Bioteknologi
Manipulation af BAG3 – Studie kaster lys over vigtigheden af styrketræning for hjertehelbred, rumrejser og mere
Føj Securities.io til dine foretrukne kilder på Google
At opnå dine mål for hjertehelbred virker ofte som en kompleks proces. Det involverer at holde styr på flere parametre, herunder dit blodtryk, kolesterol, diabetiske tendenser, blodsukkerniveauer og meget mere. Man kan også have brug for at overveje den type kost, der skal følges, og dens indvirkning på BMI-indekset.
Selvom man holder en streng overvågning af alle disse aspekter, kan man mislykkes med at nå det ønskede mål for hjertehelbred. Samtidig, på den anden side af spektret, kan der forekomme interne ændringer i vores krops sammensætning, som kan føre til tilfredsstillende resultater.
Medicinsk videnskab udvikler sig kontinuerligt, og et nyt eksperiment viser, at reguleret nedbrydning af beskadigede cellekomponenter kan forebygge hjertesvigt og nervesygdomme. I det kommende afsnit vil vi dykke dybere ned i denne undersøgelse fra universitetet i Bonn.
Mekanismer for fjernelse af cellulært affald: Styrketræning aktiverer sådanne mekanismer
Forskningen udført af et team af forskere fra universitetet i Bonn blev modtaget med stor entusiasme, efter den blev publiceret i den seneste udgave af tidsskriftet Current Biology for sine fund, der havde potentiale til at etablere nye terapier mod hjertesvigt og nervesygdomme. Og hvor fjernsynet end måtte lyde, kunne resultaterne gavne bemandede rummissioner.
Vigtigheden af forskningen og rollen for BAG3-proteinet
Rolle i hjertehelbred
Forskningens vigtighed ligger i at identificere den rolle, som proteinet BAG3 spiller i at fjerne de beskadigede komponenter i vores krop, muskler, nerver og højtydende organer, hvis cellulære komponenter er under konstant slid.
Måden, hvorpå BAG3 udfører elimineringsprocessen, er et fascinerende eksempel på, hvor nuanceret vores krops interne funktioner kan være. Efter at have identificeret de beskadigede komponenter, sikrer BAG3, at de indkapsles af cellemembraner for at danne en “autophagosom”, som en affaldspose for cellulært affald, der kan indsamles til senere nedbrydning og genanvendelse.
Den større betydning af forskningen er dog, at den har identificeret, hvordan man aktiverer BAG3 i musklerne – og den måde er styrketræning. At vide, hvordan man aktiverer BAG3, er afgørende, fordi det hjælper med effektivt at binde beskadigede cellekomponenter og fremme membranindpakning, hvilket resulterer i et aktivt eliminerings- eller rydningssystem. Resultatet er en langsigtet bevarelse af muskelvævet.
Kilde: Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Mens han forklarede, hvor kritisk fraværet af BAG3 kan være, sagde professor Jörg Höhfeld fra universitetet i Bonn, leder af forskerholdet, følgende:
“Nedsættelse af BAG3-systemet forårsager faktisk hurtigt fremadskridende muskelsvaghed hos børn samt hjertesvigt – en af de mest almindelige dødsårsager i industrialiserede vestlige nationer.”
Rolle i nervesystemets sundhed
Dog er hjertehelbred kun ét område, der vil drage fordel af forskningen. Derudover har forskningen større implikationer inden for det overordnede sundhedsområde. BAG3-systemet kan mutere og føre til en sygdom kaldet Charcot-Marie-Tooth-syndrom. Desuden har den aktuelle forskning omkring BAG3 ført til en bedre forståelse af sygdommens årsag. Charcot-Marie-Tooth-syndrommet får nervefibre i arme og ben til at dø af. Som følge heraf kan individer blive ude af stand til at bevæge deres hænder eller fødder. Forskerne har ved at dykke dybere ned i BAG3’s funktion nu demonstreret, at visse manifestationer af syndromet forårsager fejlagtig regulering af BAG3-elimineringsprocesserne.
Og hvis dets roller i hjertehelbred og nervesystemet er velforestået inden for sundhedsvidenskabens rammer, strækker én aspekt af BAG3 sig til rumvidenskab.
Rolle i rumvidenskab
For bedre at forstå rumscenariet og den indviklede rolle, som BAG3 spiller i det, lad os starte med et citat fra Prof. Höhfeld, som siger følgende:
“BAG3 aktiveres under mekanisk kraft. Men hvad sker der, hvis mekanisk stimulation ikke finder sted? Hos astronauter, der lever i et vægtløst miljø, for eksempel, eller immobiliserede intensivpatienter på ventilation?”
Manglen på mekanisk stimulation i en astronaut’s miljø er en grund til bekymring. Delvist på grund af den manglende aktivering af BAG3 vil der opstå muskelatrofi, udtømning eller udtynding af muskelmassen.
Derfor kunne lægemidler, der aktiverer BAG3, være løsningen i tilfælde, hvor astronauter oplever muskelatrofi.
Forskningslederen, Prof. Höhfeld, modtager midler fra den tyske rumagentur, fordi forskningen er relevant for bemandede rummissioner. Teamet er klar til at udføre eksperimenter ombord på den Internationale Rumstation.
Andre fund fra BAG3-forskningen
Forskningen havde tværfaglige implikationer. Vi har allerede set dens involvering inden for hjertehelbred, vores neurologiske systemers sundhed og rumvidenskab. Den har dog også vigtige implikationer for sportstræning og fysioterapi.
Forskningens implikationer for sport inspirerede involveringen af sportsfysiologer ved den tyske Sportuniversitet i Köln og universitetet i Hildesheim. Professor Sebastian Gehlert kunne ikke være mere enkel i sin forklaring på, hvad denne forskning betyder for sportsvidenskaben, da han sagde:
“Vi ved nu, hvilket intensitetsniveau af styrketræning der kræves for at aktivere BAG3-systemet, så vi kan optimere træningsprogrammer for topatleter og hjælpe fysioterapipasienter med at opbygge muskler bedre.”
Sammenfattende, hvis vi ser på forskningen igen, vil vi indse, at hvad den opnåede var enormt. Forskere verden over udforsker mange nye måder at bekæmpe hjertesvigt på. Identifikationen og forståelsen af den rolle, BAG3 spiller, tilføjer væsentlige elementer til disse bekæmpelsesstrategier.
Ifølge officielle tal offentliggjort af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) er hjerte‑kar‑sygdomme den førende dødsårsag globalt. Indsatser, der meningsfuldt hjælper med at bekæmpe disse sygdomme, er intet mindre end hjælp til at forbedre menneskelig levetid. Forskningen påvirker også et andet sygdomsområde, der er lige så vigtigt som hjerte‑kar‑sygdomme: neurologiske problemer.
Data antyder, at neurologiske tilstande nu er den førende årsag til helbred og handicap globalt og påvirker op til 3,4 milliarder mennesker verden over. Forskningen hjælper også med at løse en del af dette større problem. Desuden gør den indtryk på to andre områder, der hver dag bliver mere konkurrencedygtige på deres måde: rumvidenskab og sport.
Menneskets ambition om at erobre det ydre rum kræver at sende bemandede missioner til rummet i længere perioder. Denne forskning viser, hvordan man kan gøre disse missioner sikrere for de involverede personer. Endelig bidrager den til at forbedre sundheden for sportsudøvere – et felt, der måske følelsesmæssigt binder enhver person, der nogensinde har levet på denne planet.
Spørgsmålet, der opstår ud fra alt dette, er: Hvis BAG3 var så vigtigt, hvad tog det så så lang tid at opnå dette gennembrud? Svaret er enkelt: Det videnskabelige samfund har altid været aktivt på BAG3 – så meget, at udover et utal af forskningsresultater tilgængelige i det offentlige domæne, findes der en BAG3 Research Foundation.
I de næste afsnit vil vi dykke dybere ned i denne foundations funktion, samt et par af de vigtigste forskningsprojekter udført inden for dette område i de seneste år.
BAG3-forskningsstiftelsen
Forskningsstiftelsens erklærede mission er at “give hjælp og støtte til børn født med BAG3 P209L-mutationen.”
Stiftelsen oplyser, at der i øjeblikket er omkring 20 børn i verden med den ultrasjældne heterozygote BAG3 P209L c.626C>T-mutation. Mutationen fører til en usædvanlig version af en alvorlig neuromuskulær lidelse – myofibrillar myopati 6 (MFM6).
Denne sygdom følger typisk et forløb, der begynder med indtræden af hurtigt progressiv muskelsvaghed forbundet med kardiomyopati, polyneuropati, respiratorisk insufficiens i ungdomsårene, skeletdeformiteter relateret til muskelsvaghed og en stiv rygsøjle hos nogle patienter.
Indledningsvis viser disse symptomer sig ved, at børn hurtigt bliver trætte og får problemer med at gå på grund af kontraktur af akillessenen. Efterhånden som sygdommen skrider frem, rammer den anden årti af deres liv mest, hvor de kan have brug for et hjerte‑transplantat, ventilation og/eller en kørestol på grund af hurtigt forværrede motoriske og respiratoriske systemer.
Missionen har til formål at gribe ind ved i sidste ende at udvikle en terapi, der kan stoppe sygdommens progression og genoprette korrekt muskelfunktion.
Genetikken for BAG3: Banebrydende køreplan i AHA Journal
november 2023‑udgaven af Journal of American Heart Association fremlagde forslag til præcisionsmedicin, da de så en tendens til BAG3‑relaterede terapier for hjertesvigt, der bevæger sig fra laboratoriet til klinikken. Deres præcise forståelse og anbefaling var følgende:
“Evnen til at levere præcisionsmedicin vil i høj grad afhænge af en grundig forståelse af de potentielle virkninger af både almindelige og sjældne genetiske varianter på disse målproteiner.”
I de følgende afsnit af deres artikel uddyber de BAG3‑genet, dets struktur og dets funktioner i kardiomyocytter, de muskelceller der udgør hjertets muskel eller myokard. Kardiomyocytter spiller en vital rolle i hjertets rytmiske slag og pumpning af blod gennem kredsløbssystemet. Mens de opregner patogenesen og kliniske præsentationer af BAG3‑genetiske varianter, nævner artiklen dilateret kardiomyopati, myokarditis, peripartum kardiomyopati, onkogenese og kemoterapi.
BAG3’s rolle i gynækologiske maligniteter
En anden undersøgelse offentliggjort i Nature detaljerede rollen for BAG3 i gynækologiske maligniteter. Forskningen undersøgte BAG3 som et medlem af BAG‑familien af co‑chaperoner, et multidomæneprotein involveret i flere cellulære processer. Specifikt nævnte den den rolle, den spiller i reguleringen af apoptose, autofagi og cytoskeletale dynamikker.
Kilde: Nature
Ligesom forskningen, vi citerede i starten af vores artikel, understregede forskerne, at BAG3’s udtryk, som ellers er ubetydeligt i de fleste celler, kan induceres af stressstimuli eller malign transformation. Forskerne bemærkede rollen for BAG3’s udtryk i gynækologiske tilfælde såsom ovarie‑, endometrium‑ og livmoderhalskræft.
I nogle tumorer fremmede BAG3 celleoverlevelse og resistens over for terapi. BAG3‑udtryk korrelerede også med dysplasi‑graden i skællede intraepiteliale læsioner i livmoderhalsen. Forskerne identificerede behovet for at undersøge BAG3 yderligere for at forstå arten af den biokemiske og funktionelle interaktion, den har med HPV eller humane papillomavirusproteiner.
Som tydeligt fremgår af al den betydningsfulde forskning, vi har citeret indtil nu, er BAG3’s rolle spredt over en række medicinske og sundhedsmæssige områder, herunder kardiologi, neurologi, onkologi, gynækologi og mere. Denne multidomæne involvering af BAG3 har inspireret mange farmaceutiske virksomheder til at investere yderligere i BAG3‑relaterede terapier. I de afsluttende afsnit vil vi se på et par af sådanne virksomheder.
#1. Rocket Pharmaceuticals Inc.
I september 2022 indgik Rocket Pharmaceuticals, Inc. (RCKT ) (NASDAQ: RCKT) en bindende aftale med Renovacor, Inc. (NYSE: RCOR), hvorunder Rocket besluttede at erhverve Renovacor i en aktiebaseret transaktion til en implied værdi på cirka $2,60 pr. aktie. Sammenlægningen af disse to virksomheder havde BAG3‑relaterede terapier i fokus.
“Med udgangspunkt i vores hidtidige succes med Danon‑sygdommen er jeg særligt begejstret for at udvide vores kardiologifokus og -kapaciteter samt imødekomme et klart udeblevet medicinsk behov i BAG3‑associeret dilateret kardiomyopati. Ved at kombinere Renovacors overbevisende prækliniske arbejde med vores fælles kliniske, regulatoriske og CMC‑ekspertise, tror vi, at vi vil være godt positioneret til at levere den mest effektfulde gen‑terapi med den bedste chance for succes til disse patienter på den mest produktive og effektive måde.”
Mere specifikt blev erhvervelsen af Renovacor foretaget med henblik på virksomhedens mest avancerede program, REN‑001, en AAV‑baseret gen‑terapi rettet mod BAG3‑associeret dilateret kardiomyopati (DCM), en alvorlig form for hjertesvigt. Samarbejdet med Renovacor hjalp Rocket med at få adgang til deres præcisions‑terapikapaciteter, der adresserer genetisk drevne hjerte‑sygdomme, deres verdensklasse videnskabelige samarbejdspartners robuste portefølje af intellektuel ejendomsret og personale med ekspertise i BAG3‑DCM.
RCKT Prisdiagram
Rocket registrerede et nettotab på US$245,6 millioner for regnskabsåret, der sluttede den 31. december 2023.
#2. Obsidian Therapeutics
Obsidian udfører banebrydende arbejde med at levere genredigering ved hjælp af en AAV på en måde, der gør det muligt at regulere gen‑terapi som et lille‑molekyle lægemiddel. Da Renovacors banebrydende løsning inden for BAG3‑gen‑terapi også er AAV‑baseret, kan Obsidian’s arbejde på længere sigt supplere Renovacors løsning.
Obsidian arbejder sammen med Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) om at levere deres cytoDRiVE‑teknologi, som muliggør regulering ved at aktivere redigeringsnukleasen kun i nærværelse af et bestemt lille‑molekyle lægemiddel. Når lægemidlet forlader patientens system, stopper redigeringsaktiviteten.
Det, der gør Obsidian særligt, er, at mens andre teknologier bruger en kill‑switch for at slå terapien til eller fra, gør Obsidian det muligt at muliggøre både op‑ og nedregulering. Som resultat hjælper Obsidian‑teknologien med at udføre off‑target redigering med længere behandlingsholdbarhed og reduceret risiko for immunogenicitet, hvilket skaber forudsætninger for lægemiddellignende egenskaber i redigeringsprocessen.
Ifølge de seneste data fra april 2024 havde Obsidian afsluttet en betydeligt overtegnet $160,5 millioner Series C‑finansiering med et top‑tier syndikat af livsvidenskabsinvestorer ledet af den nye investor Wellington Management.
Afsluttende tanker
En bedre forståelse af BAG3’s funktion ville gøre det muligt at manipulere den bedre. En bedre manipulation ville have en positiv indvirkning på en række terapeutiske områder, der involverer hjertet, nerverne og mange andre vigtige organer i vores krop.
Ud over det, vi allerede har set, viser årtier af relevant forskning, at BAG3 spiller en kritisk rolle i opretholdelsen af kardial homeostase. Forskning viser, at BAG3 kan være afgørende i patobiologien for iskæmi eller reperfusionsskade. En ikke‑synonym mutation i BAG3 kan føre til udviklingen af myofibrillar myopati. Den spiller endda en rolle i humant immundefektvirus‑associeret kardiomyopati.
Samlet set kan evnen til at manipulere BAG3 på præcise måder gøre underværker. Og for at vende tilbage til den forskning, vi startede vores diskussion med, er det nu kendt, hvilken intensitet af styrketræning der kræves for at aktivere BAG3‑systemet. Mens terapiprogrammer vil imødekomme behovene for specifikke behandlinger relateret til specifikke organer, vil enkle og videnskabeligt optimerede træningsprogrammer gavne et stort antal mennesker ved at hjælpe dem med at opbygge deres muskler bedre. Lægemidler udviklet til at aktivere BAG3 vil yderligere udvide dækningen ved at gøre det muligt at bekæmpe muskelatrofi.
Derfor vedrører virkningen af BAG3‑relaterede terapier ikke kun forbedring af standarderne for et sundt liv, men også bekæmpelse af mange komplekse sygdomme, som har truet os alt for længe.
