata havde tilskudsindtægter og støtte fra Innoviva, som modtog lægemiddelroyalties. En stor ejerandel koncentrerer indflydelse, men en stemmeaftale begrænsede stemmer ved valg eller afsættelse af bestyrelsesmedlemmer til 49,5 procent. Innoviva oplyste betydelig indflydelse uden kontrol. En fuld overtagelse var et muligt scenario, ikke en besluttet begivenhed.

De viste historiske tal gav BiomX en større likvid beholdning, men datoer og likvidkategorier var forskellige. Den store nyudstedelse og omkostningerne ved næste kliniske faser var væsentlige risici.

Armata havde en stærkere strategisk finansieringskilde, mens BiomX i højere grad afhang af ny kapital. Ingen af dem havde sikret finansiering og succes helt frem til godkendelse og salg.

Tag værdiansættelse i betragtning

Værdiansættelse bør ses sammen med kliniske data, tidsplaner, likvider og fremtidige aktieudstedelser. Den oprindelige sammenligning viste en markedsværdi for Armata på omkring fem gange BiomX’, men det var et øjebliksbillede. Det dokumenterede hverken samme effekt af produkterne eller undervurdering af en bestemt aktie.

En investor, som undersøger BiomX, må afveje mulig klinisk succes mod udvanding og afhængighed af kapitalmarkederne, især ved finansiel usikkerhed.

Et vigtigt forhold for Armata var støtten fra Innoviva, som havde royaltyindtægter fra lægemidler. Markedsværdien på over 760 millioner dollar i artiklen var et historisk tal, ikke en garanti for fremtidig finansiering af Armata.